Antagonista do receptor NMDA - NMDA receptor antagonist

Cetamina , um dos antagonistas do receptor NMDA mais comuns.

Antagonistas do receptor de NMDA são uma classe de drogas que o trabalho de antagonizam , ou inibem a acção da, a N -Metil- D -aspartato receptor ( NMDAR ). Eles são comumente usados ​​como anestésicos para animais e humanos; o estado de anestesia que induzem é denominado anestesia dissociativa .

Vários opioides sintéticos funcionam adicionalmente como antagonistas NMDAR, como petidina , levorfanol , metadona , dextropropoxifeno , tramadol e cetobemidona .

Alguns antagonistas do receptor NMDA, como cetamina , dextrometorfano (DXM), fenciclidina (PCP), metoxetamina (MXE) e óxido nitroso (N 2 O), são drogas recreativas usadas por suas propriedades dissociativas, alucinógenas e euforizantes . Quando usados ​​para fins recreativos, são classificados como drogas dissociativas .

Usos e efeitos

Os antagonistas do receptor NMDA induzem um estado denominado anestesia dissociativa , caracterizado por catalepsia , amnésia e analgesia . A cetamina é um anestésico preferido para pacientes de emergência com história médica desconhecida e no tratamento de vítimas de queimaduras porque deprime a respiração e a circulação menos do que outros anestésicos. O dextrorfano , um metabólito do dextrometorfano (um dos supressores da tosse mais comumente usados no mundo), é conhecido por ser um antagonista do receptor NMDA.

A função deprimida do receptor NMDA está associada a uma série de sintomas negativos. Por exemplo, a hipofunção do receptor NMDA que ocorre à medida que o cérebro envelhece pode ser parcialmente responsável pelos déficits de memória associados ao envelhecimento . A esquizofrenia também pode estar relacionada à função irregular do receptor NMDA (a hipótese do glutamato da esquizofrenia ). O aumento dos níveis de outro antagonista NMDA, o ácido cinurênico , pode agravar os sintomas da esquizofrenia, de acordo com a "hipótese cinurênica". Os antagonistas do receptor NMDA podem imitar esses problemas; às vezes induzem efeitos colaterais " psicotomiméticos ", sintomas que lembram psicose . Tais efeitos colaterais causados por inibidores do receptor NMDA incluem alucinações , delírios paranóicos , confusão , dificuldade de concentração , agitação , alterações de humor , pesadelos , catatonia , ataxia , anestesia e aprendizagem e memória défices.

Devido a esses efeitos psicotomiméticos, os antagonistas do receptor NMDA, especialmente a fenciclidina , a cetamina e o dextrometorfano , são usados ​​como drogas recreativas. Em doses subanestésicas, essas drogas têm efeitos estimulantes leves e, em doses mais altas, começam a induzir dissociação e alucinações, embora esses efeitos e a intensidade variem de droga para droga.

A maioria dos antagonistas do receptor NMDA é metabolizada no fígado . A administração frequente da maioria dos antagonistas do receptor NMDA pode levar à tolerância , pelo que o fígado eliminará mais rapidamente os antagonistas do receptor NMDA da corrente sanguínea.

Os antagonistas do receptor NMDA também estão sob investigação como antidepressivos. A cetamina, em particular, demonstrou produzir efeitos antidepressivos duradouros após a administração em um ambiente clínico. Em 2019 , a esketamina , um enantiômero antagonista NMDA da cetamina, foi aprovado para uso como antidepressivo nos Estados Unidos.

Neurotoxicidade

Embora se pensasse que os antagonistas de NMDA costumavam causar neurotoxicidade em humanos na forma de lesões de Olney, pesquisas recentes sugerem o contrário. As lesões de Olney envolvem vacuolização em massa de neurônios observada em roedores. No entanto, muitos sugerem que este não é um modelo válido de uso humano, e estudos realizados em primatas mostraram que o uso deve ser pesado e crônico para causar neurotoxicidade. Uma revisão de 2009 não encontrou evidências de morte de neurônios induzida por cetamina em humanos. No entanto, demonstrou-se que as deficiências cognitivas temporárias e permanentes ocorrem em usuários humanos pesados ​​ou de longo prazo dos antagonistas de NMDA, PCP e cetamina. Um estudo longitudinal em grande escala descobriu que os atuais usuários frequentes de cetamina têm déficits cognitivos modestos, enquanto os infrequentes ou ex-usuários pesados ​​não. Muitos medicamentos foram encontrados para diminuir o risco de neurotoxicidade dos antagonistas do receptor NMDA. Acredita-se que os agonistas alfa 2 de ação central , como a clonidina e a guanfacina, tenham como alvo mais direto a etiologia da neurotoxicidade NMDA. Outros fármacos que atuam em vários sistemas de neurotransmissores conhecidos por inibirem a neurotoxicidade dos antagonistas NMDA incluem: anticolinérgicos , diazepam , barbitúricos , etanol , agonistas do receptor de serotonina 5-HT 2A , anticonvulsivantes e muscimol .

Potencial para tratamento de excesso de excitotoxicidade

Uma vez que a superativação do receptor NMDA está implicada na excitotoxicidade , os antagonistas do receptor NMDA têm sido muito promissores para o tratamento de condições que envolvem excitotoxicidade, incluindo retirada de benzodiazepina, lesão cerebral traumática , acidente vascular cerebral e doenças neurodegenerativas , como Alzheimer , Parkinson e Huntington . Isso é contrabalançado pelo risco de desenvolver lesões de Olney , que só foram observadas em roedores, e os estudos começaram a encontrar agentes que previnam essa neurotoxicidade. A maioria dos ensaios clínicos envolvendo antagonistas do receptor NMDA falhou devido aos efeitos colaterais indesejados das drogas; uma vez que os receptores também desempenham um papel importante na neurotransmissão glutamatérgica normal , bloqueá-los causa efeitos colaterais. Esses resultados ainda não foram reproduzidos em humanos, no entanto. Constatou-se que antagonistas leves do receptor NMDA, como a amitriptilina , são úteis na retirada dos benzodiazepínicos.

Mecanismo de ação

Modelo simplificado de ativação NMDAR e vários tipos de bloqueadores NMDAR.

O receptor NMDA é um receptor ionotrópico que permite a transferência de sinais elétricos entre neurônios no cérebro e na coluna vertebral. Para que os sinais elétricos passem, o receptor NMDA deve estar aberto. Para permanecerem abertos, o glutamato e a glicina devem se ligar ao receptor NMDA. Um receptor NMDA que possui glicina e glutamato ligados a ele e tem um canal iônico aberto é chamado de "ativado".

Os produtos químicos que desativam o receptor NMDA são chamados de antagonistas. Os antagonistas NMDAR se enquadram em quatro categorias: Antagonistas competitivos , que se ligam e bloqueiam o local de ligação do neurotransmissor glutamato; antagonistas da glicina, que se ligam e bloqueiam o local da glicina; antagonistas não competitivos, que inibem NMDARs por ligação a locais alostéricos ; e antagonistas não competitivos, que bloqueiam o canal iônico ligando-se a um local dentro dele.

Exemplos

Antagonistas competitivos

  • AP5 (APV, R-2-amino-5-fosfonopentanoato).
  • AP7 (ácido 2-amino-7-fosfonoheptanóico).
  • CGP-37849
  • CPPene ( ácido 3 - [(R) -2-carboxipiperazin-4-il] -prop-2-enil-1-fosfônico).
  • Selfotel : um ansiolítico, anticonvulsivante, mas com possíveis efeitos neurotóxicos.
  • Aspartame : um adoçante artificial, porém não tão forte quanto o aminoácido Ácido aspártico .

Bloqueadores de canais não competitivos

  • 3-MeO-PCP : um análogo do PCP
  • 8A-PDHQ : um análogo estrutural de PCP de alta afinidade.
  • Amantadina : usada no tratamento da doença de Parkinson , gripe e doença de Alzheimer .
  • Atomoxetina : um inibidor da recaptação da norepinefrina usado no tratamento do TDAH .
  • AZD6765 .
  • Agmatina : Bloqueia os receptores NMDA e outros canais controlados por ligantes catiônicos. Também pode potencializar a analgesia opióide.
  • Clorofórmio : um anestésico precoce.
  • Delucemina : também um SSRI com propriedades neuroprotetoras.
  • Dextralorfano : um análogo mais potente do dextrometorfano.
  • Dextrometorfano : um antitussígeno encontrado em remédios para tosse OTC .
  • Dextrorfano : metabólito ativo de dextrometorfano.
  • Difenidina : um medicamento artificial e um análogo do PCP vendido na Internet.
  • Dizocilpina (MK-801): um medicamento experimental usado em pesquisas científicas.
  • Etanol : também conhecido como álcool , um tóxico amplamente utilizado.
  • Eticiclidina : um anestésico dissociativo ligeiramente mais potente do que a fenciclidina, mas com maior náusea / sabor desagradável, que foi interrompido no início de seu desenvolvimento devido a essas queixas digestivas.
  • Gaciclidina : droga experimental desenvolvida para neuroproteção.
  • Cetamina : um psicodélico dissociativo com propriedades antidepressivas usado como anestesia em humanos e animais, um possível tratamento em pacientes com transtorno bipolar com depressão resistente ao tratamento , e usado recreacionalmente por seus efeitos no SNC.
  • Magnésio .
  • Memantina : tratamento para a doença de Alzheimer.
  • Metoxetamina : uma nova droga artificial vendida na Internet.
  • Minociclina .
  • Nitromemantina : um novo derivado da memantina.
  • Óxido nitroso : usado para anestesia, principalmente em odontologia.
  • PD-137889 : Potente antagonista do receptor NMDA com aproximadamente 30 vezes a potência da cetamina. Substitutos do PCP em estudos com animais.
  • Fenciclidina : um anestésico dissociativo usado anteriormente na medicina, mas seu desenvolvimento foi interrompido na década de 1960 em favor de sua sucessora cetamina devido a sua incidência relativamente alta de efeitos psicotomiméticos. Abuso recreativo e legalmente controlado na maioria dos países.
  • Roliciclidina : um análogo menos potente da fenciclidina, mas parece ser raramente, ou nunca, abusado.
  • Tenociclidina : um análogo da fenciclidina que é mais potente.
  • Metoxidina : 4-meo-pcp.
  • Tiletamina : um anestésico animal.
  • Neramexano : um análogo da memantina com propriedades antidepressivas nootrópicas. Também é um antagonista nicotínico da acetilcolina.
  • Eliprodil : um anticonvulsivante com propriedades neuroprotetoras.
  • Etoxadrol : um potente dissociativo semelhante ao PCP.
  • Dexoxadrol : semelhante ao etoxadrol.
  • WMS-2539 : derivado fluorado potente de dexoxadrol.
  • NEFA : um antagonista de afinidade moderada.
  • Remacemida : um antagonista de baixa afinidade e também um bloqueador dos canais de sódio.

Antagonistas não competitivos

  • Aptiganel (Cerestat, CNS-1102): liga-se ao local de ligação do Mg 2+ dentro do canal do receptor NMDA.
  • HU-211 : um enantiômero do potente canabinoide HU-210 que não possui efeitos canabinoides e, em vez disso, atua como um potente antagonista NMDA não competitivo.
  • Huperzine A .
  • Dipeptídeo D-Phe-L-Tyr. inibir fracamente as correntes induzidas por NMDA / Gly, possivelmente por mecanismo semelhante ao ifenprodil.
  • Ibogaína : um alcalóide natural encontrado em plantas da família Apocynaceae . Tem sido usado, embora com evidências limitadas, para tratar opióides e outros vícios.
  • Remacemida : o principal metabólito é um antagonista não competitivo com baixa afinidade para o local de ligação.
  • Rincofilina um alcalóide, encontrado na Kratom e Rubiaceae.
  • Gabapentina : um ligante de cálcio a2-d comumente usado na neuropatia diabética .

Antagonistas da glicina

Essas drogas atuam no local de ligação da glicina:

Potências

Bloqueadores de canais não competitivos

Contra rato NMDAR
Composto IC 50 (nM) K i (nM)
(+) - MK-801 4,1 2,5
Clorofenidina 14,6 9,3
Difenidina 28,6 18,2
Metoxifenidina 56,5 36,0
Fenciclidina 91 57,9
Cetamina 508,5 323,9
Memantine 594,2 378,4

Veja também

Referências