Mielofibrose primária - Primary myelofibrosis

Mielofibrose primária
Outros nomes PMF, PMF evidente, mielofibrose
Especialidade Oncologia e Hematologia

A mielofibrose primária (MMP) é um câncer raro do sangue da medula óssea . É classificado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como um tipo de neoplasia mieloproliferativa , grupo de cânceres em que há crescimento de células anormais na medula óssea . Isso é mais frequentemente associado a uma mutação somática nos marcadores do gene JAK2 , CALR ou MPL . Na FPM, a medula saudável é substituída por tecido cicatricial ( fibrose ), resultando na falta de produção de células sanguíneas normais. Os sintomas incluem anemia, aumento da infecção e aumento do baço ( esplenomegalia ).

Em 2016, a mielofibrose primária pré-fibrótica foi formalmente classificada como uma condição distinta que progride para FMP evidente em muitos pacientes, sendo a diferença diagnóstica primária o grau de fibrose .

sinais e sintomas

A principal característica da mielofibrose primária é a fibrose da medula óssea, mas muitas vezes é acompanhada por:

Causas

A causa subjacente da FPM é desconhecida ( doença idiopática ). Há uma associação entre mutações no gene JAK2 , CALR ou MPL e mielofibrose. Aproximadamente 90% das pessoas com mielofibrose têm uma dessas mutações e 10% não carregam nenhuma dessas mutações. Essas mutações não são específicas da mielofibrose e estão ligadas a outras neoplasias mieloproliferativas, especificamente a policitemia vera e a trombocitemia essencial .

A mutação V617F para a proteína JAK2 é encontrada em aproximadamente metade dos indivíduos com mielofibrose primária. A mutação V617F é uma mudança de valina para fenilalanina na posição 617. Janus quinases (JAKs) são tirosina quinases não receptoras essenciais para a ativação da sinalização que é mediada por receptores de citocinas sem atividade catalítica. Estes incluem receptores para eritropoietina , trombopoietina , a maioria das interleucinas e interferon . As mutações JAK2 são significativas porque JAK2 desempenha um papel no controle da produção de células sanguíneas a partir de células-tronco hematopoéticas . A mutação V617F parece tornar as células hematopoiéticas mais sensíveis aos fatores de crescimento que precisam de JAK2 para a transdução de sinal , que incluem eritropoietina e trombopoietina .

O gene MPL codifica uma proteína que atua como receptor da trombopoietina. Uma mutação nesse gene, conhecida como mutação W515, leva à produção de uma proteína receptora de trombopoietina anormal, que resulta na superprodução de megacariócitos anormais . Os megacariócitos anormais estimulam outras células, os fibroblastos, a produzir colágeno na medula óssea, secretando PDGF e TGF-β1 .

Mecanismo

A mielofibrose é uma doença neoplásica clonal da hematopoiese , a formação de componentes celulares do sangue. É uma das doenças mieloproliferativas , doenças da medula óssea em que o excesso de células é produzido em algum estágio. A produção de citocinas como o fator de crescimento de fibroblastos pelo clone de células hematopoiéticas anormais (particularmente por megacariócitos ) leva à substituição do tecido hematopoiético da medula óssea por tecido conjuntivo via fibrose de colágeno . A diminuição do tecido hematopoiético prejudica a capacidade do paciente de gerar novas células sanguíneas, resultando em pancitopenia progressiva , uma escassez de todos os tipos de células sanguíneas. No entanto, a proliferação de fibroblastos e deposição de colágeno é um fenômeno secundário, e os próprios fibroblastos não fazem parte do clone celular anormal.

Na mielofibrose primária, ocorre cicatrização progressiva ou fibrose da medula óssea, pelas razões descritas acima. O resultado é a hematopoiese extramedular , ou seja, a formação de células sanguíneas ocorrendo em locais diferentes da medula óssea, pois as células hemopoéticas são forçadas a migrar para outras áreas, particularmente o fígado e o baço . Isso causa um aumento desses órgãos. No fígado, o tamanho anormal é denominado hepatomegalia . O aumento do baço é denominado esplenomegalia , que também contribui para causar pancitopenia, particularmente trombocitopenia e anemia . Outra complicação da hematopoiese extramedular é a poiquilocitose , ou a presença de glóbulos vermelhos de formato anormal .

A mielofibrose pode ser uma complicação tardia de outras doenças mieloproliferativas, como a policitemia vera e, menos comumente, a trombocitemia essencial . Nesses casos, a mielofibrose ocorre como resultado da evolução somática do clone de células-tronco hematopoéticas anormais que causou a doença original. Em alguns casos, o desenvolvimento de mielofibrose após esses distúrbios pode ser acelerado pelo medicamento de quimioterapia oral hidroxiureia .

Locais de hematopoiese

O principal local de hematopoiese extramedular na mielofibrose é o baço , que geralmente está acentuadamente aumentado, às vezes pesando até 4.000 g. Como resultado do aumento maciço do baço , múltiplos infartos subcapsulares freqüentemente ocorrem no baço, o que significa que devido à interrupção do suprimento de oxigênio ao baço, ocorre morte parcial ou total do tecido. No nível celular , o baço contém precursores de glóbulos vermelhos, precursores de granulócitos e megacariócitos , com os megacariócitos proeminentes em seu número e em suas formas bizarras. Acredita-se que os megacariócitos estejam envolvidos na causa da fibrose secundária observada nessa condição, conforme discutido em "Mecanismo" acima. Às vezes , é observada atividade incomum dos glóbulos vermelhos , glóbulos brancos ou plaquetas . O fígado costuma estar moderadamente aumentado, com focos de hematopoiese extramedular. Microscopicamente, os linfonodos também contêm focos de hematopoiese, mas são insuficientes para causar aumento.

