NPC1 - NPC1
A doença de Niemann-Pick, tipo C1 ( NPC1 ) é uma doença de uma proteína de membrana que medeia o tráfico de colesterol intracelular em mamíferos. Em humanos, a proteína é codificada pelo gene NPC1 (localização do cromossomo 18q11).
Função
NPC1 foi identificado como o gene que quando mutados, resulta em doença de Niemann-Pick, Tipo C . A doença de Niemann-Pick, tipo C, é um distúrbio neurovisceral raro de armazenamento de lipídios resultante de mutações de perda de função hereditária autossômica recessiva em NPC1 ou NPC2. Isso interrompe o transporte intracelular de lipídios, levando ao acúmulo de produtos lipídicos nos endossomos e lisossomas tardios. Aproximadamente 95% dos pacientes NPC apresentam mutações no gene NPC1.
NPC1 codifica uma proteína de membrana integral putativa contendo motivos de sequência consistentes com um papel no transporte intracelular de colesterol para destinos pós- lisossomais .
Significado clínico
Obesidade
Mutações no gene NPC1 têm sido fortemente associadas à obesidade . Um estudo de associação de todo o genoma identificou as mutações NPC1 como um fator de risco na obesidade infantil e na obesidade mórbida adulta, e 1.416 controles de peso normal pareados por idade. Mutações em NPC1 também foram correlacionadas com ganho de peso normal na população. Estudos anteriores em ratos sugeriram que o gene NPC1 tem um papel no controle do apetite, já que ratos com um gene NPC1 não funcional sofrem perda de peso de início tardio e têm ingestão alimentar insuficiente. A variante do gene NPC1 pode ser responsável por cerca de 10 por cento de toda a obesidade infantil e cerca de 14 por cento dos casos de obesidade mórbida em adultos.
HIV-AIDS
As vias do colesterol desempenham um papel importante em vários estágios durante o ciclo de infecção do HIV-1 . A fusão, entrada, montagem e brotamento do HIV-1 ocorrem em microdomínios enriquecidos com colesterol, chamados de jangadas lipídicas . A proteína acessória do HIV-1, Nef , mostrou induzir muitos genes envolvidos na biossíntese e homeostase do colesterol. As vias de tráfego de colesterol intracelular mediadas por NPC1 são necessárias para a produção eficiente de HIV-1.
Vírus ebola
O transportador de colesterol humano Niemann-Pick C1 (NPC1) parece ser essencial para a infecção pelo vírus Ebola : uma série de estudos independentes apresentaram evidências de que o vírus Ebola entra nas células humanas após se ligar ao NPC1. Quando células de pacientes Niemann Pick Tipo C sem este transportador foram expostas ao vírus Ebola em laboratório, as células sobreviveram e pareceram impermeáveis ao vírus, indicando ainda que o Ebola depende do NPC1 para entrar nas células. Os mesmos estudos descreveram resultados semelhantes com o vírus Marburg , outro filovírus , mostrando que ele também precisa do NPC1 para entrar nas células. Em um dos estudos, o NPC1 mostrou ser crítico para a entrada do filovírus porque medeia a infecção ligando-se diretamente à glicoproteína do envelope viral . Um estudo posterior confirmou as descobertas de que NPC1 é um receptor de filovírus crítico que medeia a infecção ligando-se diretamente à glicoproteína do envelope viral e que o segundo domínio lisossomal de NPC1 medeia essa ligação.
Em um dos estudos originais, uma pequena molécula demonstrou inibir a infecção pelo vírus Ebola, impedindo a glicoproteína do vírus de se ligar ao NPC1. No outro estudo, camundongos que eram heterozigotos para NPC1 mostraram estar protegidos do desafio letal com o vírus Ebola adaptado a camundongos. Juntos, esses estudos sugerem que NPC1 pode ser um alvo terapêutico potencial para um medicamento antiviral Ebola.
Mecanismos em patologia
Em um modelo de camundongo que carrega a mutação subjacente para a doença Niemann-Pick tipo C1 na proteína NPC1, a expressão do fator regulador do gene da mielina (MRF) mostrou ser significativamente diminuída. MRF é um fator de transcrição de importância crítica no desenvolvimento e manutenção das bainhas de mielina . Uma perturbação da maturação dos oligodendrócitos e do processo de mielinização pode, portanto, ser um mecanismo subjacente dos déficits neurológicos.
Referências
Leitura adicional
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links externos
- NPC1 + proteína, + humano na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA. Cabeçalhos de Assuntos Médicos (MeSH)
- Fight NPC, um site dedicado a fornecer informações e recursos sobre o tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C
- Hide & Seek Foundation for Lysosomal Disease Research
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .