Tumor neuroendócrino - Neuroendocrine tumor

Tumor neuroendócrino
Tumor neuroendócrino do intestino delgado mag.jpg alta
Micrografia de um tumor neuroendócrino. Mancha H&E
Especialidade Oncologia endócrina Edite isso no Wikidata

Tumores neuroendócrinos ( TNEs ) são neoplasias que surgem de células dos sistemas endócrino ( hormonal ) e nervoso . Eles ocorrem mais comumente no intestino, onde são freqüentemente chamados de tumores carcinóides , mas também são encontrados no pâncreas, pulmão e no resto do corpo.

Embora existam muitos tipos de TNEs, eles são tratados como um grupo de tecido porque as células dessas neoplasias compartilham características comuns, como aparência semelhante, grânulos secretores especiais e, frequentemente, produção de aminas biogênicas e hormônios polipeptídicos .

Classificação

QUEM

O esquema de classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) classifica os tumores neuroendócrinos em três categorias principais, que enfatizam o grau do tumor em vez da origem anatômica :

  • tumores neuroendócrinos bem diferenciados, subdivididos em tumores benignos e aqueles com comportamento incerto
  • carcinomas neuroendócrinos bem diferenciados (baixo grau) com comportamento maligno de baixo grau
  • carcinomas neuroendócrinos mal diferenciados (alto grau), que são os carcinomas neuroendócrinos de células grandes e carcinomas de células pequenas.

Além disso, o esquema da OMS reconhece tumores mistos com características neuroendócrinas e de carcinoma epitelial , como câncer de células caliciformes , um tumor raro do trato gastrointestinal .

A colocação de um determinado tumor em uma dessas categorias depende de características histológicas bem definidas : tamanho, invasão linfovascular , contagem mitótica , índice de marcação Ki-67 , invasão de órgãos adjacentes, presença de metástases e se eles produzem hormônios .

Distribuição anatômica

Tradicionalmente, os tumores neuroendócrinos são classificados por seu sítio anatômico de origem. Os TNEs podem surgir em muitas áreas diferentes do corpo e, na maioria das vezes, estão localizados no intestino , pâncreas ou pulmões . Os vários tipos de células que podem dar origem aos TNEs estão presentes nas glândulas endócrinas e também estão difusamente distribuídos por todo o corpo, mais comumente células de Kulchitsky ou células semelhantes à enterocromafina semelhantes , que são relativamente mais comuns nos sistemas gastrointestinal e pulmonar.

Os TNEs incluem certos tumores do trato gastrointestinal e das células das ilhotas pancreáticas , certos tumores do timo e do pulmão e carcinoma medular das células parafoliculares da tireoide . Tumores com características celulares semelhantes nas glândulas pituitária , paratireóide e adrenomedulares são às vezes incluídos ou excluídos.

Dentro da ampla categoria de tumores neuroendócrinos, existem muitos tipos diferentes de tumor: este esboço é apresentado para facilitar a recuperação de informações. Os tumores neuroendócrinos são incomuns em muitas dessas áreas e frequentemente representam apenas uma proporção muito pequena dos tumores ou cânceres nesses locais.

Classificação

Lesões neuroendócrinas são classificadas histologicamente de acordo com marcadores de proliferação celular, ao invés de polimorfismo celular. O seguinte esquema de classificação é atualmente recomendado para todas as neoplasias neuroendócrinas gastroenteropancreáticas pela Organização Mundial de Saúde :

Mitoses em um tumor neuroendócrino.
G Contagem mitótica (por 10 HPF ) Índice Ki-67 (%)
GX A nota não pode ser avaliada
G1 <2 <3%
G2 2 a 20 3-20%
G3 > 20 > 20%

Se a contagem de mitóticos e Ki-67 forem discordantes, o valor que dá o maior grau é usado.

As neoplasias neuroendócrinas G1 e G2 são chamadas de tumores neuroendócrinos (TNEs) - anteriormente chamados de tumores carcinóides. Os neoplasmas G3 são chamados de carcinomas neuroendócrinos (NECs).

Foi proposto que a categoria G3 atual seja posteriormente separada em neoplasias histologicamente bem diferenciadas e mal diferenciadas para refletir melhor o prognóstico.

Staging

Metástase linfonodal de um tumor neuroendócrino.

Atualmente não existe um sistema de estadiamento para todas as neoplasias neuroendócrinas. Lesões bem diferenciadas geralmente têm seu próprio sistema de estadiamento com base na localização anatômica, enquanto lesões pouco diferenciadas e mistas são estadiadas como carcinomas dessa localização. Por exemplo, NEC gástrico e cancros adenoneuroendócrinos mistos são encenados como carcinoma primário do estômago.

O estadiamento TNM de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos de Grau 1 e 2 são os seguintes:

Estômago
Tumor primário (T)
Categoria T Critérios de tumor
TX O tumor primário não pode ser avaliado
T0 Sem evidência de tumor primário
T1 Invade a lâmina própria ou submucosa e tem tamanho menor ou igual a 1 cm
T2 Invade a muscular própria, ou maior que 1 cm de tamanho
T3 Invade através da muscular própria para o tecido subseroso, sem penetração da serosa sobreposta
T4 Invade o peritônio visceral (seroso) ou outros órgãos ou estruturas adjacentes
Linfonodo Regional (N)
Categoria N Critérios N
NX Linfonodos regionais não podem ser avaliados
N0 Sem metástase de linfonodo regional
N1 Metástase de linfonodo regional
Metástase à distância (M)
Categoria M Critérios M
M0 Sem metástase distante
M1 Metástase distante
   M1a Metástase confinada ao fígado
   M1b Metástase em pelo menos um sítio extra-hepático
   M1c Metástases hepáticas e extra-hepáticas
Grupos de fases de prognóstico AJCC
Estágio Critério
eu T1, N0, M0
II T2 ou T3, N0, M0
III Qualquer T, N1, M0; T4, N0, M0
4 Qualquer T, qualquer N, M1
Duodeno / Ampola de Vater
Tumor primário (T)
Categoria T Critérios de tumor
TX O tumor primário não pode ser avaliado
T1 Invade apenas a mucosa ou submucosa e tem tamanho menor ou igual a 1 cm (tumores duodenais).
Confinado no esfíncter de Oddi, e tamanho menor ou igual a 1 cm (tumores ampulares)
T2 Invade a muscular própria, ou é> 1 cm (duodenal)
Invade através do esfíncter para a submucosa duodenal ou muscular própria, ou é> 1 cm (ampular)
T3 Invade o pâncreas ou tecido adiposo peripancreático
T4 Invade o peritônio visceral (seroso) ou outros órgãos
Linfonodo Regional (N)
Categoria N Critérios N
NX Linfonodos regionais não podem ser avaliados
N0 Sem metástase de linfonodo regional
N1 Metástase de linfonodo regional
Metástase à distância (M)
Categoria M Critérios M
M0 Sem metástase distante
M1 Metástase distante
   M1a Metástase confinada ao fígado
   M1b Metástase em pelo menos um sítio extra-hepático
   M1c Metástases hepáticas e extra-hepáticas
Grupos de fases de prognóstico AJCC
Estágio Critério
eu T1, N0, M0
II T2 ou T3, N0, M0
III T4, N0, M0; Qualquer T, N1, M0
4 Qualquer T, qualquer N, M1
Jejuno e Íleo
Tumor primário (T)
Categoria T Critérios de tumor
TX O tumor primário não pode ser avaliado
T0 Sem evidência de tumor primário
T1 Invade a lâmina própria ou submucosa e tem tamanho menor ou igual a 1 cm
T2 Invade a muscular própria, ou maior que 1 cm de tamanho
T3 Invade através da muscular própria para o tecido subseroso, sem penetração da serosa sobreposta
T4 Invade o peritônio visceral (seroso) ou outros órgãos ou estruturas adjacentes
Linfonodo Regional (N)
Categoria N Critérios N
NX Linfonodos regionais não podem ser avaliados
N0 Sem metástase de linfonodo regional
N1 Metástases de linfonodos regionais com menos de 12 nós
N2 Grandes massas mesentéricas (> 2 cm) e / ou depósitos nodais extensos (12 ou mais), especialmente aqueles que envolvem os vasos mesentéricos superiores
Metástase à distância (M)
Categoria M Critérios M
M0 Sem metástase distante
M1 Metástase distante
   M1a Metástase confinada ao fígado
   M1b Metástase em pelo menos um sítio extra-hepático
   M1c Metástases hepáticas e extra-hepáticas
Grupos de fases de prognóstico AJCC
Estágio Critério
eu T1, N0, M0
II T2 ou T3, N0, M0
III Qualquer T, N1 ou N2, M0; T4, N0, M0;
4 Qualquer T, qualquer N, M1
Apêndice
Tumor primário (T)
Categoria T Critérios de tumor
TX O tumor primário não pode ser avaliado
T0 Sem evidência de tumor primário
T1 2 cm ou menos na maior dimensão
T2 Tumor maior que 2 cm, mas menor ou igual a 4 cm
T3 Tumor com mais de 4 cm ou com invasão subserosa ou envolvimento do mesoapêndice
T4 Perfura o peritônio ou invade diretamente outros órgãos ou estruturas (excluindo a extensão mural direta para a subserosa adjacente do intestino adjacente)
Linfonodo Regional (N)
Categoria N Critérios N
NX Linfonodos regionais não podem ser avaliados
N0 Sem metástase de linfonodo regional
N1 Metástase de linfonodo regional
Metástase à distância (M)
Categoria M Critérios M
M0 Sem metástase distante
M1 Metástase distante
   M1a Metástase confinada ao fígado
   M1b Metástase em pelo menos um sítio extra-hepático
   M1c Metástases hepáticas e extra-hepáticas
Grupos de fases de prognóstico AJCC
Estágio Critério
eu T1, N0, M0
II T2 ou T3, N0, M0
III Qualquer T, N1, M0; T4, N1, M0
4 Qualquer T, qualquer N, M1
Cólon e reto
Tumor primário (T)
Categoria T Critérios de tumor
TX O tumor primário não pode ser avaliado
T0 Sem evidência de tumor primário
T1 Invade a lâmina própria ou submucosa, e menor ou igual a 2 cm
   T1a Menos de 1 cm na maior dimensão
   T1b 1–2 cm na maior dimensão
T2 Invade a muscular própria ou maior que 2 cm de tamanho com invasão da lâmina própria ou submucosa
T3 Invade através da muscular própria para o tecido subseroso, sem penetração da serosa sobreposta
T4 Invade o peritônio visceral (seroso) ou outros órgãos ou estruturas adjacentes
Linfonodo Regional (N)
Categoria N Critérios N
NX Linfonodos regionais não podem ser avaliados
N0 Sem metástase de linfonodo regional
N1 Metástase de linfonodo regional
Metástase à distância (M)
Categoria M Critérios M
M0 Sem metástase distante
M1 Metástase distante
   M1a Metástase confinada ao fígado
   M1b Metástase em pelo menos um sítio extra-hepático
   M1c Metástases hepáticas e extra-hepáticas
Grupos de fases de prognóstico AJCC
Estágio Critério
eu T1, N0, M0
IIA T2, N0, M0
IIB T3, N0, M0
IIIA T4, N0, M0
IIIB Qualquer T, N1, M0
4 Qualquer T, qualquer N, M1
Pâncreas
Tumor primário (T)
Categoria T Critérios de tumor
TX O tumor primário não pode ser avaliado
T1 Limitado ao pâncreas, menor ou igual a 2 cm de tamanho
T2 Limitado ao pâncreas, 2–4 cm de tamanho
T3 Limitado ao pâncreas,> 4 cm; ou invadindo o duodeno ou ducto biliar
T4 Invadindo órgãos adjacentes ou a parede de grandes vasos
Linfonodo Regional (N)
Categoria N Critérios N
NX Linfonodos regionais não podem ser avaliados
N0 Sem envolvimento de linfonodos regionais
N1 Envolvimento de linfonodos regionais
Metástase à distância (M)
Categoria M Critérios M
M0 Sem metástase distante
M1 Metástase distante
   M1a Metástase confinada ao fígado
   M1b Metástase em pelo menos um sítio extra-hepático
   M1c Metástases hepáticas e extra-hepáticas
Grupos de fases de prognóstico AJCC
Estágio Critério
eu T1, N0, M0
II T2 ou T3, N0, M0
III Qualquer T, N1, M0; T4, N0, M0
4 Qualquer T, qualquer N, M1

sinais e sintomas

Gastroenteropancreático

Conceitualmente, existem dois tipos principais de TNE na categoria de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos (GEP-TNE): os que surgem do sistema gastrointestinal (GI) e os que surgem do pâncreas . Em uso, o termo "carcinoide" tem sido frequentemente aplicado a ambos, embora às vezes seja aplicado de forma restritiva a NETs de origem GI (como aqui), ou alternativamente àqueles tumores que secretam hormônios funcionais ou polipeptídeos associados a sintomas clínicos, como discutido.

Tumores carcinóides

Artigo principal: carcinóide

Os carcinoides afetam mais comumente o intestino delgado, particularmente o íleo, e são a malignidade mais comum do apêndice . Muitos carcinoides são assintomáticos e são descobertos apenas na cirurgia para causas não relacionadas. Esses carcinoides coincidentes são comuns; um estudo descobriu que uma pessoa em cada dez os tem. Muitos tumores não causam sintomas, mesmo depois de metástase. Outros tumores, mesmo que muito pequenos, podem produzir efeitos adversos pela secreção de hormônios.

Dez por cento (10%) ou menos dos carcinoides, principalmente alguns carcinoides do intestino médio, secretam níveis excessivos de uma gama de hormônios , mais notavelmente serotonina (5-HT) ou substância P , causando uma constelação de sintomas chamados de síndrome carcinoide :

Uma crise carcinoide com rubor profundo, broncoespasmo, taquicardia e pressão arterial ampla e rapidamente flutuante pode ocorrer se grandes quantidades de hormônio forem secretadas de forma aguda, que é ocasionalmente desencadeada por fatores como dieta, álcool, quimioterapia cirúrgica, terapia de embolização ou ablação por radiofrequência.

A exposição crônica a altos níveis de serotonina causa espessamento das válvulas cardíacas , principalmente tricúspide e pulmonar , e por um longo período pode levar à insuficiência cardíaca congestiva . No entanto, a substituição da válvula raramente é necessária. O fluxo excessivo de serotonina pode causar depleção de triptofano levando à deficiência de niacina e, portanto , à pelagra , que está associada a dermatite, demência e diarreia. Muitos outros hormônios podem ser secretados por alguns desses tumores, mais comumente o hormônio do crescimento, que pode causar acromegalia , ou o cortisol, que pode causar a síndrome de Cushing .

Ocasionalmente, a hemorragia ou os efeitos do volume do tumor são os sintomas manifestos. A obstrução intestinal pode ocorrer, às vezes devido aos efeitos fibrosantes dos produtos secretores do TNE com intensa reação desmoplásica no local do tumor ou do mesentério .

Tumores neuroendócrinos pancreáticos

Artigo principal: Tumor neuroendócrino pancreático

Os tumores neuroendócrinos pancreáticos (PanNETs) são frequentemente referidos como "tumores de células das ilhotas" ou "tumores endócrinos pancreáticos"

A denominação PanNET está de acordo com as diretrizes atuais da OMS . Historicamente, os PanNETs também foram referidos por uma variedade de termos e ainda são frequentemente chamados de "tumores de células das ilhotas" ou "tumores endócrinos pancreáticos". originam-se no pâncreas. Os PanNETs são bastante distintos da forma usual de câncer pancreático , o adenocarcinoma, que surge no pâncreas exócrino. Cerca de 95 por cento dos tumores pancreáticos são adenocarcinoma; apenas 1 ou 2% das neoplasias de pâncreas clinicamente significativas são GEP-NETs.

PanNETs bem ou intermediários diferenciados às vezes são chamados de tumores de células das ilhotas ; o câncer neuroendócrino (NEC) (sinônimo de carcinoma de células das ilhotas) é mais agressivo. Até 60% dos PanNETs são não secretores ou não funcionais, que não secretam, ou a quantidade ou tipo de produtos como polipeptídeo pancreático (PPoma), cromogranina A e neurotensina não causam uma síndrome clínica, embora os níveis sanguíneos possam ser elevado. Os tumores funcionais são frequentemente classificados pelo hormônio mais fortemente secretado pelo tumor neuroendócrino pancreático , conforme discutido naquele artigo principal.

De outros

Além das duas categorias principais de GEP-NET, existem formas mais raras de tumores neuroendócrinos que surgem em qualquer parte do corpo, incluindo pulmão , timo e paratireoide. O carcinoide brônquico pode causar obstrução das vias aéreas, pneumonia , pleurisia , dificuldade respiratória, tosse e hemoptise ou pode estar associado a fraqueza, náusea, perda de peso, suores noturnos, neuralgia e síndrome de Cushing. Alguns são assintomáticos. Os tumores neuroendócrinos em animais incluem o câncer neuroendócrino do fígado em cães e a doença do tumor facial do diabo em demônios da Tasmânia .

Síndromes familiares

A maioria dos TNEs pancreáticos é esporádica. No entanto, os tumores neuroendócrinos podem ser vistos em várias síndromes familiares hereditárias, incluindo:

Dadas essas associações, as recomendações no NET incluem avaliação de história familiar, avaliação de segundos tumores e, em circunstâncias selecionadas, testes de mutações na linha germinativa, como para MEN1.

Fisiopatologia

Acredita-se que os TNEs surjam de várias células neuroendócrinas, cuja função normal é servir na interface neuroendócrina . As células neuroendócrinas estão presentes não apenas nas glândulas endócrinas em todo o corpo que produzem hormônios , mas são encontradas em todos os tecidos do corpo.

Diagnóstico

Marcadores

Os sintomas de hormônios secretados podem solicitar a medição dos hormônios correspondentes no sangue ou seus produtos urinários associados, para o diagnóstico inicial ou para avaliar a alteração do intervalo no tumor. A atividade secretora das células tumorais às vezes é diferente da imunorreatividade do tecido a determinados hormônios.

Imunoistoquímica para sinaptofisina de tumor neuroendócrino, com coloração positiva.

Dada a atividade secretora diversa dos TNEs, existem muitos outros marcadores potenciais, mas um painel limitado geralmente é suficiente para fins clínicos. Além dos hormônios dos tumores secretores, os marcadores mais importantes são:

Os marcadores mais recentes incluem a variante N-terminal truncada de Hsp70 que está presente em NETs, ​​mas ausente em ilhotas pancreáticas normais. Níveis elevados de CDX2 , um produto do gene homeobox essencial para o desenvolvimento e diferenciação intestinal, são observados em TNEs intestinais. A proteína secretora neuroendócrina 55, um membro da família das cromograninas , é observada em tumores endócrinos pancreáticos, mas não em TNEs intestinais.

Imaging

Para imagens morfológicas, tomografias computadorizadas , ressonâncias magnéticas , ultra-sonografia (ultra-som) e endoscopia (incluindo ultra-som endoscópico) são comumente usados. A TC multifásica e a ressonância magnética são normalmente usadas para diagnóstico e avaliação da terapia. A TC multifásica deve ser realizada antes e após a injeção intravenosa de um agente de contraste à base de iodo, tanto na fase arterial tardia quanto na fase venosa portal (estudo de fase tripla). Embora a RM seja geralmente superior à TC, tanto para detecção do tumor primário quanto para avaliação de metástases, a CECT está mais amplamente disponível, mesmo em instituições acadêmicas. Portanto, a TC multifásica costuma ser a modalidade de escolha.

Os avanços na imagem da medicina nuclear, também conhecida como imagem molecular, melhoraram os paradigmas de diagnóstico e tratamento em pacientes com tumores neuroendócrinos. Isso se deve à sua capacidade não apenas de identificar os locais da doença, mas também de caracterizá-los. Os tumores neuroendócrinos expressam receptores de somatostatina, fornecendo um alvo único para imagens. A octreotida é uma modificação sintética da somatostatina com meia-vida mais longa. O OctreoScan, também chamado de cintilografia do receptor de somatostatina (SRS ou SSRS), utiliza octreotida administrada por via intravenosa que é quimicamente ligada a uma substância radioativa, frequentemente índio -111, para detectar lesões maiores com células tumorais ávidas por octreotida.

A imagem do receptor da somatostatina agora pode ser realizada com tomografia por emissão de pósitrons (PET), que oferece maior resolução, imagem tridimensional e mais rápida. O PET -CT do receptor de gálio -68 é muito mais preciso do que um OctreoScan.

A obtenção de imagens com PET com flúor-18 fluorodeoxiglicose (FDG) pode ser valiosa para a obtenção de imagens de alguns tumores neuroendócrinos. Esta varredura é realizada por injeção de açúcar radioativo por via intravenosa. Os tumores que crescem mais rapidamente usam mais açúcar. Usando esta varredura, a agressividade do tumor pode ser avaliada.

A imagem funcional com análogo de somatostatina marcado com Gálio e traçadores 18F-FDG PET garante melhor estadiamento e prognóstico de neoplasias neuroendócrinas.

A combinação de receptor de somatostatina e imagem FDG PET é capaz de quantificar a expressão da superfície celular do receptor de somatostatina (SSTR) e o metabolismo glicolítico, respectivamente. A capacidade de realizar este estudo de corpo inteiro está destacando as limitações de confiar na histopatologia obtida de um único local. Isso está permitindo uma melhor seleção da terapia mais apropriada para um paciente individual.

Histopatologia

Tumor neuroendócrino do intestino delgado no terço inferior da imagem, mostrando a localização intramural típica (dentro da parede) e sobreposto ao epitélio intacto . Mancha H&E

Características em comum

Os tumores neuroendócrinos, apesar de origens embriológicas diferentes , têm características fenotípicas comuns . Os TNEs mostram imunorreatividade do tecido para marcadores de diferenciação neuroendócrina ( marcadores pan-neuroendócrinos do tecido) e podem secretar vários peptídeos e hormônios. Existe uma longa lista de marcadores potenciais em tumores neuroendócrinos; várias revisões fornecem assistência na compreensão desses marcadores. Marcadores de tecido neuroendócrino amplamente usados ​​são várias cromograninas , sinaptofisina e PGP9.5 . A enolase específica do neurônio (NSE) é menos específica . O marcador neuroendócrino nuclear da proteína associada ao insulinoma (INSM1) provou ser sensível e altamente específico para a diferenciação neuroendócrina.

Os TNEs costumam ser massas pequenas, amareladas ou bronzeadas, geralmente localizadas na submucosa ou mais profundamente intramuralmente, e podem ser muito firmes devido a uma intensa reação desmoplástica que os acompanha . A mucosa subjacente pode estar intacta ou ulcerada . Alguns GEP-NETs invadem profundamente para envolver o mesentério . Histologicamente, os TNEs são um exemplo de "pequenos tumores de células azuis", mostrando células uniformes que têm um núcleo redondo a oval pontilhado e escasso citoplasma granular rosa. As células podem se alinhar de maneiras diferentes em ilhas, glândulas ou folhas. O exame de alta intensidade mostra citopatologia branda. A microscopia eletrônica pode identificar grânulos secretores. Geralmente há um pleomorfismo mínimo, mas menos comumente pode haver anaplasia , atividade mitótica e necrose .

Algumas células tumorais neuroendócrinas possuem receptores hormonais especialmente fortes , como os receptores de somatostatina e hormônios de absorção forte. Essa avidez pode ajudar no diagnóstico e pode tornar alguns tumores vulneráveis ​​a terapias direcionadas a hormônios.

Argentaffin e secreção de hormônio

Os TNEs de uma origem anatômica específica freqüentemente mostram comportamento semelhante como um grupo, como o intestino anterior (que conceitualmente inclui o pâncreas e até mesmo o timo, as vias aéreas e os pulmões), os intestinos médio e posterior ; tumores individuais dentro desses locais podem diferir desses benchmarks de grupo:

  • Os NETs de Foregut são argentaffin negativos. Apesar do baixo conteúdo de serotonina, eles freqüentemente secretam 5-hidroxitriptofano (5-HTP), histamina e vários hormônios polipeptídicos. Pode haver síndrome carcinoide atípica associada, acromegalia, doença de Cushing, outras doenças endócrinas, telangiectasia ou hipertrofia da pele na face e na parte superior do pescoço. Esses tumores podem formar metástases para o osso.
  • Os TNEs do intestino médio são argentafins positivos, podem produzir altos níveis de serotonina 5-hidroxitriptamina (5-HT), cininas, prostaglandinas, substância P (SP) e outros peptídeos vasoativos e, às vezes, produzem hormônio corticotrópico (anteriormente hormônio adrenocorticotrópico [ACTH]). A metástase óssea é incomum.
  • Os TNEs do intestino posterior são argentafins negativos e raramente secretam 5-HT, 5-HTP ou qualquer outro peptídeo vasoativo. As metástases ósseas não são incomuns.

Tratamento

Várias questões ajudam a definir o tratamento adequado de um tumor neuroendócrino, incluindo sua localização, invasividade, secreção de hormônio e metástase. Os tratamentos podem ter como objetivo a cura da doença ou o alívio dos sintomas ( paliação ). A observação pode ser viável para tumores neuroendócrinos de baixo grau não funcionantes. Se o tumor estiver localmente avançado ou tiver metástase, mas ainda assim estiver crescendo lentamente, o tratamento que alivia os sintomas pode frequentemente ser preferido em vez de cirurgias desafiadoras imediatas.

Tumores intermediários e de alto grau (não carcinoides) são geralmente mais bem tratados por várias intervenções precoces (terapia ativa) em vez de observação (abordagem esperar para ver).

Os tratamentos melhoraram nas últimas décadas e os resultados estão melhorando. Em tumores carcinóides malignos com síndrome carcinoide, a sobrevida média melhorou de dois anos para mais de oito anos.

Diretrizes detalhadas para o gerenciamento de tumores neuroendócrinos estão disponíveis na ESMO , NCCN e um painel do Reino Unido. O NCI tem diretrizes para várias categorias de TNE: tumores de células das ilhotas do pâncreas, carcinoides gastrointestinais, tumores de células de Merkel e feocromocitoma / paraganglioma . No entanto, biomarcadores preditivos eficazes ainda não foram descobertos. Da mesma forma, avanços recentes na compreensão das alterações moleculares e genômicas do tumor neuroendócrino ainda precisam encontrar seus caminhos para uma estratégia de tratamento definitiva.

Cirurgia

Mesmo se o tumor avançou e metastatizou, tornando a cirurgia curativa inviável, a cirurgia frequentemente tem um papel nos cânceres neuroendócrinos para atenuar os sintomas e possivelmente aumentar a expectativa de vida.

A colecistectomia é recomendada se houver uma consideração de tratamento de longo prazo com análogos da somatostatina .

Alívio sintomático

Em tumores secretores, os análogos da somatostatina administrados por via subcutânea ou intramuscular aliviam os sintomas ao bloquear a liberação do hormônio. Uma revisão de consenso relatou o uso de análogos da somatostatina para GEP-NETs.

Esses medicamentos também podem estabilizar ou diminuir anatomicamente os tumores, conforme sugerido pelo estudo PROMID (estudo prospectivo randomizado controlado por placebo sobre a eficácia antiproliferativa do Octreotide LAR em pacientes com tumores neuroendócrinos metastáticos do intestino médio): pelo menos neste subconjunto de TNEs, estabilização média do tumor foi de 14,3 meses em comparação com 6 meses para o placebo .

O estudo CLARINET (um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo sobre os efeitos antiproliferativos da lanreotida em pacientes com tumores neuroendócrinos enteropancreáticos) demonstrou ainda o potencial antiproliferativo da lanreotida, um análogo da somatostatina e tratamento recentemente aprovado pela FDA para GEP-NETS. Neste estudo, a lanreotida mostrou uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevivência livre de progressão, atingindo o seu objetivo primário. A doença em sessenta e cinco por cento dos pacientes tratados com lanreotida no estudo não progrediu ou causou a morte em 96 semanas, o mesmo aconteceu com 33% dos pacientes com placebo. Isso representou uma redução de 53% no risco de progressão da doença ou morte com lanreotida com base em uma taxa de risco de 0,47.

Lanreotida é a primeira e única terapia antitumoral aprovada pela FDA que demonstra um benefício estatisticamente significativo de sobrevida livre de progressão em uma população combinada de pacientes com GEP-NETS.

Outros medicamentos que bloqueiam efeitos secretórios específicos às vezes podem aliviar os sintomas.

Quimioterapia

O interferon é algumas vezes usado para tratar GEP-NETs. Sua eficácia é um tanto incerta, mas doses baixas podem ser tituladas em cada pessoa, geralmente considerando o efeito na contagem de leucócitos no sangue ; O interferon é frequentemente usado em combinação com outros agentes, especialmente análogos da somatostatina, como o octreotide.

Tumores neuroendócrinos gastrointestinais

A maioria dos tumores carcinoides gastrointestinais tende a não responder aos agentes quimioterápicos, apresentando taxas de resposta de 10 a 20%, normalmente inferiores a 6 meses. A combinação de medicamentos de quimioterapia geralmente não apresenta melhora significativa, mostrando taxas de resposta de 25 a 35%, normalmente menores que 9 meses.

As exceções são doença metastática pouco diferenciada (alto grau ou anaplásico ), em que cisplatina com etoposídeo pode ser usada e tumores negativos na cintilografia do receptor de somatostatina (SSRS) que tiveram uma taxa de resposta superior a 70% em comparação com 10% em carcinoide SRSS fortemente positivo tumores.

PanNETs

Artigo principal: Tumor neuroendócrino pancreático § Tratamento

A terapia direcionada com everolimus (Afinitor) e sunitinibe (Sutent) é aprovada pelo FDA em PanNETs irressecáveis, localmente avançados ou metastáticos . Alguns PanNETs respondem melhor à quimioterapia do que os tumores carcinoides gastroentéricos . Vários agentes mostraram atividade e a combinação de vários medicamentos, particularmente doxorrubicina com estreptozocina e fluorouracil (5-FU ou f5U), costuma ser mais eficaz. Embora marginalmente eficaz em PETs bem diferenciados, a cisplatina com etoposídeo é ativa em cânceres neuroendócrinos pouco diferenciados (PDNECs).

Terapia com radionuclídeos

A terapia com radionuclídeo do receptor de peptídeo (PRRT) é um tipo de terapia com radioisótopos (RIT) em que um peptídeo ou hormônio conjugado a um radionuclídeo ou radioligante é administrado por via intravenosa , o peptídeo ou hormônio neuroamina tendo previamente mostrado boa absorção de uma dose do marcador, usando o receptor da somatostatina imagem conforme detalhado acima. Este tipo de radioterapia é uma terapia sistêmica e terá impacto sobre a doença positiva para somatostatina. O receptor de peptídeo pode ser ligado a lutécio-177 , ítrio-90 , índio-111 e outros isótopos, incluindo emissores alfa. Esta é uma terapia altamente direcionada e eficaz com efeitos colaterais mínimos em tumores com altos níveis de expressão da superfície celular da somatostatina, porque a radiação é absorvida nos locais do tumor ou excretada na urina. Os hormônios marcados radioativamente entram nas células tumorais que, junto com as células próximas, são danificadas pela radiação ligada. Nem todas as células são mortas imediatamente; a morte celular pode durar até dois anos.

PRRT foi inicialmente usado para TNEs de baixo grau. Também é muito útil em TNEs mais agressivos, como TNEs de Grau 2 e 3, desde que demonstrem alta captação na imagem SSTR para sugerir benefício.

Artéria hepática

Artigo principal: Embolização da artéria hepática

As metástases para o fígado podem ser tratadas por vários tipos de tratamentos da artéria hepática com base na observação de que as células tumorais obtêm quase todos os seus nutrientes da artéria hepática, enquanto as células normais do fígado obtêm cerca de 70-80 por cento de seus nutrientes e 50% seu suprimento de oxigênio da veia porta e, portanto, podem sobreviver com a artéria hepática efetivamente bloqueada.

  • A embolização da artéria hepática (AEH) oclui o fluxo sanguíneo para os tumores, alcançando uma redução significativa do tumor em mais de 80%. Na quimioterapia da artéria hepática, os agentes quimioterápicos são administrados na artéria hepática, frequentemente por infusão constante durante horas ou mesmo dias. Em comparação com a quimioterapia sistêmica, uma proporção maior dos agentes quimioterápicos (em teoria) é administrada nas lesões do fígado.
  • A quimioembolização da artéria hepática (HACE), às vezes chamada de quimioembolização transarterial (TACE), combina a embolização da artéria hepática com a quimioinfusão da artéria hepática: embosferas ligadas com agentes quimioterápicos, injetadas na artéria hepática, alojam-se nos capilares a jusante. As esferas não apenas bloqueiam o fluxo sanguíneo para as lesões, mas, ao interromperem os agentes quimioterápicos nas proximidades das lesões, fornecem uma alavanca de direcionamento muito melhor do que a quimioinfusão.
  • A radioterapia interna seletiva (SIRT) para metástases neuroendócrinas para o fígado fornece terapia de microesferas radioativas (RMT) por injeção na artéria hepática, alojando-se (como com HAE e HACE) nos capilares a jusante. Em contraste com a radioterapia administrada por hormônio, as lesões não precisam superexpressar os receptores de peptídeos. O direcionamento mecânico distribui a radiação das microesferas marcadas com ítrio seletivamente para os tumores, sem afetar indevidamente o fígado normal. Este tipo de tratamento é aprovado pela FDA para metástases hepáticas secundárias a carcinoma colorretal e está sob investigação para o tratamento de outras doenças malignas do fígado, incluindo doenças neuroendócrinas.

Outras terapias

AdVince, um tipo de terapia genética que usa um adenovírus oncolítico geneticamente modificado e apoiado pela campanha de crowdfunding iCancer, foi usado em um ensaio de Fase 1 contra NET em 2016.

Outros esforços para terapias mais personalizadas em tumores neuroendócrinos são realizados, combinando plataformas de triagem de drogas e culturas de células ex vivo derivadas de pacientes que mimetizam aspectos relevantes dos tumores originais .

Epidemiologia

Embora as estimativas variem, a incidência anual de tumores neuroendócrinos clinicamente significativos é de aproximadamente 2,5–5 por 100.000; dois terços são tumores carcinóides e um terço são outros TNEs.

A prevalência foi estimada em 35 por 100.000 e pode ser consideravelmente maior se os tumores clinicamente silenciosos forem incluídos. Um estudo de autópsia do pâncreas em pessoas que morreram de causas não relacionadas descobriu uma incidência notavelmente alta de pequenos TNEs assintomáticos. O estudo microscópico de rotina de três seções aleatórias do pâncreas encontrou TNEs em 1,6%, e seções múltiplas identificaram TNEs em 10%. À medida que a imagem diagnóstica aumenta em sensibilidade, como a ultrassonografia endoscópica , TNEs muito pequenos e clinicamente insignificantes podem ser descobertos coincidentemente; por não estarem relacionadas aos sintomas, essas neoplasias podem não exigir excisão cirúrgica.

História

Os tumores neuroendócrinos do intestino delgado foram distinguidos de outros tumores em 1907. Eles foram chamados de tumores carcinóides porque seu crescimento lento era considerado "semelhante ao câncer" em vez de verdadeiramente canceroso.

No entanto, em 1938, foi reconhecido que alguns desses tumores do intestino delgado podiam ser malignos. Apesar das diferenças entre essas duas categorias originais, e complexidades adicionais devido à subseqüente inclusão de outros TNEs de pâncreas e de origem pulmonar, todos os TNEs são às vezes (incorretamente) incluídos no termo "carcinóide".

As células enterocromafins , que dão origem a tumores carcinóides, foram identificadas em 1897 por Nikolai Kulchitsky e sua secreção de serotonina foi estabelecida em 1953, quando o efeito de "rubor" da serotonina foi clinicamente reconhecido. A doença cardíaca carcinoide foi identificada em 1952 e a fibrose carcinoide em 1961.

Tumores neuroendócrinos foram, por vezes, chamado APUDomas porque estas células mostram frequentemente uma mina p recursor ( L-DOPA e de 5-hidroxitriptofano ) u ptake e d ecarboxylation para produzir aminas biogénicas, tais como catecolaminas e serotonina . Embora esse comportamento também faça parte da hipótese refutada de que essas células podem surgir embriologicamente da crista neural , as células neuroendócrinas às vezes produzem vários tipos de hormônios e aminas e também podem ter receptores fortes para outros hormônios aos quais respondem.

Existem vários sistemas de nomenclatura para esses tumores, e as diferenças entre esses esquemas costumam ser confusas. No entanto, todos esses sistemas distinguem entre TNEs bem diferenciados ( grau baixo e intermediário ) e TNEs pouco diferenciados (grau alto). A taxa de proliferação celular é de considerável significância nesta avaliação prognóstica .

Referências

links externos

Classificação