Também há relatos de hematopoiese ocorrendo nos pulmões . Esses casos estão associados à hipertensão nas artérias pulmonares .

A medula óssea em um caso típico é hipercelular e difusamente fibrótica . Tanto no início quanto no final da doença, os megacariócitos costumam ser proeminentes e geralmente displásicos .

Diagnóstico

Epidemiologicamente , o distúrbio geralmente se desenvolve lentamente e é observado principalmente em pessoas com mais de 50 anos.

O diagnóstico é feito com base na biópsia da medula óssea . Fibrose grau 2 ou 3 define PMF evidente, enquanto grau 0 ou 1 define mielofibrose primária pré-fibrótica .

Um exame físico do abdómen pode revelar alargamento do baço , o fígado , ou ambos .

Os exames de sangue também são usados ​​no diagnóstico. A mielofibrose primária pode começar com um quadro sanguíneo semelhante ao encontrado na policitemia vera ou leucemia mieloide crônica. A maioria das pessoas com mielofibrose tem anemia moderada a grave. Eventualmente , ocorre trombocitopenia , uma diminuição das plaquetas sanguíneas . Quando visto através de um microscópio, um esfregaço de sangue parecerá marcadamente anormal, com apresentação de pancitopenia , que é uma redução no número de todos os tipos de células sanguíneas: glóbulos vermelhos , glóbulos brancos e plaquetas. Os glóbulos vermelhos podem mostrar anormalidades, incluindo formas bizarras , como células em forma de lágrima , e precursores de glóbulos vermelhos nucleados podem aparecer no esfregaço de sangue (reação leucoeritroblástica). Normalmente, os glóbulos vermelhos maduros em adultos não têm um núcleo celular, e a presença de glóbulos vermelhos nucleados sugere que as células imaturas estão sendo liberadas na corrente sanguínea em resposta a uma demanda muito alta da medula óssea para produzir novos glóbulos vermelhos . Glóbulos brancos imaturos e plaquetas ( megacariócitos grandes ) também são observados em amostras de sangue e a contagem de basófilos está aumentada. Quando mais tarde na progressão da doença é feita uma tentativa de colher uma amostra de medula óssea por aspiração , isso pode resultar em uma torneira seca , o que significa que onde a agulha pode normalmente sugar uma amostra de medula óssea semilíquida, ela não produz amostra porque a medula foi substituída por fibras de colágeno. Uma biópsia da medula óssea revelará fibrose de colágeno , substituindo a medula que normalmente ocuparia o espaço.

Tratamento

O único tratamento curativo conhecido é o transplante de células-tronco alogênicas , mas essa abordagem envolve riscos significativos. Outras opções de tratamento são amplamente de suporte e não alteram o curso do distúrbio (com a possível exceção do ruxolitinibe , conforme discutido abaixo). Essas opções podem incluir ácido fólico regular , alopurinol ou transfusões de sangue . Dexametasona , alfa- interferon e hidroxiureia (também conhecido como hidroxicarbamida) podem desempenhar um papel.

Lenalidomida e talidomida podem ser usadas em seu tratamento, embora a neuropatia periférica seja um efeito colateral incômodo comum.

Freqüentes transfusões de sangue também podem ser necessárias. Se o paciente for diabético e estiver tomando sulfonilureia , isso deve ser interrompido periodicamente para descartar trombocitopenia induzida por medicamentos .

A esplenectomia é às vezes considerada como uma opção de tratamento para pacientes com mielofibrose nos quais a esplenomegalia maciça está contribuindo para a anemia por causa do hiperesplenismo , especialmente se eles tiverem uma grande necessidade de transfusões de sangue . No entanto, a esplenectomia na presença de esplenomegalia maciça é um procedimento de alto risco, com risco de mortalidade de até 3% em alguns estudos.

Em Novembro de 2011, o FDA aprovou ruxolitinib (Jakafi) como um tratamento para a mielofibrose intermediário ou de alto risco. O ruxolitinibe atua como um inibidor de JAK 1 e 2. O New England Journal of Medicine (NEJM) publicou os resultados de dois estudos de Fase III do ruxolitinibe. Esses dados mostraram que o tratamento reduziu significativamente o volume do baço, melhorou os sintomas de mielofibrose e foi associado a taxas de sobrevida global muito melhores em comparação com o placebo. No entanto, o efeito benéfico do ruxolitinibe na sobrevida foi recentemente questionado.

Em agosto de 2019, o FDA aprovou o fedratinibe como tratamento para adultos com mielofibrose (MF) de intermediário 2 ou alto risco primário ou secundário (pós-policitemia vera ou trombocitemia pós-essencial).

História

A mielofibrose foi descrita pela primeira vez em 1879 por Gustav Heuck . Os epônimos da doença são doença de Heuck-Assmann ou doença de Assmann, para Herbert Assmann , que publicou uma descrição sob o termo "osteosclerose" em 1907.

Foi caracterizada como uma condição mieloproliferativa em 1951 por William Dameshek .

A doença também era conhecida como mielofibrose com metaplasia mieloide e metaplasia mieloide agnogênica. A Organização Mundial da Saúde utilizou o nome de mielofibrose idiopática crônica até 2008, quando adotou o nome de mielofibrose primária .

Em 2016, a OMS revisou sua classificação de neoplasias mieloproliferativas para definir a mielofibrose primária pré-fibrótica como uma entidade clínica distinta da FMP manifesta.

Serviços de informação e suporte

MPN Voice . A missão do MPN Voice é fornecer informações claras e precisas e suporte emocional para todos que foram diagnosticados com neoplasia mieloproliferativa (MPN) e seus familiares / amigos.

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas