Neurexin - Neurexin

neurexin 1
Diagrama de fita 3D de alfa-neurexin 1
Identificadores
Símbolo	NRXN1
Gene NCBI	9378
HGNC	8008
OMIM	600565
RefSeq	NM_001135659.1
UniProt	Q9ULB1
Outros dados
Locus	Chr. 2 p16.3
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Neurexinas ( NRXN ) são uma família de proteínas de adesão de células pré-sinápticas que têm papéis na conexão de neurônios na sinapse . Eles estão localizados principalmente na membrana pré-sináptica e contêm um único domínio transmembrana . O domínio extracelular interage com proteínas na fenda sináptica, mais notavelmente neuroligina , enquanto a porção citoplasmática intracelular interage com proteínas associadas à exocitose. Neurexin e neuroligin "apertam as mãos", resultando na conexão entre os dois neurônios e na produção de uma sinapse. Neurexins medeiam a sinalização através da sinapse e influenciam as propriedades das redes neurais pela especificidade da sinapse. As neurexinas foram descobertas como receptores para α-latrotoxina , uma toxina específica de vertebrados no veneno da aranha viúva negra que se liga a receptores pré-sinápticos e induz a liberação maciça de neurotransmissores. Em humanos, as alterações nos genes que codificam as neurexinas estão implicadas no autismo e em outras doenças cognitivas, como a síndrome de Tourette e a esquizofrenia .

Estrutura

Em mamíferos, a neurexina é codificada por três genes diferentes ( NRXN1 , NRXN2 e NRXN3 ), cada um controlado por dois promotores diferentes , um alfa a montante (α) e um beta a jusante (β), resultando em alfa-neurexinas 1-3 (α- neurexinas 1-3) e beta-neurexinas 1-3 (β-neurexinas 1-3). Além disso, há splicing alternativo em 5 locais na α-neurexina e 2 na β-neurexina; mais de 2.000 variantes de splice são possíveis, sugerindo seu papel na determinação da especificidade da sinapse.

As proteínas codificadas são estruturalmente semelhantes à laminina , fenda e agrin , outras proteínas envolvidas na orientação do axônio e na sinaptogênese . α-Neurexinas e β-neurexinas têm domínios intracelulares idênticos, mas domínios extracelulares diferentes. O domínio extracelular da α-neurexina é composto por três repetições de neurexina, cada uma contendo LNS (laminina, neurexina, globulina de ligação de hormônio sexual) - EGF (fator de crescimento epidérmico) - domínios LNS. N1α liga-se a uma variedade de ligantes, incluindo neuroliginas e receptores GABA , embora neurônios de todos os tipos de receptor expressem neurexinas. β-Neurexinas são versões mais curtas de α-neurexinas, contendo apenas um domínio LNS. As β-Neurexinas (localizadas na fase pré-sináptica) atuam como receptores da neuroligina (localizadas na fase pós-sináptica). Além disso, também se descobriu que β-Neurexin desempenha um papel na angiogênese .

O terminal C da seção intracelular curta de ambos os tipos de neurexinas liga-se à sinaptotagmina e aos domínios PDZ (densidade pós-sináptica (PSD) -95 / discos grandes / zona-occludens-1) de CASK e Mint . Essas interações formam conexões entre vesículas sinápticas intracelulares e proteínas de fusão. Assim, as neurexinas desempenham um papel importante na montagem de máquinas pré e pós-sinápticas.

Trans-sinapse, os domínios extracelulares do LNS têm uma região funcional, a superfície hipervariável, formada por alças contendo 3 inserções de splice. Esta região envolve um íon Ca ²⁺ coordenado e é o local de ligação da neuroligina, resultando em um complexo dependente de Ca ²⁺ neurexina-neuroligina na junção das sinapses químicas.

Expressão e função

As neurexinas são difusamente distribuídas nos neurônios e se concentram nos terminais pré-sinápticos à medida que os neurônios amadurecem. Existe um diálogo trans-sináptico entre a neurexina e a neuroligina. Este gatilho bidirecional auxilia na formação de sinapses e é um componente chave para modificar a rede neuronal. A superexpressão de qualquer uma dessas proteínas causa um aumento nos locais de formação de sinapses, fornecendo evidências de que a neurexina desempenha um papel funcional na sinaptogênese. Por outro lado, o bloqueio das interações β-neurexina reduz o número de sinapses excitatórias e inibitórias. Não está claro como exatamente a neurexina promove a formação de sinapses. Uma possibilidade é que a actina seja polimerizada na extremidade da cauda da β-neurexina, que captura e estabiliza o acúmulo de vesículas sinápticas. Isso forma um ciclo de alimentação progressivo, onde pequenos grupos de β-neurexinas recrutam mais β-neurexinas e proteínas de suporte para formar um grande contato adesivo sináptico.

Ligação neurexina-neuroligina

O diálogo trans-sináptico entre a neurexina e a neuroligina organiza a aposição da maquinaria pré e pós-sináptica, recrutando proteínas de arcabouço e outros elementos sinápticos, como receptores NMDA , CASK e sinaptotagmina , todos necessários para a existência de uma sinapse.

As diferentes combinações de neurexina para neuroligina e o splicing alternativo dos genes da neuroligina e da neurexina controlam a ligação entre neuroliginas e neurexinas, aumentando a especificidade da sinapse. As neurexinas sozinhas são capazes de recrutar neuroliginas em células pós-sinápticas para uma superfície dendrítica, resultando em receptores de neurotransmissores agrupados e outras proteínas e máquinas pós-sinápticas. Seus parceiros de neuroligina podem induzir terminais pré-sinápticos recrutando neurexinas. A formação de sinapses pode, portanto, ser desencadeada em qualquer direção por essas proteínas. Neuroliginas e neurexinas também podem regular a formação de sinapses glutamatérgicas (excitatórias) e contatos GABAérgicos (inibitórios) usando uma ligação de neuroligina. A regulação desses contatos sugere que a ligação neurexina-neuroligina pode equilibrar a entrada sináptica ou manter uma proporção ideal de contatos excitatórios e inibitórios.

Parceiros de interação adicionais

As neurexinas não se ligam apenas à neuroligina. Parceiros de ligação adicionais da neurexina são distroglicanos e neuroexofilinas. O distroglicano é dependente de Ca ²⁺ e se liga preferencialmente a α-neurexinas em domínios LNS que não possuem inserções de splice. Em camundongos, a deleção do distroglicano causa prejuízo da potenciação de longo prazo e anormalidades de desenvolvimento semelhantes à distrofia muscular; no entanto, a transmissão sináptica basal é normal. As neuroexofilinas são independentes de Ca ²⁺ e ligam-se exclusivamente a α-neurexinas no segundo domínio LNS. O aumento das respostas de sobressalto e a coordenação motora prejudicada de camundongos knockout para neuroexofilina indicam que as neuroexofilinas têm um papel funcional em certos circuitos. O significado da relação entre neurexina e distroglicana ou neuroexofilinas ainda não está claro.

Distribuição de espécies

Membros da família das neurexinas são encontrados em todos os animais, incluindo metazoários basais, como porifera (esponjas), cnidaria (água-viva) e ctenophora ( geléia de favo). Porifera não tem sinapses, então seu papel nesses organismos não é claro.

Homólogos de α-neurexina também foram encontrados em várias espécies de invertebrados, incluindo Drosophila, Caenorhabditis elegans, abelhas e Aplysia. Em Drosophila melanogaster, os genes NRXN (apenas uma α-neurexina) são críticos na montagem das junções neuromusculares glutamatérgicas, mas são muito mais simples. Seus papéis funcionais nos insetos são provavelmente semelhantes aos dos vertebrados.

Papel na maturação sináptica

Descobriu-se que a neurexina e a neuroligina são ativas na maturação das sinapses e na adaptação da força sináptica. Estudos em camundongos knockout mostram que a equipe de ligação trans-sináptica não aumenta o número de locais sinápticos, mas aumenta a força das sinapses existentes. A deleção dos genes da neurexina nos camundongos prejudicou significativamente a função sináptica, mas não alterou a estrutura sináptica. Isso é atribuído ao comprometimento de canais iônicos com voltagem específica. Embora a neuroligina e a neurexina não sejam necessárias para a formação sináptica, são componentes essenciais para o funcionamento adequado.

Importância clínica e aplicações

Estudos recentes ligam mutações em genes que codificam neurexina e neuroligina a um espectro de distúrbios cognitivos, como distúrbios do espectro do autismo (ASDs), esquizofrenia e retardo mental . As doenças cognitivas permanecem difíceis de entender, pois são caracterizadas por mudanças sutis em um subgrupo de sinapses em um circuito, em vez de comprometimento de todos os sistemas em todos os circuitos. Dependendo do circuito, essas mudanças sutis nas sinapses podem produzir diferentes sintomas neurológicos, levando à classificação de diferentes doenças. Existem contra-argumentos para a relação entre transtornos cognitivos e essas mutações, o que leva a uma investigação mais aprofundada sobre os mecanismos subjacentes que produzem esses transtornos cognitivos.

Autismo

O autismo é um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado por déficits qualitativos no comportamento social e na comunicação, muitas vezes incluindo padrões de comportamento repetitivos e restritos. Inclui um subconjunto de três transtornos: transtorno desintegrativo da infância (CDD), síndrome de Asperger (AS) e transtorno invasivo do desenvolvimento - sem outra especificação (PDD-NOS). Uma pequena porcentagem de pacientes com TEA apresenta mutações únicas em genes que codificam moléculas de adesão celular neuroligina-neurexina. Neurexin é crucial para a função sináptica e conectividade, como destacado no amplo espectro de fenótipos de neurodesenvolvimento em indivíduos com deleções de neurexina. Isso fornece fortes evidências de que as deleções de neurexina resultam em risco aumentado de ASDs e indicam disfunção de sinapses como o possível local de origem do autismo. Os experimentos com camundongos KO de α-neurexin II (Nrxn2α) KO do Dr. Steven Clapcote et al. Demonstram um papel causal para a perda de Nrxn2α na gênese de comportamentos relacionados ao autismo em camundongos.

Esquizofrenia

A esquizofrenia é uma doença neuropsiquiátrica debilitante com múltiplos genes e exposições ambientais envolvidos em sua gênese. Outras pesquisas indicam que a exclusão do gene NRXN1 aumenta o risco de esquizofrenia. Duplicações e deleções genômicas em um nível micro - conhecidas como variantes do número de cópias (CNVs) - geralmente estão na base das síndromes de neurodesenvolvimento. Varreduras genômicas sugerem que indivíduos com esquizofrenia têm variantes estruturais raras que deletaram ou duplicaram um ou mais genes. Como esses estudos indicam apenas um risco aumentado, mais pesquisas são necessárias para elucidar os mecanismos subjacentes à gênese das doenças cognitivas.

Deficiência intelectual e síndrome de Tourette

Semelhante à esquizofrenia, estudos mostraram que a deficiência intelectual e a síndrome de Tourette também estão associadas a deleções de NRXN1 . Um estudo recente mostra que os genes NRXN 1-3 são essenciais para a sobrevivência e desempenham um papel central e sobreposto uns com os outros no neurodesenvolvimento. Esses genes foram interrompidos diretamente na síndrome de Tourette por rearranjos genômicos independentes. Outro estudo sugere que as mutações do NLGN4 podem estar associadas a um amplo espectro de condições neuropsiquiátricas e que os portadores podem ser afetados com sintomas mais leves.

Veja também

• Molécula de adesão celular
• Sinaptogênese

Referências

links externos

• Cientistas identificam defeitos da neurexina 1 no autismo