Defeito do tubo neural - Neural tube defect

Defeito do tubo neural
Spina-bifida.jpg
Ilustração de uma criança com espinha bífida, a DTN mais comum
Especialidade Genética Médica

Os defeitos do tubo neural ( DTNs ) são um grupo de defeitos congênitos nos quais uma abertura na coluna vertebral ou no crânio permanece desde o início do desenvolvimento humano. Na terceira semana de gravidez, chamada gastrulação , células especializadas no lado dorsal do embrião começam a mudar de forma e formar o tubo neural . Quando o tubo neural não fecha completamente, desenvolve-se um DTN.

Os tipos específicos incluem: espinha bífida que afeta a coluna , anencefalia que resulta em pouco ou nenhum cérebro , encefalocele que afeta o crânio e iniencefalia que resulta em problemas graves no pescoço.

DTNs são um dos defeitos congênitos mais comuns , afetando mais de 300.000 nascimentos a cada ano em todo o mundo. Por exemplo, a espinha bífida afeta aproximadamente 1.500 nascimentos anualmente nos Estados Unidos, ou cerca de 3,5 em cada 10.000 (0,035% dos nascimentos nos EUA), o que diminuiu de cerca de 5 por 10.000 (0,05% dos nascimentos nos EUA) desde a fortificação de grãos com folato Começou. O número de mortes nos EUA a cada ano devido a defeitos do tubo neural também diminuiu de 1.200 antes do início da fortificação com folato para 840.

Tipos

Existem dois tipos de NTDs: abertos, que são mais comuns, e fechados. Os DTNs abertos ocorrem quando o cérebro e / ou a medula espinhal são expostos ao nascimento por meio de um defeito no crânio ou nas vértebras (ossos da coluna). Exemplos de NTDs abertos são anencefalia , encefalocele , hidranencefalia , iniencefalia , esquizencefalia e espinha bífida . Tipos mais raros de NTDs são chamados de NTDs fechados. Os NTDs fechados ocorrem quando o defeito da coluna vertebral é coberto pela pele. Exemplos comuns de DTNs fechados são lipomielomeningocele , lipomeningocele e cordão amarrado .

Anencefalia

A anencefalia (sem cérebro) é um defeito grave do tubo neural que ocorre quando a extremidade anterior do tubo neural não fecha, geralmente durante o 23º e 26º dias de gravidez. Isso resulta na ausência de uma parte importante do cérebro e do crânio. Os bebês que nascem com essa condição não têm a parte principal do prosencéfalo e geralmente são cegos, surdos e apresentam grandes anomalias craniofaciais. A falta de um cérebro funcional impedirá que o bebê até mesmo ganhe consciência. Os bebês nascem mortos ou geralmente morrem algumas horas ou dias após o nascimento. Por exemplo, a anencefalia em humanos pode resultar de mutações na quinase NUAK2 .

Encefaloceles

As encefaloceles são caracterizadas por protrusões do cérebro através do crânio, semelhantes a um saco e cobertas por uma membrana. Eles podem ser um sulco no meio da parte superior do crânio, entre a testa e o nariz, ou a parte de trás do crânio. Devido à amplitude de sua localização, as encefaloceles são classificadas tanto pela localização quanto pelo tipo de defeito que causa. Os subtipos incluem encefalocele occipital, encefalocele da abóbada do carnaval e encefalocele nasal (encefalocele frontoetmoidal e encefalocele basal), com aproximadamente 80% de todas as encefaloceles ocorrendo na área occipital. As encefaloceles costumam ser óbvias e diagnosticadas imediatamente. Às vezes, pequenas encefaloceles nasais e na testa não são detectadas. Apesar da ampla gama de implicações, as encefaloceles são mais prováveis ​​de serem causadas pela separação inadequada do ectoderma de superfície e do neuroectoderma após o fechamento das dobras neurais na quarta semana de gastrulação.

