Neurotransmissor - Neurotransmitter
Estrutura de uma sinapse química típica |
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Um neurotransmissor é uma molécula sinalizadora secretada por um neurônio ou uma célula glial para afetar outra célula em uma sinapse . A célula que recebe o sinal, ou célula-alvo, pode ser outro neurônio, mas também pode ser uma glândula ou célula muscular .
Os neurotransmissores são liberados das vesículas sinápticas na fenda sináptica, onde são recebidos pelos receptores dos neurotransmissores na célula-alvo. Muitos neurotransmissores são sintetizados a partir de precursores simples e abundantes, como aminoácidos , que estão prontamente disponíveis e requerem apenas um pequeno número de etapas biossintéticas para a conversão. Os neurotransmissores são essenciais para o funcionamento de sistemas neurais complexos. O número exato de neurotransmissores únicos em humanos é desconhecido, mas mais de 500 foram identificados.
Mecanismo
Os neurotransmissores são armazenados em vesículas sinápticas , agrupadas perto da membrana celular no terminal do axônio do neurônio pré-sináptico. Os neurotransmissores são liberados e difundidos através da fenda sináptica , onde se ligam a receptores específicos na membrana do neurônio pós-sináptico. A ligação de neurotransmissores pode influenciar o neurônio pós-sináptico de forma excitante ou inibitória , despolarizando-o ou repolarizando -o, respectivamente.
A maioria dos neurotransmissores tem aproximadamente o tamanho de um único aminoácido; no entanto, alguns neurotransmissores podem ser do tamanho de proteínas ou peptídeos maiores . Um neurotransmissor liberado está normalmente disponível na fenda sináptica por um curto período antes de ser metabolizado por enzimas, puxado de volta para o neurônio pré-sináptico por meio de recaptação ou ligado a um receptor pós - sináptico . No entanto, a exposição de curto prazo do receptor a um neurotransmissor é normalmente suficiente para causar uma resposta pós-sináptica por meio da transmissão sináptica .
Geralmente, um neurotransmissor é liberado no terminal pré-sináptico em resposta a um potencial de ação limiar ou potencial elétrico graduado no neurônio pré-sináptico. No entanto, a liberação de 'linha de base' de baixo nível também ocorre sem estimulação elétrica.
Descoberta
Até o início do século 20, os cientistas presumiam que a maior parte da comunicação sináptica no cérebro era elétrica. No entanto, por meio de exames histológicos de Ramón y Cajal , foi descoberta uma lacuna de 20 a 40 nm entre os neurônios, hoje conhecida como fenda sináptica . A presença de tal lacuna sugeria comunicação por meio de mensageiros químicos atravessando a fenda sináptica e, em 1921, o farmacologista alemão Otto Loewi confirmou que os neurônios podem se comunicar liberando substâncias químicas. Por meio de uma série de experimentos envolvendo o nervo vago das rãs, Loewi foi capaz de diminuir manualmente a frequência cardíaca das rãs, controlando a quantidade de solução salina presente ao redor do nervo vago. Após a conclusão deste experimento, Loewi afirmou que a regulação simpática da função cardíaca pode ser mediada por mudanças nas concentrações químicas. Além disso, Otto Loewi é creditado com a descoberta da acetilcolina (ACh) - o primeiro neurotransmissor conhecido.
Identificação
Existem quatro critérios principais para identificar neurotransmissores:
- A substância química deve ser sintetizada no neurônio ou de outra forma estar presente nele.
- Quando o neurônio está ativo, a substância química deve ser liberada e produzir uma resposta em alguns alvos.
- A mesma resposta deve ser obtida quando o produto químico é experimentalmente colocado no alvo.
- Deve existir um mecanismo para remover o produto químico de seu local de ativação após a conclusão de seu trabalho.
No entanto, dados os avanços na farmacologia , genética e neuroanatomia química , o termo "neurotransmissor" pode ser aplicado a produtos químicos que:
- Transporte mensagens entre os neurônios por meio da influência na membrana pós-sináptica.
- Tem pouco ou nenhum efeito na voltagem da membrana, mas tem uma função de transporte comum, como alterar a estrutura da sinapse.
- Comunique-se enviando mensagens de direção reversa que afetam a liberação ou recaptação dos transmissores.
A localização anatômica dos neurotransmissores é normalmente determinada por meio de técnicas imunocitoquímicas , que identificam a localização das próprias substâncias transmissoras ou das enzimas que estão envolvidas em sua síntese. As técnicas imunocitoquímicas também revelaram que muitos transmissores, principalmente os neuropeptídeos , são co-localizados, ou seja, um neurônio pode liberar mais de um transmissor de seu terminal sináptico . Várias técnicas e experimentos, como coloração , estimulação e coleta, podem ser usados para identificar neurotransmissores em todo o sistema nervoso central .
Tipos
Existem muitas maneiras diferentes de classificar os neurotransmissores. Dividi-los em aminoácidos , peptídeos e monoaminas é suficiente para alguns fins de classificação.
Neurotransmissores principais:
- Aminoácidos : glutamato , aspartato , D-serina , ácido gama-aminobutírico (GABA), glicina
- Gasotransmissores : óxido nítrico (NO), monóxido de carbono (CO), sulfeto de hidrogênio (H 2 S)
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Monoaminas : dopamina (DA), norepinefrina (noradrenalina; NE, NA), epinefrina (adrenalina), histamina , serotonina (SER, 5-HT)
- Catecolaminas : dopamina , norepinefrina (noradrenalina), epinefrina (adrenalina)
- Traço de aminas : fenetilamina , N- metilfenetilamina , tiramina , 3-iodotironamina , octopamina , triptamina , etc.
- Peptídeos : oxitocina , somatostatina , substância P , transcrição regulada por cocaína e anfetamina , peptídeos opióides
- Purinas : trifosfato de adenosina (ATP), adenosina
- Outros: acetilcolina (ACh), anandamida , etc.
Além disso, mais de 100 peptídeos neuroativos foram encontrados, e novos são descobertos regularmente. Muitos deles são co-liberados junto com um transmissor de molécula pequena. No entanto, em alguns casos, um peptídeo é o transmissor primário em uma sinapse. A beta-endorfina é um exemplo relativamente conhecido de neurotransmissor peptídico porque se envolve em interações altamente específicas com receptores opióides no sistema nervoso central .
Íons individuais (como o zinco liberado sinapticamente ) também são considerados neurotransmissores por alguns, bem como algumas moléculas gasosas, como óxido nítrico (NO), monóxido de carbono (CO) e sulfeto de hidrogênio (H 2 S). Os gases são produzidos no citoplasma neural e são imediatamente difundidos através da membrana celular para o fluido extracelular e para as células próximas para estimular a produção de segundos mensageiros. Os neurotransmissores de gases solúveis são difíceis de estudar, pois agem rapidamente e são imediatamente quebrados, existindo por apenas alguns segundos.
O transmissor mais comum é o glutamato , que é excitatório em mais de 90% das sinapses no cérebro humano. O próximo mais prevalente é o ácido gama-aminobutírico, ou GABA, que é inibitório em mais de 90% das sinapses que não usam glutamato. Embora outros transmissores sejam usados em menos sinapses, eles podem ser muito importantes funcionalmente: a grande maioria das drogas psicoativas exerce seus efeitos alterando as ações de alguns sistemas neurotransmissores, muitas vezes agindo por meio de outros transmissores que não o glutamato ou GABA. Drogas viciantes, como cocaína e anfetaminas, exercem seus efeitos principalmente no sistema dopaminérgico. Os opiáceos viciantes exercem seus efeitos principalmente como análogos funcionais de peptídeos opioides que, por sua vez, regulam os níveis de dopamina.
Lista de neurotransmissores, peptídeos e moléculas de sinalização gasosa
Ações
Os neurônios formam redes elaboradas através das quais os impulsos nervosos - potenciais de ação - viajam. Cada neurônio tem até 15.000 conexões com neurônios vizinhos.
Os neurônios não se tocam (exceto no caso de uma sinapse elétrica através de uma junção de lacuna); em vez disso, os neurônios interagem em pontos de contato chamados sinapses: uma junção dentro de duas células nervosas, consistindo em uma lacuna em miniatura dentro da qual os impulsos são transportados por um neurotransmissor. Um neurônio transporta suas informações por meio de um impulso nervoso chamado potencial de ação. Quando um potencial de ação chega ao botão terminal pré-sináptico da sinapse, ele pode estimular a liberação de neurotransmissores. Esses neurotransmissores são liberados na fenda sináptica para se ligar aos receptores da membrana pós-sináptica e influenciar outra célula, seja de forma inibitória ou excitatória. O próximo neurônio pode ser conectado a muito mais neurônios e, se o total de influências excitatórias menos as influências inibitórias for grande o suficiente, ele também "disparará". Ou seja, ele criará um novo potencial de ação em seu outeiro axônio, liberando neurotransmissores e passando a informação para outro neurônio vizinho.
Excitatório e inibidor
Um neurotransmissor pode influenciar a função de um neurônio por meio de um número notável de mecanismos. Em suas ações diretas de influenciar a excitabilidade elétrica de um neurônio , entretanto, um neurotransmissor age de apenas uma de duas maneiras: excitatório ou inibitório. Um neurotransmissor influencia o fluxo iônico transmembranar para aumentar (excitatório) ou diminuir (inibidor) a probabilidade de que a célula com a qual entra em contato produza um potencial de ação. Assim, apesar da grande variedade de sinapses, todas elas transmitem mensagens apenas desses dois tipos e são rotuladas como tal. As sinapses do tipo I são excitatórias em suas ações, enquanto as do tipo II são inibitórias . Cada tipo tem uma aparência diferente e está localizado em diferentes partes dos neurônios sob sua influência.
As sinapses do tipo I (excitatórias) estão tipicamente localizadas nas hastes ou espinhas dos dendritos, enquanto as sinapses do tipo II (inibitórias) estão normalmente localizadas em um corpo celular. Além disso, as sinapses do tipo I têm vesículas sinápticas arredondadas, enquanto as vesículas das sinapses do tipo II são achatadas. O material nas membranas pré e pós-sináptica é mais denso em uma sinapse do Tipo I do que na do tipo II, e a fenda sináptica do tipo I é mais larga. Finalmente, a zona ativa em uma sinapse do Tipo I é maior do que em uma sinapse do Tipo II.
As diferentes localizações das sinapses do tipo I e do tipo II dividem um neurônio em duas zonas: uma árvore dendrítica excitatória e um corpo celular inibitório. De uma perspectiva inibitória, a excitação chega através dos dendritos e se espalha para o outeirinho do axônio para desencadear um potencial de ação . Se a mensagem deve ser interrompida, é melhor interrompê-la aplicando inibição no corpo celular, perto do outeiro axônio onde se origina o potencial de ação. Outra forma de conceituar a interação excitatória-inibitória é imaginar a excitação superando a inibição. Se o corpo celular está normalmente em um estado inibido, a única maneira de gerar um potencial de ação no outeirinho do axônio é reduzir a inibição do corpo celular. Nessa estratégia de "abrir os portões", a mensagem excitatória é como um cavalo de corrida pronto para correr pela pista, mas primeiro, o portão de partida inibitório deve ser removido.
Exemplos de ações importantes de neurotransmissores
Como explicado acima, a única ação direta de um neurotransmissor é ativar um receptor. Portanto, os efeitos de um sistema neurotransmissor dependem das conexões dos neurônios que usam o transmissor e das propriedades químicas dos receptores aos quais o transmissor se liga.
Aqui estão alguns exemplos de ações importantes do neurotransmissor:
- O glutamato é usado na grande maioria das sinapses excitatórias rápidas no cérebro e na medula espinhal. Também é usado na maioria das sinapses que são "modificáveis", ou seja, capazes de aumentar ou diminuir a força. Acredita-se que as sinapses modificáveis sejam os principais elementos de armazenamento da memória no cérebro. A liberação excessiva de glutamato pode superestimular o cérebro e levar à excitotoxicidade, causando morte celular, resultando em convulsões ou derrames. Excitotoxicidade foi implicada em algumas doenças crônicas, incluindo acidente vascular cerebral isquêmico , epilepsia , esclerose lateral amiotrófica , doença de Alzheimer , doença de Huntington e doença de Parkinson .
- O GABA é usado na grande maioria das sinapses inibitórias rápidas em praticamente todas as partes do cérebro. Muitos medicamentos sedativos / tranquilizantes atuam potencializando os efeitos do GABA. Correspondentemente, a glicina é o transmissor inibitório na medula espinhal .
- A acetilcolina foi o primeiro neurotransmissor descoberto nos sistemas nervosos periférico e central. Ativa os músculos esqueléticos do sistema nervoso somático e pode excitar ou inibir órgãos internos do sistema autônomo. É distinto como o transmissor na junção neuromuscular que conecta os nervos motores aos músculos. O curare com veneno de flecha paralítico atua bloqueando a transmissão nessas sinapses. A acetilcolina também atua em muitas regiões do cérebro, mas usando diferentes tipos de receptores , incluindo os receptores nicotínicos e muscarínicos .
- A dopamina tem várias funções importantes no cérebro; isso inclui a regulação do comportamento motor, prazeres relacionados à motivação e também excitação emocional. Ele desempenha um papel crítico no sistema de recompensa ; A doença de Parkinson tem sido associada a baixos níveis de dopamina e a esquizofrenia tem sido associada a altos níveis de dopamina.
- A serotonina é um neurotransmissor monoamina . A maior parte é produzida e encontrada no intestino (aproximadamente 90%), e o restante nos neurônios do sistema nervoso central . Ele funciona para regular o apetite, o sono, a memória e o aprendizado, a temperatura, o humor, o comportamento, a contração muscular e a função do sistema cardiovascular e do sistema endócrino . Especula-se que tenha um papel na depressão, já que alguns pacientes deprimidos apresentam concentrações mais baixas de metabólitos da serotonina no líquido cefalorraquidiano e no tecido cerebral.
- A norepinefrina, que é sintetizada no sistema nervoso central e nos nervos simpáticos, modula as respostas do sistema nervoso autônomo, os padrões de sono, o foco e o estado de alerta. É sintetizado a partir da tirosina .
- A adrenalina, que também é sintetizada a partir da tirosina, é liberada nas glândulas supra-renais e no tronco cerebral. Desempenha um papel no sono, com a capacidade de se tornar e permanecer alerta e com a resposta de lutar ou fugir .
- A histamina atua com o sistema nervoso central (SNC), especificamente o hipotálamo ( núcleo tuberomammilar ) e os mastócitos do SNC .
Sistemas neurotransmissores cerebrais
Os neurônios que expressam certos tipos de neurotransmissores às vezes formam sistemas distintos, onde a ativação do sistema afeta grandes volumes do cérebro, chamados de transmissão de volume . Os principais sistemas de neurotransmissores incluem o sistema da noradrenalina (norepinefrina), o sistema da dopamina , o sistema da serotonina e o sistema colinérgico , entre outros. As aminas traço têm um efeito modulador na neurotransmissão nas vias da monoamina (isto é, vias da dopamina, norepinefrina e serotonina) em todo o cérebro via sinalização por meio do receptor associado à amina traço 1 . Segue uma breve comparação desses sistemas:
Sistema | Origem do caminho e projeções | Processos cognitivos regulados e comportamentos |
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Sistema noradrenalina |
Vias noradrenérgicas :
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Sistema dopaminérgico |
Vias dopaminérgicas :
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Sistema de histamina |
Vias histaminérgicas :
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Sistema de serotonina |
Vias serotonérgicas :
Núcleos
Núcleos rostrais (RN):
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Sistema acetilcolina |
Vias colinérgicas :
Núcleos colinérgicos do antebraço (FCN):
Neurônios colinérgicos estriatal tonicamente ativos (TAN)
Brainstem colinérgica núcleos (BCN):
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Sistema adrenalina |
Vias adrenérgicas :
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Efeitos de drogas
Compreender os efeitos das drogas nos neurotransmissores compreende uma parte significativa das iniciativas de pesquisa no campo da neurociência . A maioria dos neurocientistas envolvidos neste campo de pesquisa acredita que tais esforços podem aumentar ainda mais nossa compreensão dos circuitos responsáveis por várias doenças e distúrbios neurológicos, bem como maneiras de tratar eficazmente e, algum dia, possivelmente prevenir ou curar tais doenças.
As drogas podem influenciar o comportamento alterando a atividade do neurotransmissor. Por exemplo, as drogas podem diminuir a taxa de síntese de neurotransmissores ao afetar a (s) enzima (s) sintética (s) desse neurotransmissor. Quando a síntese de neurotransmissores é bloqueada, a quantidade de neurotransmissores disponíveis para liberação torna-se substancialmente menor, resultando em uma diminuição na atividade do neurotransmissor. Algumas drogas bloqueiam ou estimulam a liberação de neurotransmissores específicos. Alternativamente, as drogas podem prevenir o armazenamento de neurotransmissores nas vesículas sinápticas, fazendo com que as membranas das vesículas sinápticas vazem. Os medicamentos que impedem um neurotransmissor de se ligar ao seu receptor são chamados de antagonistas do receptor . Por exemplo, medicamentos usados para tratar pacientes com esquizofrenia, como haloperidol, clorpromazina e clozapina, são antagonistas dos receptores cerebrais para a dopamina. Outros medicamentos atuam ligando-se a um receptor e imitando o neurotransmissor normal. Esses medicamentos são chamados de agonistas do receptor . Um exemplo de um agonista do receptor é a morfina , um opiáceo que imita os efeitos do neurotransmissor endógeno β-endorfina para aliviar a dor. Outras drogas interferem na desativação de um neurotransmissor após sua liberação, prolongando assim a ação de um neurotransmissor. Isso pode ser realizado bloqueando a recaptação ou inibindo enzimas degradativas. Por último, as drogas também podem prevenir a ocorrência de um potencial de ação, bloqueando a atividade neuronal em todo o sistema nervoso central e periférico . Drogas como a tetrodotoxina, que bloqueiam a atividade neural, são tipicamente letais.
Drogas direcionadas ao neurotransmissor dos principais sistemas afetam todo o sistema, o que pode explicar a complexidade de ação de algumas drogas. A cocaína , por exemplo, bloqueia a recaptação da dopamina de volta ao neurônio pré - sináptico , deixando as moléculas do neurotransmissor na lacuna sináptica por um longo período de tempo. Como a dopamina permanece na sinapse por mais tempo, o neurotransmissor continua a se ligar aos receptores no neurônio pós - sináptico , provocando uma resposta emocional prazerosa. O vício físico em cocaína pode resultar da exposição prolongada ao excesso de dopamina nas sinapses, o que leva à regulação negativa de alguns receptores pós-sinápticos. Depois que os efeitos da droga passam, um indivíduo pode ficar deprimido devido à diminuição da probabilidade de o neurotransmissor se ligar a um receptor. A fluoxetina é um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS), que bloqueia a recaptação da serotonina pela célula pré-sináptica, o que aumenta a quantidade de serotonina presente na sinapse e, além disso, permite que ela permaneça lá por mais tempo, proporcionando potencial para o efeito de naturalmente liberou serotonina. AMPT impede a conversão de tirosina em L-DOPA , o precursor da dopamina; a reserpina impede o armazenamento de dopamina nas vesículas ; e deprenil inibe a monoamina oxidase (MAO) -B e, assim, aumenta os níveis de dopamina.
Medicamento | Interage com: | Interação do receptor: | Modelo | Efeitos |
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Toxina botulínica (Botox) | Acetilcolina | - | Antagonista | Bloqueia a liberação de acetilcolina no PNS
Previne contrações musculares |
Veneno de aranha viúva negra | Acetilcolina | - | Agonista | Promove a liberação de acetilcolina no PNS
Estimula as contrações musculares |
Neostigmina | Acetilcolina | - | - | Interfere com a atividade da acetilcolinerase
Aumenta os efeitos da ACh nos receptores Usado para tratar miastenia gravis |
Nicotina | Acetilcolina | Nicotínico (músculo esquelético) | Agonista | Aumenta a atividade ACh
Aumenta a atenção Efeitos de reforço |
d-tubocurarina | Acetilcolina | Nicotínico (músculo esquelético) | Antagonista | Diminui a atividade no local do receptor |
Curare | Acetilcolina | Nicotínico (músculo esquelético) | Antagonista | Diminui a atividade ACh
Previne contrações musculares |
Muscarina | Acetilcolina | Muscarínico (coração e músculo liso) | Agonista | Aumenta a atividade ACh
Tóxico |
Atropina | Acetilcolina | Muscarínico (coração e músculo liso) | Antagonista | Bloqueia a constrição da pupila
Bloqueia a produção de saliva |
Escopolamina ( hioscina ) | Acetilcolina | Muscarínico (coração e músculo liso) | Antagonista | Trata enjôo, náuseas e vômitos pós-operatórios |
AMPT | Dopamina / norepinefrina | - | - | Inativa a tirosina hidroxilase e inibe a produção de dopamina |
Reserpina | Dopamina | - | - | Impede o armazenamento de dopamina e outras monoaminas nas vesículas sinápticas
Causa sedação e depressão |
Apomorfina | Dopamina | Receptor D2 (autoreceptores pré-sinápticos / receptores pós-sinápticos) | Antagonista (dose baixa) / Agonista direto (dose alta) | Dose baixa: bloqueia os autorreceptores
Dose alta: estimula os receptores pós-sinápticos |
Anfetamina | Dopamina / norepinefrina | - | Agonista indireto | Libera dopamina, noradrenalina e serotonina
Reabsorção de blocos |
Metanfetamina | Dopamina / norepinefrina | - | - | Libera dopamina e noradrenalina
Reabsorção de blocos |
Metilfenidato | Dopamina | - | - | Reabsorção de blocos
Aumenta a atenção e o controle do impulso no TDAH |
Cocaína | Dopamina | - | Agonista Indireto | Os blocos são reabsorvidos na pré-sinapse
Bloqueia canais de sódio dependentes de voltagem Pode ser usado como anestésico tópico (colírio) |
Deprenil | Dopamina | - | Agonista | Inibe MAO-B
Impede a destruição da dopamina |
Clorpromazina | Dopamina | Receptores D2 | Antagonista | Bloqueia receptores D2
Alivia alucinações |
MPTP | Dopamina | - | - | Resulta em sintomas semelhantes aos de Parkinson |
PCPA | Serotonina (5-HT) | - | Antagonista | Interrompe a síntese de serotonina, bloqueando a atividade da triptofano hidroxilase |
Ondansetron | Serotonina (5-HT) | Receptores 5-HT 3 | Antagonista | Reduz os efeitos colaterais da quimioterapia e radiação
Reduz náuseas e vômitos |
Buspirona | Serotonina (5-HT) | Receptores 5-HT 1A | Agonista Parcial | Trata sintomas de ansiedade e depressão |
Fluoxetina | Serotonina (5-HT) | suporta recaptação de 5-HT | SSRI | Inibe a recaptação de serotonina
Trata a depressão, alguns transtornos de ansiedade e TOC. Exemplos comuns: Prozac e Sarafem |
Fenfluramina | Serotonina (5-HT) | - | - | Provoca liberação de serotonina
Inibe a recaptação de serotonina Usado como um inibidor de apetite |
Dietilamida de ácido lisérgico | Serotonina (5-HT) | Receptores 5-HT 2A pós-sinápticos | Agonista Direto | Produz distorções de percepção visual
Estimula os receptores 5-HT 2A no prosencéfalo |
Metilenodioximetanfetamina ( MDMA ) | Serotonina (5-HT) / norepinfrina | - | - | Estimula a liberação de serotonina e norepinefrina e inibe a recaptação
Causa efeitos excitatórios e alucinógenos |
Estricnina | Glicina | - | Antagonista | Causa espasmos musculares graves |
Difenidramina | Histamina | Cruza a barreira hematoencefálica para causar sonolência | ||
Tetrahidrocanabinol (THC) | Endocanabinóides | Receptores de canabinoides (CB) | Agonista | Produz analgesia e sedação
Aumenta o apetite Efeitos cognitivos |
Rimonabant | Endocanabinóides | Receptores de canabinoides (CB) | Antagonista | Suprime o apetite
Usado na cessação do tabagismo |
MAFP | Endocanabinóides | - | - | Inibe FAAH
Usado em pesquisas para aumentar a atividade do sistema canabinoide |
AM1172 | Endocanabinóides | - | - | Bloqueia a reabsorção de canabinóides
Usado em pesquisas para aumentar a atividade do sistema canabinoide |
Anandamida (endógena) | - | Receptores canabinóides (CB); Receptores 5-HT 3 | - | Reduz náuseas e vômitos |
Cafeína | Adenosina | Receptores de adenosina | Antagonista | Bloqueia os receptores de adenosina
Aumenta a vigília |
PCP | Glutamato | Receptor NMDA | Antagonista Indireto | Bloqueia o local de ligação PCP
Impede que os íons de cálcio entrem nos neurônios Prejudica a aprendizagem |
AP5 | Glutamato | Receptor NMDA | Antagonista | Bloqueia o local de ligação do glutamato no receptor NMDA
Prejudica a plasticidade sináptica e certas formas de aprendizagem |
Cetamina | Glutamato | Receptor NMDA | Antagonista | Usado como anestesia
Induz um estado de transe, ajuda no alívio da dor e sedação |
NMDA | Glutamato | Receptor NMDA | Agonista | Usado em pesquisas para estudar o receptor NMDA
Receptor ionotrópico |
AMPA | Glutamato | Receptor AMPA | Agonista | Usado em pesquisas para estudar o receptor AMPA
Receptor ionotrópico |
Allyglycine | GABA | - | - | Inibe a síntese de GABA
Causa convulsões |
Muscimol | GABA | Receptor GABA | Agonista | Causa sedação |
Bicuculina | GABA | Receptor GABA | Antagonista | Causa convulsões |
Benzodiazepínicos | GABA | Receptor GABA A | Agonistas indiretos | Anxiolítico, sedação, comprometimento da memória, relaxamento muscular |
Barbitúricos | GABA | Receptor GABA A | Agonistas indiretos | Sedação, comprometimento da memória, relaxamento muscular |
Álcool | GABA | Receptor GABA | Agonista indireto | Sedação, comprometimento da memória, relaxamento muscular |
Picrotoxina | GABA | Receptor GABA A | Antagonista indireto | Doses altas causam convulsões |
Tiagabina | GABA | - | Antagonista | Antagonista do transportador GABA
Aumentar a disponibilidade de GABA Reduz a probabilidade de convulsões |
Moclobemida | Norepinefrina | - | Agonista | Bloqueia a MAO-A para tratar a depressão |
Idazoxan | Norepinefrina | autoreceptores alfa-2 adrenérgicos | Agonista | Bloqueia os autorreceptores alfa-2
Usado para estudar o sistema de norepinefrina |
Ácido fusárico | Norepinefrina | - | - | Inibe a atividade da dopamina beta-hidroxilase que bloqueia a produção de norepinefrina
Usado para estudar o sistema de norepinefrina sem afetar o sistema de dopamina |
Opiáceos ( ópio , morfina , heroína e oxicodona ) | Opioides | Receptor opioide | Agonistas | Analgesia, sedação e efeitos de reforço |
Naloxone | Opioides | - | Antagonista | Reverte a intoxicação por opiáceos ou sintomas de overdose (ou seja, problemas respiratórios) |
Agonistas
Um agonista é uma substância química capaz de se ligar a um receptor, como um receptor de neurotransmissor, e iniciar a mesma reação normalmente produzida pela ligação da substância endógena. Um agonista de um neurotransmissor irá, portanto, iniciar a mesma resposta do receptor que o transmissor. Nos neurônios, uma droga agonista pode ativar os receptores de neurotransmissores direta ou indiretamente. Os agonistas de ligação direta podem ser ainda caracterizados como agonistas completos , agonistas parciais , agonistas inversos .
Os agonistas diretos agem de forma semelhante a um neurotransmissor ligando-se diretamente ao (s) seu (s) sítio (s) receptor (es) associado (s), que podem estar localizados no neurônio pré-sináptico ou pós-sináptico, ou em ambos. Normalmente, os receptores de neurotransmissores estão localizados no neurônio pós-sináptico, enquanto os autorreceptores de neurotransmissores estão localizados no neurônio pré-sináptico, como é o caso dos neurotransmissores monoamina ; em alguns casos, um neurotransmissor utiliza neurotransmissão retrógrada , um tipo de sinalização de feedback em neurônios onde o neurotransmissor é liberado pós-sinapticamente e se liga a receptores alvo localizados no neurônio pré-sináptico. A nicotina , um composto encontrado no tabaco , é um agonista direto da maioria dos receptores nicotínicos da acetilcolina , principalmente localizados nos neurônios colinérgicos . Os opiáceos , como morfina , heroína , hidrocodona , oxicodona , codeína e metadona , são agonistas do receptor opioide µ ; esta ação medeia suas propriedades euforizantes e analgésicas .
Os agonistas indiretos aumentam a ligação dos neurotransmissores em seus receptores-alvo, estimulando a liberação ou prevenindo a recaptação dos neurotransmissores. Alguns agonistas indiretos desencadeiam a liberação de neurotransmissores e evitam a recaptação do neurotransmissor . A anfetamina , por exemplo, é um agonista indireto dos receptores pós-sinápticos de dopamina, norepinefrina e serotonina em cada um de seus respectivos neurônios; ele produz liberação de neurotransmissor para o neurônio pré-sináptico e, subsequentemente, para a fenda sináptica e evita sua recaptação da fenda sináptica ativando TAAR1 , um receptor acoplado à proteína G pré-sináptica , e ligando-se a um local em VMAT2 , um tipo de transportador de monoamina localizado no sináptico vesículas dentro de neurônios monoamina .
Antagonistas
Um antagonista é uma substância química que atua dentro do corpo para reduzir a atividade fisiológica de outra substância química (como um opiáceo); especialmente aquele que se opõe à ação no sistema nervoso de uma droga ou substância que ocorre naturalmente no corpo, combinando-se e bloqueando seu receptor nervoso.
Existem dois tipos principais de antagonista: Antagonista de ação direta e Antagonista de ação indireta:
- Antagonista de ação direta - que ocupa espaço presente nos receptores que, de outra forma, são captados pelos próprios neurotransmissores. Isso faz com que os neurotransmissores sejam impedidos de se ligarem aos receptores. O mais comum é chamado atropina.
- Antagonista de ação indireta - drogas que inibem a liberação / produção de neurotransmissores (por exemplo, reserpina ).
Antagonistas de drogas
Um medicamento antagonista é aquele que se liga (ou se liga) a um local denominado receptor sem ativar esse receptor para produzir uma resposta biológica. Portanto, é dito que não tem atividade intrínseca. Um antagonista também pode ser chamado de "bloqueador" do receptor porque bloqueia o efeito de um agonista no local. Os efeitos farmacológicos de um antagonista, portanto, resultam na prevenção de que os agonistas do local do receptor correspondente (por exemplo, drogas, hormônios, neurotransmissores) se liguem a ele e o ativem. Os antagonistas podem ser "competitivos" ou "irreversíveis".
Um antagonista competitivo compete com um agonista pela ligação ao receptor. À medida que a concentração do antagonista aumenta, a ligação do agonista é progressivamente inibida, resultando em uma diminuição da resposta fisiológica. A alta concentração de um antagonista pode inibir completamente a resposta. Essa inibição pode ser revertida, entretanto, por um aumento da concentração do agonista, uma vez que o agonista e o antagonista competem pela ligação ao receptor. Antagonistas competitivos, portanto, podem ser caracterizados como alterando a relação dose-resposta do agonista para a direita. Na presença de um antagonista competitivo, é necessária uma concentração aumentada do agonista para produzir a mesma resposta observada na ausência do antagonista.
Um antagonista irreversível liga-se tão fortemente ao receptor que torna o receptor indisponível para ligação ao agonista. Antagonistas irreversíveis podem até formar ligações químicas covalentes com o receptor. Em ambos os casos, se a concentração do antagonista irreversível for alta o suficiente, o número de receptores não ligados restantes para a ligação do agonista pode ser tão baixo que mesmo altas concentrações do agonista não produzem a resposta biológica máxima.
Precursores
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Embora a ingestão de precursores de neurotransmissores aumente a síntese de neurotransmissores, as evidências são confusas quanto ao aumento da liberação de neurotransmissores e do disparo do receptor pós-sináptico. Mesmo com o aumento da liberação de neurotransmissores, não está claro se isso resultará em um aumento a longo prazo na força do sinal do neurotransmissor, uma vez que o sistema nervoso pode se adaptar a mudanças como o aumento da síntese de neurotransmissores e, portanto, manter um disparo constante. Alguns neurotransmissores podem ter um papel na depressão e há algumas evidências que sugerem que a ingestão de precursores desses neurotransmissores pode ser útil no tratamento da depressão leve e moderada.
Catecolaminas e precursores de vestígios de amina
L- DOPA , um precursor da dopamina que atravessa a barreira hematoencefálica , é usado no tratamento da doença de Parkinson . Para pacientes deprimidos em que a baixa atividade do neurotransmissor norepinefrina está envolvida, há apenas poucas evidências para o benefício da administração do precursor do neurotransmissor. A L-fenilalanina e a L-tirosina são precursoras da dopamina , norepinefrina e epinefrina . Essas conversões requerem vitamina B6 , vitamina C e S-adenosilmetionina . Alguns estudos sugerem efeitos antidepressivos potenciais da L-fenilalanina e da L-tirosina, mas há muito espaço para pesquisas adicionais nessa área.
Precursores de serotonina
A administração de L-triptofano , um precursor da serotonina , duplica a produção de serotonina no cérebro. É significativamente mais eficaz do que um placebo no tratamento da depressão leve e moderada. Esta conversão requer vitamina C . O 5-hidroxitriptofano (5-HTP), também um precursor da serotonina , é mais eficaz do que um placebo.
Doenças e distúrbios
Doenças e distúrbios também podem afetar sistemas neurotransmissores específicos. A seguir estão os distúrbios envolvidos no aumento, diminuição ou desequilíbrio de certos neurotransmissores.
Dopamina :
Por exemplo, problemas na produção de dopamina (principalmente na substância negra ) podem resultar na doença de Parkinson , um distúrbio que afeta a capacidade de uma pessoa de se mover como deseja, resultando em rigidez, tremores ou tremores, e outros sintomas. Alguns estudos sugerem que ter dopamina a mais ou a menos ou problemas com o uso de dopamina nas regiões de pensamento e sentimento do cérebro podem desempenhar um papel em transtornos como esquizofrenia ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). A dopamina também está envolvida no vício e no uso de drogas, já que a maioria das drogas recreativas causa um influxo de dopamina no cérebro (especialmente opióides e metanfetaminas ) que produz uma sensação de prazer, razão pela qual os usuários desejam constantemente as drogas.
Serotonina :
Da mesma forma, depois que algumas pesquisas sugeriram que as drogas que bloqueiam a reciclagem ou recaptação da serotonina pareciam ajudar algumas pessoas com diagnóstico de depressão, teorizou-se que as pessoas com depressão podem ter níveis de serotonina abaixo do normal. Embora amplamente popularizada, essa teoria não foi confirmada em pesquisas subsequentes. Portanto, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) são usados para aumentar as quantidades de serotonina nas sinapses.
Glutamato :
Além disso, problemas com a produção ou uso de glutamato foram sugestivamente e provisoriamente associados a muitos transtornos mentais, incluindo autismo , transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), esquizofrenia e depressão . O excesso de glutamato tem sido associado a doenças neurológicas, como doença de Parkinson , esclerose múltipla , doença de Alzheimer , acidente vascular cerebral e ELA (esclerose lateral amiotrófica).
Desequilíbrio do neurotransmissor
Geralmente, não existem "normas" cientificamente estabelecidas para níveis apropriados ou "equilíbrios" de diferentes neurotransmissores. Na maioria dos casos, é pragmaticamente impossível até mesmo medir os níveis de neurotransmissores em um cérebro ou corpo em momentos distintos no tempo. Os neurotransmissores regulam a liberação uns dos outros, e desequilíbrios fracos e consistentes nessa regulação mútua estavam ligados ao temperamento em pessoas saudáveis. Fortes desequilíbrios ou interrupções nos sistemas de neurotransmissores têm sido associados a muitas doenças e transtornos mentais. Estes incluem Parkinson, depressão, insônia, Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), ansiedade, perda de memória, mudanças dramáticas no peso e vícios. O estresse físico ou emocional crônico pode contribuir para as alterações do sistema neurotransmissor. A genética também desempenha um papel nas atividades dos neurotransmissores. Além do uso recreativo, medicamentos que interagem direta e indiretamente com um ou mais transmissores ou seus receptores são comumente prescritos para problemas psiquiátricos e psicológicos. Notavelmente, os medicamentos que interagem com a serotonina e a norepinefrina são prescritos para pacientes com problemas como depressão e ansiedade - embora a noção de que há muitas evidências médicas sólidas para apoiar tais intervenções tenha sido amplamente criticada. Estudos mostram que o desequilíbrio da dopamina tem influência na esclerose múltipla e em outros distúrbios neurológicos.
Eliminação de neurotransmissores
Um neurotransmissor deve ser quebrado uma vez que alcance a célula pós-sináptica para evitar mais transdução de sinal excitatória ou inibitória. Isso permite que novos sinais sejam produzidos a partir das células nervosas adjacentes. Quando o neurotransmissor é secretado na fenda sináptica, ele se liga a receptores específicos na célula pós-sináptica, gerando assim um sinal elétrico pós-sináptico. O transmissor deve então ser removido rapidamente para permitir que a célula pós-sináptica se engaje em outro ciclo de liberação de neurotransmissores, ligação e geração de sinal. Os neurotransmissores são terminados de três maneiras diferentes:
- Difusão - o neurotransmissor se desprende do receptor, saindo da fenda sináptica, onde é absorvido pelas células gliais .
- Degradação de enzimas - produtos químicos especiais chamados enzimas decompõem-nas. Normalmente, os astrócitos absorvem o excesso de neurotransmissores e os passam para as enzimas ou os bombeiam diretamente para o neurônio pré-sináptico.
- Recaptação - reabsorção de um neurotransmissor no neurônio. Transportadores, ou proteínas de transporte de membrana , bombeiam neurotransmissores da fenda sináptica de volta para os terminais dos axônios (o neurônio pré-sináptico), onde são armazenados.
Por exemplo, a colina é absorvida e reciclada pelo neurônio pré-sináptico para sintetizar mais ACh. Outros neurotransmissores, como a dopamina, são capazes de se difundir para longe de suas junções sinápticas alvo e são eliminados do corpo pelos rins ou destruídos no fígado. Cada neurotransmissor tem vias de degradação muito específicas em pontos regulatórios, que podem ser direcionados pelo sistema regulatório do corpo ou por drogas.
Veja também
Notas
Referências
links externos
- Molecular Cell Biology. 4ª edição. Seção 21.4: Neurotransmissores, sinapses e transmissão de impulso
- Galeria de fotos de expressões moleculares: a coleção de neurotransmissores
- Neurotransmissores cerebrais
- Transdutores de sinal extracelular neuroativos endógenos
- Neurotransmissor na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos Medical Subject Headings (MeSH)
- site de neurociência para crianças
- website Brain Explorer