Hidranencefalia

Hidranencefalia é uma condição na qual os hemisférios cerebrais estão ausentes e, em vez disso, são preenchidos com bolsas de líquido cefalorraquidiano. As pessoas nascem com hidranencefalia, mas na maioria das vezes, os sintomas aparecem em um estágio posterior. Os recém-nascidos com hidrancefalia podem engolir, chorar, dormir e a cabeça está em proporção com o corpo. No entanto, após algumas semanas, os bebês desenvolvem aumento do tônus ​​muscular e irritabilidade. Após alguns meses, o cérebro começa a se encher de líquido cefalorraquidiano (hidrocefalia). Isso tem várias consequências. Os bebês começam a desenvolver problemas de visão, audição, crescimento e aprendizagem. As partes ausentes do cérebro e a quantidade de líquido cefalorraquidiano também podem causar convulsões, espasmos, problemas com a regulação da temperatura corporal e problemas respiratórios e digestivos. Além de problemas cerebrais, a hidranencefalia também pode ser observada na parte externa do corpo. A hidrocefalia leva a mais líquido cefalorraquidiano no cérebro, o que pode resultar no aumento da cabeça.

A causa da hidranencefalia não é clara. A hidranencefalia é o resultado de uma lesão do sistema nervoso ou de um desenvolvimento anormal do sistema nervoso. O tubo neural fecha na 6ª semana de gravidez, então a hidranencefalia se desenvolve durante essas semanas de gravidez. A causa dessas lesões / desenvolvimento não é clara.

As teorias sobre as causas da hidrancefalia incluem:

  • bloqueio na artéria carótida: alguns pesquisadores pensam que um bloqueio da artéria carótida leva ao sub ou nenhum desenvolvimento do cérebro. A artéria carótida é o fornecedor de sangue mais importante do cérebro. Com um bloqueio, o cérebro mal recebe sangue. O sangue é necessário para o desenvolvimento e a manutenção do cérebro intacto.
  • condição herdada.
  • infecções: durante a gravidez, a mulher pode desenvolver uma infecção no útero que pode causar problemas no tubo neural.
  • toxinas ambientais: durante a gravidez, uma mulher pode ser exposta a toxinas ambientais que podem ter efeito na saúde do bebê.

Iniencefalia

A iniencefalia é um defeito raro do tubo neural que resulta na curvatura extrema da cabeça para a coluna vertebral. O diagnóstico geralmente pode ser feito na ultrassonografia pré-natal, mas sem dúvida será feito imediatamente após o nascimento, porque a cabeça está inclinada para trás e o rosto está voltado para cima. Normalmente, o pescoço está ausente. A pele do rosto se conecta diretamente ao peito e o couro cabeludo se conecta à parte superior das costas. Os indivíduos com iniencefalia geralmente morrem poucas horas após o nascimento.

Espinha bífida

Spina bifida é dividida em duas subclasses, spina bifida cystica e spina bifida occulta.

  • A espinha bífida cística inclui meningocele e mielomeningocele . A meningocele é menos grave e é caracterizada por herniação das meninges, mas não da medula espinhal, através da abertura no canal vertebral. A mielomeningocele envolve a herniação das meninges e também da medula espinhal através da abertura.
  • Spina bifida occulta significa espinha dividida oculta . Nesse tipo de defeito do tubo neural, as meninges não herniam através da abertura no canal espinhal. A forma mais freqüentemente observada de espinha bífida oculta é quando partes dos ossos da espinha, chamadas de processo espinhoso , e o arco neural aparecem anormais em um radiograma, sem envolvimento da medula espinhal e dos nervos espinhais. O risco de recorrência em quem tem um parente de primeiro grau (um pai ou irmão) é 5 a 10 vezes maior em comparação com a população em geral.

Causa

Deficiência de folato

Descobriu-se que níveis inadequados de folato (vitamina B9) e vitamina B12 durante a gravidez aumentam o risco de DTNs. Embora ambos façam parte da mesma biopatia, a deficiência de folato é muito mais comum e, portanto, mais preocupante. O folato é necessário para a produção e manutenção de novas células, para a síntese de DNA e síntese de RNA. O folato é necessário para transportar um grupo de carbono para a metilação e a síntese de ácido nucléico. Foi hipotetizado que o embrião humano precoce pode ser particularmente vulnerável à deficiência de folato devido às diferenças das enzimas funcionais nesta via durante a embriogênese combinada com a alta demanda de metilação pós-translacional do citoesqueleto em células neurais durante o fechamento do tubo neural. A falha da metilação pós-translacional do citoesqueleto, necessária para a diferenciação, foi implicada em defeitos do tubo neural. A vitamina B 12 também é um receptor importante na biopatia do folato, de modo que estudos mostraram que a deficiência de vitamina B 12 também contribui para o risco de DTNs. Há evidências substanciais de que a suplementação fólica direta aumenta os níveis séricos de folato biodisponível, embora pelo menos um estudo tenha mostrado atividade lenta e variável da diidrofolato redutase no fígado humano. Uma dieta rica em folato natural (350 μg / d) pode mostrar tanto aumento no folato plasmático quanto tomar baixos níveis de ácido fólico (250 μg / d) em indivíduos. No entanto, uma comparação dos resultados da população geral em muitos países com diferentes abordagens para aumentar o consumo de folato descobriu que apenas a fortificação geral de alimentos com ácido fólico reduz os defeitos do tubo neural. Embora tenha havido preocupações sobre a suplementação de ácido fólico estar ligada a um risco aumentado de câncer, uma revisão sistemática em 2012 mostra que não há evidências, exceto no caso do câncer de próstata, que indica uma redução modesta no risco.

Existem estudos que mostram a relação entre DTNs, deficiência de folato e a diferença de pigmentação da pele nas populações humanas em diferentes latitudes. Existem muitos fatores que influenciam os níveis de folato no corpo humano: (i) a ingestão direta de ácido fólico na dieta por meio de produtos fortificados, (ii) agentes ambientais, como a radiação ultravioleta. Em relação a este último, a fotólise de folato induzida por radiação ultravioleta demonstrou, por meio de estudos in vitro e in vivo, diminuir o nível de folato e implicar na etiologia de DTNs não apenas em humanos, mas em outras espécies de anfíbios. Portanto, uma proteção contra a fotólise do folato induzida pela radiação UV é imprescindível para a evolução das populações humanas que vivem em regiões tropicais onde a exposição à radiação UV é alta ao longo do ano. Uma adaptação natural do corpo é elevar a concentração de melanina dentro da pele. A melanina funciona como um filtro óptico para dispersar os raios de radiação UV que chegam ou como radical livre para estabilizar os perigosos produtos fotoquímicos. Vários estudos demonstraram que o tegumento altamente melanizado como uma defesa contra a fotólise de folato em americanos nativos ou afro-americanos se correlaciona com menor ocorrência de DTNs em geral.

Deficiências genéticas

Conforme relatado por Bruno Reversade e colegas, a inativação da quinase NUAK2 em humanos leva à anencefalia . Acredita-se que esse defeito de nascença fatal surja como consequência da sinalização HIPPO prejudicada . Outros genes, como o TRIM36, também foram associados à anencefalia em humanos.

Interação gene-ambiente

A deficiência de folato em si não causa defeitos do tubo neural. A associação observada entre a redução dos defeitos do tubo neural e a suplementação de ácido fólico é devido a uma interação gene-ambiente , como a vulnerabilidade causada pela variante C677T Metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR). A suplementação de ácido fólico durante a gravidez reduz a prevalência de DTNs por não expor essa mutação subclínica a condições agravantes. Outras causas potenciais podem incluir antimetabólitos de folato (como metotrexato ), micotoxinas em fubá contaminado, arsênico , hipertermia no início do desenvolvimento e radiação. A obesidade materna também foi considerada um fator de risco para DTNs. Estudos demonstraram que tanto o tabagismo materno quanto a exposição materna ao fumo passivo aumentam o risco de defeitos do tubo neural na prole. Um mecanismo pelo qual a exposição materna à fumaça do cigarro pode aumentar o risco de DTN na prole é sugerido por vários estudos que mostram uma associação entre o tabagismo e elevações dos níveis de homocisteína . A fumaça do cigarro durante a gravidez, incluindo exposição passiva, pode aumentar o risco de defeitos do tubo neural. Todos os itens acima podem agir por interferência com algum aspecto do metabolismo normal do ácido fólico e processos celulares relacionados à metilação ligada ao folato, visto que há vários genes desse tipo associados a defeitos do tubo neural.

De outros

A suplementação de ácido fólico reduz a prevalência de defeitos do tubo neural em aproximadamente 70% dos defeitos do tubo neural, indicando que 30% não são dependentes de folato e são devidos a alguma outra causa que não as alterações dos padrões de metilação. Existem vários outros genes relacionados a defeitos do tubo neural que são candidatos a defeitos do tubo neural insensíveis ao folato. Existem também várias síndromes, como a síndrome de Meckel e a síndrome triploide, que são frequentemente acompanhadas por defeitos do tubo neural que se presume não estarem relacionados ao metabolismo do folato

Diagnóstico

Os testes para defeitos do tubo neural incluem exame de ultrassom e medição de alfa-fetoproteína sérica materna ( MSAFP ). A ultrassonografia de segundo trimestre é recomendada como a principal ferramenta de triagem para DTNs e o MSAFP como uma ferramenta de triagem secundária. Isso se deve ao aumento da segurança, ao aumento da sensibilidade e à diminuição da taxa de falsos positivos do ultrassom em comparação com o MSAFP. Os testes da alfa-fetoproteína do líquido amniótico (AFAFP) e da acetilcolinesterase do líquido amniótico (AFAChE) também são usados ​​para confirmar se o rastreamento por ultrassom indica um risco positivo. Freqüentemente, esses defeitos são aparentes ao nascimento, mas os defeitos agudos podem não ser diagnosticados até muito mais tarde na vida. Um MSAFP elevado medido em 16–18 semanas de gestação é um bom preditor de defeitos do tubo neural aberto, no entanto, o teste tem uma taxa muito alta de falsos positivos, (2% de todas as mulheres testadas em Ontário, Canadá entre 1993 e 2000 tiveram resultados positivos sem um defeito do tubo neural aberto, embora 5% seja o resultado comumente citado em todo o mundo) e apenas uma parte dos defeitos do tubo neural são detectados por este teste de triagem (73% no mesmo estudo de Ontário). A triagem MSAFP combinada com a ultrassonografia de rotina tem a melhor taxa de detecção, embora a detecção por ultrassonografia dependa do treinamento do operador e da qualidade do equipamento.

Prevenção

Em 1996, a Food and Drug Administration dos Estados Unidos publicou regulamentos exigindo a adição de ácido fólico a pães, cereais, farinha e outros produtos de grãos enriquecidos. É importante notar que durante as primeiras quatro semanas de gravidez (quando a maioria das mulheres nem mesmo percebe que está grávida), a ingestão adequada de folato é essencial para o funcionamento adequado do processo de neurulação . Portanto, as mulheres que podem engravidar são aconselhadas a comer alimentos fortificados com ácido fólico ou tomar suplementos, além de comer alimentos ricos em folato para reduzir os riscos de defeitos congênitos graves. No Canadá, a fortificação obrigatória de alimentos selecionados com ácido fólico reduziu a incidência de defeitos do tubo neural em 46%.

Mulheres que podem engravidar são aconselhadas a ingerir 400 microgramas de ácido fólico por dia. Mulheres que já deram à luz uma criança com defeito do tubo neural podem se beneficiar de um suplemento contendo 4,0 mg / 5,0 mg no Reino Unido mg por dia, seguindo o conselho fornecido pelo seu médico.

Tratamento

A partir de 2008, os tratamentos de DTNs dependem da gravidade da complicação. Nenhum tratamento está disponível para anencefalia e os bebês geralmente não sobrevivem mais do que algumas horas. O manejo cirúrgico agressivo melhorou a sobrevida e as funções de bebês com espinha bífida, meningocele e mielomeningocele leve. O sucesso da cirurgia geralmente depende da quantidade de tecido cerebral envolvido na encefalocele. O objetivo do tratamento para DTNs é permitir que o indivíduo atinja o mais alto nível de função e independência. A cirurgia fetal in utero antes de 26 semanas de gestação foi realizada com alguma esperança de que haja benefício para o resultado final, incluindo uma redução na malformação de Arnold-Chiari e, portanto, diminui a necessidade de uma derivação ventriculoperitoneal, mas o procedimento é de risco muito alto para a mãe e bebê e é considerado extremamente invasivo com perguntas de que os resultados positivos podem ser devido ao viés de averiguação e não ao benefício real. Além disso, esta cirurgia não é uma cura para todos os problemas associados a um defeito do tubo neural. Outras áreas de pesquisa incluem engenharia de tecidos e terapia com células-tronco, mas essa pesquisa não foi usada em humanos.

Epidemiologia

Mortes por defeitos do tubo neural por milhão de pessoas em 2012
  0–0
  1-1
  2-3
  4-6
  7–10
  11-15
  16-20
  21-28
  29-69

Os defeitos do tubo neural resultaram em 71.000 mortes em todo o mundo em 2010. Não está claro o quão comum a condição é em países de baixa renda.

As taxas de prevalência de DTNs ao nascer costumavam ser uma medida confiável para o número real de crianças afetadas pelas doenças. No entanto, devido aos avanços da tecnologia e à capacidade de diagnóstico pré-natal, as taxas de nascimento não são mais confiáveis. Medir o número de casos ao nascer pode ser a forma mais prática, mas a forma mais precisa seria incluir natimortos e nascidos vivos. A maioria dos estudos que calculam as taxas de prevalência incluem apenas dados de nascidos vivos e filhos natimortos e normalmente excluem os dados de abortos e abortos espontâneos. Os abortos são um grande fator que contribui para as taxas de prevalência; um estudo descobriu que, em 1986, apenas um quarto das gestações com DTN identificada foram abortadas, mas esse número já havia dobrado em 1999. Por meio desses dados, fica claro que a exclusão de dados de abortos pode afetar muito as taxas de prevalência. Isso também poderia explicar por que as taxas de prevalência parecem ter caído. Se os abortos não estão sendo incluídos nos dados, mas metade dos casos identificados estão sendo abortados, os dados podem mostrar que as taxas de prevalência estão caindo, quando na verdade não estão. No entanto, não está claro o impacto que isso poderia ter nas taxas de prevalência devido ao fato de que as taxas de aborto e os avanços na tecnologia variam muito de país para país.

Existem muitos fatores maternos que também desempenham um papel nas taxas de prevalência de DTNs. Esses fatores incluem coisas como idade materna e obesidade até coisas como status socioeconômico, juntamente com muitos outros. A idade materna não demonstrou ter um grande impacto nas taxas de prevalência, mas quando há uma relação identificada, as mães mais velhas e as muito jovens correm um risco maior. Embora a idade materna possa não ter um grande impacto, as mães com índice de massa corporal superior a 29 dobram o risco de seus filhos terem DTN. Estudos também mostraram que mães com três ou mais filhos anteriores apresentam risco moderado de seu próximo filho ter DTN.

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas