Terapia de captura de nêutrons de câncer - Neutron capture therapy of cancer

Terapia de captura de nêutrons do câncer
uma. O BNCT é baseado nas reações de captura e fissão nuclear que ocorrem quando o boro-10 é irradiado com nêutrons térmicos de baixa energia (0,0025 eV). A reação de captura de 10 B (n, α) 7 Li resultante produz partículas α de alta transferência de energia linear (LET) (núcleos de hélio despojados [ 4 He]) e átomos de lítio-7 ( 7 Li) retrocedendo. b. O curto alcance (5-9 μm) das partículas α limita os efeitos destrutivos para as células que contêm boro. Em teoria, o BNCT pode destruir seletivamente as células malignas enquanto poupa o tecido normal adjacente se as quantidades necessárias de 10 B e nêutrons forem entregues às células tumorais. Reimpresso de Barth RF, Mi P, Yang W (junho de 2018). "Agentes de entrega de boro para terapia de captura de nêutrons do câncer". Cancer Communications . 38 (1): 35. doi : 10.1186 / s40880-018-0299-7. PMC  6006782. PMID  29914561).
Especialidade	oncologia
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A terapia de captura de nêutrons ( NCT ) é uma modalidade radioterapêutica para o tratamento de tumores malignos localmente invasivos, como tumores cerebrais primários , cânceres recorrentes da região da cabeça e pescoço e melanomas cutâneos e extracutâneos. É um procedimento de duas etapas: primeiro , o paciente é injetado com uma droga localizadora de tumor contendo o isótopo não radioativo boro-10 ( ¹⁰ B), que tem uma alta propensão para capturar nêutrons "térmicos" de baixa energia . A seção transversal de nêutrons de ¹⁰ B (3.837 celeiros ) é 1.000 vezes maior do que a dos outros elementos, como nitrogênio, hidrogênio e oxigênio, que estão presentes nos tecidos. Na segunda etapa, o paciente é irradiado com nêutrons epitérmicos , cujas fontes no passado foram reatores nucleares e agora são aceleradores que produzem nêutrons epitérmicos de maior energia. Depois de perder energia à medida que penetram no tecido, os nêutrons "térmicos" de baixa energia resultantes são capturados pelos ¹⁰ átomos B. A reação de fissão resultante produz partículas alfa de alta energia que matam as células cancerosas que absorveram quantidades suficientes de ¹⁰ B. Toda a experiência clínica até agora com NCT foi com o isótopo não radioativo boro-10 e, portanto, este rádio -modalidade terapêutica é conhecida como terapia de captura de nêutrons de boro ( BNCT ). O uso de outro isótopo não radioativo, como o gadolínio (Gd) , foi limitado a estudos experimentais em animais e não foi usado clinicamente. O BNCT foi avaliado clinicamente como uma alternativa à radioterapia convencional para o tratamento de tumores cerebrais malignos, como glioblastomas, que atualmente são incuráveis , e mais recentemente, cânceres recorrentes localmente avançados da região de cabeça e pescoço e, muito menos frequentemente, melanomas superficiais envolvendo principalmente a pele e a região genital.

Terapia de captura de nêutron de boro

História

O nêutron foi descoberto em 1932 por Sir James Chadwick . Pouco depois, HJ Taylor relatou que os núcleos de boro-10 tinham uma alta propensão para capturar nêutrons "térmicos" de baixa energia. Esta reação resulta na fissão nuclear dos núcleos de boro-10 em núcleos de hélio-4 despojados (partículas alfa) e íons de lítio-7. Em 1936, GL Locher, um cientista do Instituto Franklin em Filadélfia, Pensilvânia, reconheceu o potencial terapêutico dessa descoberta e sugeriu que esse tipo específico de reação de captura de nêutrons poderia ser usado para tratar o câncer. William Sweet, um neurocirurgião do Massachusetts General Hospital, sugeriu pela primeira vez a possibilidade de usar BNCT para tratar tumores cerebrais malignos para avaliar BNCT para o tratamento do mais maligno de todos os tumores cerebrais, glioblastoma multiforme (GBMs), usando bórax como agente de distribuição de boro em 1951. Um ensaio clínico subsequentemente foi iniciado por Lee Farr usando um reator nuclear especialmente construído no Laboratório Nacional de Brookhaven em Long Island, Nova York, EUA. Outro ensaio clínico foi iniciado em 1954 por Sweet no Massachusetts General Hospital usando o Reator de Pesquisa em o Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) em Boston.

Vários grupos de pesquisa em todo o mundo continuaram os primeiros estudos clínicos inovadores de Sweet e Farr e, subsequentemente, os estudos clínicos pioneiros de Hiroshi Hatanaka (畠 中 洋) na década de 1960, para tratar pacientes com tumores cerebrais. Desde então, os ensaios clínicos foram conduzidos em vários países, incluindo Japão, Estados Unidos, Suécia, Finlândia, República Tcheca e Argentina. Após o acidente catastrófico do reator nuclear em Fukushima em 2011, o programa clínico lá fez a transição de uma fonte de nêutrons do reator para aceleradores que produziriam nêutrons de alta energia que se tornariam termalizados à medida que penetrassem no tecido.

Princípios básicos

A terapia de captura de nêutrons é um sistema binário que consiste em dois componentes separados para atingir seu efeito terapêutico. Cada componente em si não é tumoricida, mas quando combinados podem ser altamente letais para as células cancerosas.

1) O composto de boro (b) é absorvido seletivamente pela (s) célula (s) cancerosa (s). 2) O feixe de nêutrons (n) é direcionado ao local do câncer. 3) O boro absorve nêutrons. 4) O boro se desintegra emitindo radiação que mata o câncer.

O BNCT é baseado na captura nuclear e reações de fissão que ocorrem quando o boro-10 não radioativo , que compõe aproximadamente 20% do boro elementar natural, é irradiado com nêutrons da energia apropriada para produzir boro-11 excitado ( ¹¹ B *) . Este sofre fissão nuclear instantânea para produzir partículas alfa de alta energia ( núcleos de ⁴ He) e núcleos de lítio-7 ( ⁷ Li) de alta energia . A reação nuclear é:

¹⁰ B + n _º → [ ¹¹ B] * → α + ⁷ Li + 2,31 MeV

Tanto as partículas alfa quanto os núcleos de lítio produzem ionizações bem espaçadas na vizinhança imediata da reação, com um intervalo de 5–9  µm . Este é aproximadamente o diâmetro da célula-alvo e, portanto, a letalidade da reação de captura é limitada às células contendo boro. O BNCT, portanto, pode ser considerado um tipo de radioterapia direcionado tanto biologicamente quanto fisicamente. O sucesso do BNCT depende da entrega seletiva de quantidades suficientes de ¹⁰ B ao tumor, com apenas pequenas quantidades localizadas nos tecidos normais circundantes. Assim, os tecidos normais, se não tiverem absorvido quantidades suficientes de boro-10, podem ser poupados das reações de captura e fissão de nêutrons. A tolerância do tecido normal, entretanto, é determinada pelas reações de captura nuclear que ocorrem com o hidrogênio e o nitrogênio do tecido normal.

Uma grande variedade de agentes de distribuição de boro foi sintetizada. O primeiro, que tem sido usado principalmente no Japão, é um ânion borano poliédrico, borocaptato de sódio ou BSH (Na ₂ B ₁₂ H ₁₁ SH), e o segundo é um derivado dihidroxiboryil de fenilalanina , referido como boronofenilalanina ou BPA. O último foi usado em muitos ensaios clínicos. Após a administração de BPA ou BSH por infusão intravenosa, o local do tumor é irradiado com nêutrons, cuja fonte, até recentemente, eram reatores nucleares especialmente projetados e agora são os aceleradores de nêutrons. Até 1994, feixes de nêutrons térmicos de baixa energia (<0,5 eV ) eram usados ​​no Japão e nos Estados Unidos, mas como eles têm uma profundidade de penetração limitada nos tecidos, feixes de nêutrons epitérmicos de maior energia (> .5eV <10 keV ) têm maior profundidade de penetração, foram usados ​​em ensaios clínicos nos Estados Unidos, Europa, Japão, Argentina, Taiwan e China até recentemente, quando os aceleradores substituíram os reatores. Em teoria, o BNCT é um tipo de radioterapia altamente seletivo que pode ter como alvo as células tumorais sem causar danos por radiação às células e tecidos normais adjacentes. Doses de até 60-70  grays (Gy) podem ser administradas às células tumorais em uma ou duas aplicações, em comparação com 6-7 semanas para a irradiação de fótons de feixe externo fracionado convencional. No entanto, a eficácia do BNCT depende de uma distribuição celular relativamente homogênea de ¹⁰ B dentro do tumor, e mais especificamente dentro das células tumorais constituintes, e este ainda é um dos principais problemas não resolvidos que limitaram seu sucesso.

Considerações radiobiológicas

As doses de radiação entregues ao tumor e aos tecidos normais durante o BNCT são devido à deposição de energia de três tipos de radiação ionizante direta que diferem em sua transferência de energia linear (LET), que é a taxa de perda de energia ao longo do caminho de uma partícula ionizante:

1. Raios gama LET-baixos , resultantes principalmente da captura de nêutrons térmicos por átomos de hidrogênio do tecido normal [ ¹ H (n, γ) ² H];

2. Prótons High-LET , produzidos pelo espalhamento de nêutrons rápidos e pela captura de nêutrons térmicos por átomos de nitrogênio [ ¹⁴ N (n, p) ¹⁴ C]; e

3. High-LET, partículas alfa carregadas mais pesadas ( núcleos de hélio [ ⁴ He] despojados ) e íons de lítio-7 , liberados como produtos da captura de nêutrons térmicos e reações de fissão com ¹⁰ B [ ¹⁰ B (n, α) ⁷ Li ]

Uma vez que tanto o tumor quanto os tecidos normais circundantes estão presentes no campo de radiação, mesmo com um feixe de nêutrons epitérmicos ideal, haverá uma dose de fundo inespecífica e inevitável, consistindo em radiação LET alta e baixa. No entanto, uma concentração maior de ¹⁰ B no tumor resultará no recebimento de uma dose total maior do que a dos tecidos normais adjacentes, que é a base para o ganho terapêutico no BNCT. A dose total de radiação em Gy entregue a qualquer tecido pode ser expressa em unidades equivalentes de fótons como a soma de cada um dos componentes de alta dose LET multiplicada por fatores de ponderação (Gy _w ), que dependem do aumento da eficácia radiobiológica de cada um deles componentes.

Dosimetria clínica

Fatores de ponderação biológica têm sido usados ​​em todos os ensaios clínicos mais recentes em pacientes com gliomas de alto grau, usando boronofenilalanina (BPA) em combinação com um feixe de nêutrons epitérmicos. O componente ¹⁰ B (n, α) ⁷ Li da dose de radiação para o couro cabeludo foi baseado na concentração de boro medida no sangue no momento do BNCT, assumindo uma razão de concentração de boro no couro cabeludo de 1,5: 1 e um composto fator de eficácia biológica (CBE) para o BPA na pele de 2,5. Uma eficácia biológica relativa (RBE) ou fator CBE de 3,2 foi usado em todos os tecidos para os componentes de alto LET do feixe, como partículas alfa. O fator RBE é usado para comparar a eficácia biológica de diferentes tipos de radiação ionizante. Os componentes de alto-LET incluem prótons resultantes da reação de captura com o nitrogênio do tecido normal e prótons de recuo resultante da colisão de nêutrons rápidos com o hidrogênio. Deve-se enfatizar que a distribuição tecidual do agente de liberação de boro em humanos deve ser semelhante à do modelo animal experimental, a fim de usar os valores derivados experimentalmente para estimar as doses de radiação para radiações clínicas. Para obter informações mais detalhadas relacionadas à dosimetria computacional e planejamento de tratamento , os leitores interessados ​​podem consultar uma revisão abrangente sobre o assunto.

Agentes de entrega de boro

O desenvolvimento de agentes de distribuição de boro para BNCT começou no início dos anos 1960 e é uma tarefa contínua e difícil. Vários agentes de entrega contendo boro-10 foram sintetizados para uso potencial em BNCT. Os requisitos mais importantes para um agente de entrega de boro bem-sucedido são:

• baixa toxicidade sistêmica e captação de tecido normal com alta captação de tumor e tumor concomitantemente alto: para o cérebro (T: Br) e tumor: para relações de concentração no sangue (T: Bl) (> 3-4: 1);
• concentrações de tumor na faixa de ~ 20-50 µg ^de tumor ¹⁰ B / g;
• eliminação rápida do sangue e tecidos normais e persistência do tumor durante o BNCT.

No entanto, a partir de 2021, nenhum agente de administração de boro atendia a todos esses critérios. Com o desenvolvimento de novas técnicas de síntese química e maior conhecimento dos requisitos biológicos e bioquímicos necessários para um agente eficaz e seus modos de distribuição, surgiu uma grande variedade de novos agentes de boro (ver exemplos na Tabela 1). No entanto, apenas um desses compostos foi testado em animais de grande porte, e apenas boronofenilalanina (BPA) e borocaptato de sódio (BSH) foram usados ​​clinicamente.

^a Os agentes de entrega não são listados em nenhuma ordem que indique sua potencial utilidade para BNCT. Nenhum desses agentes foi avaliado em animais maiores do que camundongos e ratos, exceto a porfirina borada (BOPP), que também foi avaliada em cães. No entanto, devido à grave toxicidade do BOPP em caninos, nenhum outro estudo foi realizado.
^b Ver Barth, RF, Mi, P. e Yang, W., Boron delivery agents for neutron capture therapy of cancer, Cancer Communications, 38:35 (doi: 10.1186 / s40880-018-0299-7), 2018 para um revisão atualizada.
^c As abreviaturas usadas nesta tabela são definidas como segue: BNCT, terapia de captura de nêutrons de boro; DNA, ácido desoxirribonucleico; EGF, fator de crescimento epidérmico; EGFR, receptor do fator de crescimento epidérmico; MoAbs, anticorpos monoclonais; VEGF, fator de crescimento endotelial vascular.

O principal desafio no desenvolvimento de agentes de distribuição de boro tem sido a necessidade de direcionamento seletivo do tumor, a fim de atingir concentrações de boro (tumor de 20-50 µg / g) suficientes para produzir doses terapêuticas de radiação no local do tumor com radiação mínima distribuída aos tecidos normais. A destruição seletiva de células tumorais infliltrativas (glioma) na presença de células cerebrais normais representa um desafio ainda maior em comparação com doenças malignas em outros locais do corpo. Os gliomas malignos são altamente infiltrativos do cérebro normal, histologicamente diversos, heterogêneos em seu perfil genômico e, portanto, é muito difícil matar todos eles.

Terapia de captura de nêutrons de gadolínio (Gd NCT)

Também tem havido algum interesse no possível uso de gadolínio-157 ( ¹⁵⁷ Gd) como um agente de captura para NCT pelas seguintes razões: Em primeiro lugar, tem sido sua seção transversal de captura de nêutrons muito alta de 254.000 celeiros . Em segundo lugar , os compostos de gadolínio, como Gd-DTPA (gadopentetato dimeglumina Magnevist®), têm sido usados ​​rotineiramente como agentes de contraste para imagens de ressonância magnética (MRI) de tumores cerebrais e têm mostrado alta captação por células tumorais cerebrais em cultura de tecidos ( in vitro ) . Terceiro , raios gama e conversão interna e elétrons Auger são produtos da reação de captura de ¹⁵⁷ Gd (n, γ) ¹⁵⁸ Gd ( ¹⁵⁷ Gd + n _th (0,025eV) → [ ¹⁵⁸ Gd] → ¹⁵⁸ Gd + γ + 7,94 MeV). Embora os raios gama tenham percursos mais longos, profundidades de penetração de ordens de magnitude maiores em comparação com as partículas alfa, os outros produtos de radiação (conversão interna e elétrons Auger ) têm percursos de aproximadamente um diâmetro de célula e podem danificar diretamente o DNA . Portanto, seria altamente vantajoso para a produção de danos ao DNA se o ¹⁵⁷ Gd estivesse localizado dentro do núcleo da célula. No entanto, a possibilidade de incorporar gadolínio em moléculas biologicamente ativas é muito limitada e apenas um pequeno número de potenciais agentes de entrega para Gd NCT foi avaliado. Relativamente poucos estudos com Gd foram realizados em animais experimentais em comparação ao grande número com compostos contendo boro (Tabela 1), que foram sintetizados e avaliados em animais experimentais ( in vivo ). Embora a atividade in vitro tenha sido demonstrada usando o agente de contraste de MRI contendo Gd Magnevist® como o agente de entrega de Gd, existem muito poucos estudos que demonstram a eficácia de Gd NCT em modelos de tumor animal experimental e, como evidenciado pela falta de citações em na literatura, Gd NCT não era, até 2019, usado clinicamente em humanos.

Fontes de nêutrons

Estudos clínicos usando reatores nucleares como fontes de nêutrons

Até 2014, as fontes de nêutrons para NCT eram limitadas a reatores nucleares . Os nêutrons derivados do reator são classificados de acordo com suas energias como térmicas (E _n <0,5 eV), epitérmicas (0,5 eV <E _n <10 keV) ou rápidas (E _n > 10 keV). Os nêutrons térmicos são os mais importantes para o BNCT, pois geralmente iniciam a reação de captura de ¹⁰ B (n, α) ⁷ Li. No entanto, como têm uma profundidade de penetração limitada, os nêutrons epitérmicos, que perdem energia e caem na faixa térmica à medida que penetram nos tecidos, não são usados ​​para terapia clínica, exceto para tumores de pele como o melanoma.

Vários reatores nucleares com muito boa qualidade de feixe de nêutrons foram desenvolvidos e usados ​​clinicamente. Esses incluem:

1. Instituto de Reatores de Pesquisa da Universidade de Kyoto (KURRI) em Kumatori, Japão;
2. o Reator de Pesquisa de Tecnologia de Massachusetts (MITR) ;
3. o reator de pesquisa FiR1 (Triga Mk II) no Centro de Pesquisa Técnica VTT, Espoo, Finlândia;
4. o reator RA-6 CNEA em Bariloche, Argentina;
5. o reator de alto fluxo (HFR) em Petten, na Holanda; e
6. Reator de piscina aberta Tsing Hua (THOR) na Universidade Nacional de Tsing Hua, Hsinchu, Taiwan.
7. JRR-4 na Agência de Energia Atômica do Japão, Tokai, JAPÃO
8. Um irradiador de nêutrons interno compacto (IHNI) em uma instalação independente em Pequim, China.

Em maio de 2021, apenas os reatores da Argentina, China e Taiwan ainda estavam sendo usados ​​clinicamente. Prevê-se que, com início em 2022, os estudos clínicos na Finlândia utilizarão uma fonte aceleradora de nêutrons projetada e fabricada nos Estados Unidos pela Neutron Therapeutics, Danvers, Massachusetts.

Estudos clínicos de BNCT para tumores cerebrais

Primeiros estudos nos EUA e Japão

Somente na década de 1950 os primeiros ensaios clínicos foram iniciados por Farr no Laboratório Nacional de Brookhaven (BNL) em Nova York e por Sweet e Brownell no Hospital Geral de Massachusetts (MGH) usando o reator nuclear do Massachusetts Institute of Technology (MIT) (MITR) e vários compostos de boro de baixo peso molecular diferentes como o agente de entrega de boro. No entanto, os resultados desses estudos foram decepcionantes e nenhum outro ensaio clínico foi realizado nos Estados Unidos até a década de 1990.

Após uma bolsa Fulbright de dois anos no laboratório de Sweet no MGH, os estudos clínicos foram iniciados por Hiroshi Hatanaka no Japão em 1967. Ele usou um feixe de nêutrons térmicos de baixa energia, que tinha propriedades de baixa penetração nos tecidos, e borocaptato de sódio (BSH) como o agente de distribuição de boro, que foi avaliado como um agente de distribuição de boro por Albert Soloway no MGH. No procedimento de Hatanaka, tanto quanto possível do tumor foi ressecado cirurgicamente ("debulking"), e em algum momento depois, BSH foi administrado por uma infusão lenta, geralmente intra-arterial, mas posteriormente por via intravenosa. Doze a 14 horas depois, o BNCT foi realizado em um ou outro dos vários reatores nucleares usando feixes de nêutrons térmicos de baixa energia. As fracas propriedades de penetração nos tecidos dos feixes de nêutrons térmicos exigiam o reflexo da pele e a elevação de um retalho ósseo para irradiar diretamente o cérebro exposto, um procedimento usado pela primeira vez por Sweet e seus colaboradores.

Aproximadamente mais de 200 pacientes foram tratados por Hatanaka e, posteriormente, por seu associado, Nakagawa. Devido à heterogeneidade da população de pacientes, em termos de diagnóstico microscópico do tumor e seu grau , tamanho e capacidade dos pacientes para realizar as atividades diárias normais ( status de desempenho de Karnofsky ), não foi possível chegar a conclusões definitivas sobre a eficácia terapêutica. No entanto, os dados de sobrevivência não foram piores do que os obtidos pela terapia padrão na época, e havia vários pacientes que eram sobreviventes de longo prazo, e muito provavelmente eles foram curados de seus tumores cerebrais.

Outros estudos clínicos nos Estados Unidos e Japão

O BNCT de pacientes com tumores cerebrais foi retomado nos Estados Unidos em meados da década de 1990 por Chanana, Diaz e Coderre e seus colegas de trabalho no Laboratório Nacional de Brookhaven usando o Brookhaven Medical Research Reactor (BMRR) e no Harvard / Massachusetts Institute of Tecnologia (MIT) usando o MIT Research Reactor (MITR) . Pela primeira vez, o BPA foi usado como o agente de entrega de boro, e os pacientes foram irradiados com um feixe colimado de nêutrons epitérmicos de maior energia, que tinha maiores propriedades de penetração no tecido do que nêutrons térmicos. Um grupo de pesquisa liderado por Zamenhof no Beth Israel Deaconess Medical Center / Harvard Medical School e MIT foi o primeiro a usar um feixe de nêutrons epitérmicos para testes clínicos. Inicialmente, pacientes com melanomas cutâneos foram tratados e isso foi expandido para incluir pacientes com tumores cerebrais, especificamente melanoma metastático para o cérebro e glioblastomas primários (GBMs). Incluídos na equipe de pesquisa estavam Otto Harling, do MIT, e o oncologista de radiação Paul Busse, do Beth Israel Deaconess Medical Center, em Boston. Um total de 22 pacientes foram tratados pelo grupo de pesquisa Harvard-MIT. Cinco pacientes com melanomas cutâneos também foram tratados com um feixe de nêutrons epitérmicos no reator de pesquisa do MIT (MITR-II) e, posteriormente, os pacientes com tumores cerebrais foram tratados com um feixe redesenhado no reator MIT que possuía características muito superiores ao MITR-II original feixe e BPA como o agente de captura. O resultado clínico dos casos tratados em Harvard-MIT foi resumido por Busse. Embora o tratamento tenha sido bem tolerado, não houve diferenças significativas nos tempos médios de sobrevivência (MSTs) dos pacientes que receberam BNCT em comparação com aqueles que receberam feixe de radiação X externo convencional.

Shin-ichi Miyatake e Shinji Kawabata no Osaka Medical College, no Japão, realizaram extensos estudos clínicos empregando BPA (500 mg / kg) sozinho ou em combinação com BSH (100 mg / kg), infundido por via intravenosa (iv) durante 2 h, seguida pela irradiação de nêutrons no Instituto de Reatores de Pesquisa da Universidade de Kyoto (KURRI). O Tempo Médio de Sobrevivência (MST) de 10 pacientes com gliomas de alto grau no primeiro de seus ensaios foi de 15,6 meses, com um sobrevivente de longo prazo (> 5 anos). Com base em dados experimentais de animais, que mostraram que BNCT em combinação com irradiação X produziu sobrevida aumentada em comparação com BNCT sozinho, Miyatake e Kawabata combinaram BNCT, como descrito acima, com um reforço de raios-X. Foi administrada dose total de 20 a 30 Gy, dividida em frações diárias de 2 Gy. O MST desse grupo de pacientes foi de 23,5 meses e nenhuma toxicidade significativa foi observada, além da queda de cabelo (alopecia). No entanto, um subgrupo significativo desses pacientes, uma alta proporção dos quais tinha glioblastomas variantes de células pequenas, desenvolveu disseminação do líquido cefalorraquidiano de seus tumores. Miyatake e seus colegas de trabalho também trataram uma coorte de 44 pacientes com meningiomas recorrentes de alto grau (HGM) que eram refratários a todas as outras abordagens terapêuticas. O regime clínico consistia na administração intravenosa de boronofenilalanina duas horas antes da irradiação de nêutrons no Instituto de Reatores de Pesquisa da Universidade de Kyoto em Kumatori, Japão. A eficácia foi determinada usando evidências radiográficas de redução do tumor, sobrevida global (OS) após o diagnóstico inicial, OS após BNCT e padrões radiográficos associados à falha do tratamento. A OS mediana após BNCT foi de 29,6 meses e 98,4 meses após o diagnóstico. Melhores respostas foram observadas em pacientes com tumores de baixo grau. Em 35 de 36 pacientes, houve redução do tumor e a sobrevida livre de progressão mediana (PFS) foi de 13,7 meses. Houve bom controle local dos tumores dos pacientes, evidenciado pelo fato de apenas 22,2% deles apresentarem recidiva local dos tumores. A partir desses resultados, concluiu-se que o BNCT foi eficaz no controle local do crescimento tumoral, redução dos tumores e melhora da sobrevida com segurança aceitável em pacientes com HGMs terapeuticamente refratários.

Em outro ensaio japonês, realizado por Yamamoto et al., BPA e BSH foram infundidos durante 1 h, seguidos por BNCT no reator Japan Research Reactor (JRR) -4. Os pacientes subsequentemente receberam um reforço de raios-X após a conclusão do BNCT. O tempo de sobrevida global mediana (MeST) foi de 27,1 meses, e as taxas de sobrevida de 1 e 2 anos foram de 87,5 e 62,5%, respectivamente. Com base nos relatórios de Miyatake, Kawabata e Yamamoto, a combinação de BNCT com um reforço de raios-X pode produzir um ganho terapêutico significativo. No entanto, mais estudos são necessários para otimizar essa terapia combinada sozinha ou em combinação com outras abordagens, incluindo quimio e imunoterapia, e para avaliá-la usando uma população maior de pacientes.

Estudos clínicos na Finlândia

Os aspectos tecnológicos e físicos do programa finlandês de BNCT foram descritos em detalhes consideráveis ​​por Savolainen et al. Uma equipe de médicos liderada por Heikki Joensuu e Leena Kankaanranta e engenheiros nucleares liderados por Iro Auterinen e Hanna Koivunoro no Hospital Central da Universidade de Helsinque e no Centro de Pesquisa Técnica VTT da Finlândia trataram aproximadamente 200 pacientes com gliomas malignos recorrentes ( glioblastomas ) e cabeça e câncer de pescoço que se submeteu à terapia padrão, apresentou recorrência e, subsequentemente, recebeu BNCT no momento de sua recorrência usando BPA como agente de entrega de boro. O tempo médio de progressão em pacientes com gliomas foi de 3 meses e o MeST geral foi de 7 meses. É difícil comparar esses resultados com outros resultados relatados em pacientes com gliomas malignos recorrentes, mas eles são um ponto de partida para estudos futuros usando BNCT como terapia de resgate em pacientes com tumores recorrentes. Por uma variedade de razões, incluindo financeiras, nenhum outro estudo foi realizado nesta instalação, que foi desativada. No entanto, uma nova instalação para o tratamento de BNCT foi instalada usando um acelerador projetado e fabricado pela Neutron Therapeutics. Este acelerador foi projetado especificamente para ser usado em um hospital, e o tratamento BNCT e os estudos clínicos serão realizados lá depois que os estudos dosimétricos forem concluídos em 2021. Os pacientes finlandeses e estrangeiros devem ser tratados no estabelecimento.

Estudos clínicos na Suécia

Para concluir esta seção sobre o tratamento de rumores cerebrais com BNCT usando fontes de nêutrons do reator, um ensaio clínico que foi realizado por Stenstam, Sköld, Capala e seus colegas de trabalho em Studsvik, Suécia, usando um feixe de nêutrons epitérmicos produzido pelo reator nuclear de Studsvik, que tinham maiores propriedades de penetração no tecido do que os feixes térmicos originalmente usados ​​nos Estados Unidos e no Japão, serão brevemente resumidos. Este estudo diferiu significativamente de todos os ensaios clínicos anteriores em que a quantidade total de BPA administrado foi aumentada (900 mg / kg), e foi infundido iv durante 6 horas. Isto foi baseado em estudos experimentais em animais em ratos portadores de glioma, demonstrando aumento da captação de BPA por infiltração de células tumorais após uma infusão de 6 horas. O tempo de infusão mais longo do BPA foi bem tolerado pelos 30 pacientes incluídos neste estudo. Todos foram tratados com 2 campos, e a dose média de todo o cérebro foi de 3,2–6,1 Gy (ponderada), e a dose mínima para o tumor variou de 15,4 a 54,3 Gy (w). Houve alguma discordância entre os investigadores suecos quanto à avaliação dos resultados. Com base em dados de sobrevida incompletos, o MeST foi relatado como 14,2 meses e o tempo para a progressão do tumor foi de 5,8 meses. No entanto, um exame mais cuidadoso dos dados completos de sobrevida revelou que o MeST foi de 17,7 meses em comparação aos 15,5 meses relatados para pacientes que receberam a terapia padrão da cirurgia, seguida por radioterapia (RT) e o medicamento temozolomida (TMZ). Além disso, a frequência de eventos adversos foi menor após o BNCT (14%) do que após a radioterapia (RT) sozinha (21%) e ambos foram menores do que aqueles observados após a RT em combinação com TMZ. Se esses dados de sobrevida melhorados, obtidos usando a dose mais alta de BPA e um tempo de infusão de 6 horas, puderem ser confirmados por outros, de preferência em um ensaio clínico randomizado , pode representar um avanço significativo no BNCT de tumores cerebrais, especialmente se combinados com um aumento de fóton.

Estudos clínicos de BNCT para tumores extracranianos

Cânceres de cabeça e pescoço

O avanço clínico mais importante nos últimos 15 anos foi a aplicação de BNCT para tratar pacientes com tumores recorrentes na região da cabeça e pescoço que falharam em todas as outras terapias. Esses estudos foram iniciados por Kato et al. no Japão. e posteriormente seguido por vários outros grupos japoneses e por Kankaanranta, Joensuu, Auterinen, Koivunoro e seus colegas de trabalho na Finlândia. Todos esses estudos empregaram BPA como agente de distribuição de boro, geralmente sozinho, mas ocasionalmente em combinação com BSH. Um grupo muito heterogêneo de pacientes com uma variedade de tipos histopatológicos de tumores foi tratado, o maior número dos quais com carcinomas de células escamosas recorrentes. Kato et al. relataram uma série de 26 pacientes com câncer em estágio avançado para os quais não havia outras opções de tratamento. BPA + BSH ou BPA sozinho foram administrados por uma infusão iv de 1 ou 2 h, e isso foi seguido por BNCT usando um feixe epitérmico. Nesta série, houve regressões completas em 12 casos, 10 regressões parciais e progressão em 3 casos. O MST foi de 13,6 meses e a sobrevida de 6 anos foi de 24%. As complicações significativas relacionadas ao tratamento (eventos "adversos") incluíram mucosite transitória, alopecia e, raramente, necrose cerebral e osteomielite.

Kankaanranta et al. relataram seus resultados em um estudo prospectivo de Fase I / II de 30 pacientes com carcinomas de células escamosas localmente recorrentes e inoperáveis ​​da região da cabeça e pescoço. Os pacientes receberam dois ou, em alguns casos, um tratamento com BNCT usando BPA (400 mg / kg), administrado iv durante 2 horas, seguido por irradiação de nêutrons. Dos 29 pacientes avaliados, houve 13 remissões completas e 9 parciais, com uma taxa de resposta geral de 76%. O evento adverso mais comum foi mucosite oral, dor oral e fadiga. Com base nos resultados clínicos, concluiu-se que o BNCT foi eficaz no tratamento de pacientes com câncer de cabeça e pescoço inoperáveis ​​e previamente irradiados. Algumas respostas foram duráveis, mas a progressão foi comum, geralmente no local do tumor anterior recorrente. Conforme indicado anteriormente na seção sobre fontes de nêutrons, todos os estudos clínicos terminaram na Finlândia, por várias razões, incluindo as dificuldades econômicas das duas empresas diretamente envolvidas, VTT e Boneca. No entanto, os estudos clínicos usando uma fonte de nêutrons aceleradora projetada e fabricada pela Neutron Therapeutics e instalada no Hospital da Universidade de Helsinque devem estar totalmente funcionais em 2022. Finalmente, um grupo em Taiwan , liderado por Ling-Wei Wang e seus colegas de trabalho em Taipei Veterans General Hospital, tratou 17 pacientes com cânceres de cabeça e pescoço recorrentes localmente no Tsing Hua Open-pool Reactor (THOR) da National Tsing Hua University . A sobrevida global em dois anos foi de 47% e o controle loco-regional em dois anos foi de 28%. Outros estudos estão em andamento para otimizar ainda mais seu regime de tratamento.

Outros tipos de tumores

Melanoma e doença de Paget extramamária

Outros tumores extracranianos que foram tratados com BNCT incluem melanomas malignos . Os estudos originais foram realizados no Japão pelo falecido Yutaka Mishima e sua equipe clínica no Departamento de Dermatologia da Universidade de Kobe usando BPA injetado localmente e um feixe de nêutrons térmicos. É importante ressaltar que foi Mishima quem primeiro usou o BPA como agente de liberação de boro, e essa abordagem foi posteriormente estendida a outros tipos de tumores com base nos estudos experimentais em animais de Coderre et al. no Laboratório Nacional de Brookhaven. O controle local foi alcançado em quase todos os pacientes, e alguns foram curados de seus melanomas. Pacientes com melanoma de cabeça e pescoço, vulva e doença de Paget extramamária da região genital foram tratados por Hiratsuka et al. com resultados clínicos promissores. O primeiro ensaio clínico de BNCT na Argentina para o tratamento de melanomas foi realizado em outubro de 2003 e, desde então, vários pacientes com melanomas cutâneos foram tratados como parte de um ensaio clínico de Fase II no reator nuclear RA-6 em Bariloche. O feixe de nêutrons tem um espectro misto de nêutrons termo-hipertérmicos que pode ser usado para tratar tumores superficiais. O irradiador de nêutrons no hospital (IHNI) em Pequim tem sido usado para tratar um pequeno número de pacientes com melanomas cutâneos com uma resposta completa da lesão primária e nenhuma evidência de lesão por radiação tardia durante um período de acompanhamento de 24 meses.

Câncer colorretal

Dois pacientes com câncer de cólon, que se espalhou para o fígado, foram tratados por Zonta e seus colegas de trabalho na Universidade de Pavia, na Itália. O primeiro foi tratado em 2001 e o segundo em meados de 2003. Os pacientes receberam uma infusão iv de BPA, seguida da remoção do fígado (hepatectomia), que foi irradiado para fora do corpo (BNCT extracorpóreo) e, em seguida, transplantado para o paciente. O primeiro paciente evoluiu muito bem e sobreviveu por mais de 4 anos após o tratamento, mas o segundo morreu dentro de um mês de complicações cardíacas. Claramente, esta é uma abordagem muito desafiadora para o tratamento de metástases hepáticas e é improvável que venha a ser amplamente utilizada. No entanto, os bons resultados clínicos no primeiro paciente estabeleceram uma prova de princípio . Finalmente, Yanagie e seus colegas da Meiji Pharmaceutical University no Japão trataram vários pacientes com câncer retal recorrente usando BNCT. Embora nenhum resultado de longo prazo tenha sido relatado, havia evidências de respostas clínicas de curto prazo.

Aceleradores como fontes de nêutrons

Os aceleradores agora são a principal fonte de nêutrons epitérmicos para o BNCT clínico. Os primeiros artigos relacionados ao seu possível uso foram publicados na década de 1980 e, conforme resumido por Blue e Yanch, esse tópico se tornou uma área ativa de pesquisa no início dos anos 2000. No entanto, foi o desastre nuclear de Fukushima no Japão em 2011 que deu impulso ao seu desenvolvimento para uso clínico. Os aceleradores também podem ser usados ​​para produzir nêutrons epitérmicos. Hoje, várias fontes de nêutrons baseadas em aceleradores (ABNS) estão disponíveis comercialmente ou em desenvolvimento. A maioria dos sistemas existentes ou planejados usam a reação de lítio-7, ⁷ Li (p, n) ⁷ Be ou a reação de berílio-9, ⁹ Be (p, n) ⁹ Be, para gerar nêutrons, embora outras reações nucleares também foi considerado. A reação de lítio-7 requer um acelerador de prótons com energias entre 1,9 e 3,0 MeV, enquanto a reação de berílio-9 normalmente usa aceleradores com energias entre 5 e 30 MeV. Além da menor energia do próton que a reação do lítio-7 requer, seu principal benefício é a menor energia dos nêutrons produzidos. Isso, por sua vez, permite o uso de moderadores menores, feixes de nêutrons “mais limpos” e ativação reduzida de nêutrons. Os benefícios da reação de berílio-9 incluem projeto e descarte simplificados do alvo, longa vida útil do alvo e menor corrente de feixe de prótons necessária.

Uma vez que os feixes de prótons para BNCT são bastante poderosos (~ 20-100kW), o alvo gerador de nêutrons deve incorporar sistemas de resfriamento capazes de remover o calor com segurança e confiabilidade para proteger o alvo de danos. No caso do lítio-7, este requisito é especialmente importante devido ao baixo ponto de fusão e volatilidade química do material alvo. Jatos de líquido, microcanais e alvos rotativos têm sido empregados para resolver este problema. Vários pesquisadores propuseram o uso de alvos de lítio-7 líquido em que o material alvo funciona como refrigerante. No caso do berílio-9, alvos “finos”, nos quais os prótons param e depositam grande parte de sua energia no fluido de resfriamento, podem ser empregados. A degradação do alvo devido à exposição do feixe (“formação de bolhas”) é outro problema a ser resolvido, seja usando camadas de materiais resistentes à formação de bolhas ou espalhando os prótons por uma grande área-alvo. Uma vez que as reações nucleares produzem nêutrons com energias variando de <100keV a 10's de MeV, um Beam Shaping Assembly (BSA) deve ser usado para moderar, filtrar, refletir e colimar o feixe de nêutrons para atingir a faixa de energia epitérmica desejada, tamanho do feixe de nêutrons e direção. BSAs são tipicamente compostos de uma variedade de materiais com propriedades nucleares desejáveis ​​para cada função. Um BSA bem projetado deve maximizar o rendimento de nêutrons por próton, enquanto minimiza a contaminação por nêutrons rápidos, nêutrons térmicos e gama. Deve também produzir um feixe bem delimitado e geralmente direcionado para frente, permitindo o posicionamento flexível do paciente em relação à abertura.  

Um dos principais desafios para um ABNS é a duração do tempo de tratamento: dependendo da intensidade do feixe de nêutrons, os tratamentos podem levar até uma hora ou mais. Portanto, é desejável reduzir o tempo de tratamento tanto para o conforto do paciente durante a imobilização quanto para aumentar o número de pacientes que poderiam ser tratados em um período de 24 horas. O aumento da intensidade do feixe de nêutrons para a mesma corrente de prótons ajustando o BSA é frequentemente alcançado ao custo da qualidade do feixe reduzida (níveis mais altos de nêutrons rápidos indesejados ou raios gama no feixe ou colimação do feixe pobre). Portanto, aumentar a corrente de prótons fornecida pelos sistemas ABNS BNCT continua sendo um objetivo principal dos programas de desenvolvimento de tecnologia.

A tabela abaixo resume as instalações existentes ou planejadas de ABNS para uso clínico (Atualizado em junho de 2021).

Além disso, dois outros ABNSs estão em planejamento ou em construção: [NeuBoron Medtech, https://en.neuboron.com/products; e TAE Life Sciences, https://taelifesciences.com/alphabeam-neutron-system/. E várias empresas anunciaram planos para desenvolver ABNS para BNCT, incluindo Heron Neutron Medical (Taiwan), https://www.digitimes.com/news/a20201221PD206.html e Fukushima SiC Applied Engineering (Japão), http: // en .fukushima-sic.co.jp / . Projetos de pesquisa de aceleradores BNCT com hardware em vigor também existem em várias instituições de pesquisa na Argentina, Rússia, Japão, Reino Unido e Coréia.

Estudos clínicos usando fontes de nêutrons do acelerador

Tratamento de gliomas malignos recorrentes

O maior avanço no avanço do BNCT clinicamente foi a introdução de fontes de nêutrons baseadas em ciclotron (c-BNS) no Japão. Shin-ichi Miyatake e Shinji Kawabata abriram caminho no tratamento de pacientes com glioblastomas recorrentes (GBMs). Em seu ensaio clínico de Fase II, eles usaram o acelerador Sumitomo Heavy Industries no Osaka Medical College, Kansai BNCT Medical Center para tratar um total de 24 pacientes. A idade desses pacientes variava de 20 a 75 anos, e todos haviam recebido anteriormente o tratamento padrão que consistia em cirurgia seguida de quimioterapia com temozolomida (TMZ) e radioterapia convencional. Eles eram candidatos ao tratamento com BNCT porque seus tumores tinham recorrido e estavam progredindo em tamanho. Eles receberam uma infusão intravenosa de uma formulação proprietária de ¹⁰ B-enriquecido boronofenilalanina ( "Borofalan," StellaPharma Corporation, Osaka, Japão) antes da irradiação de neutrões. O endpoint primário deste estudo foi a taxa de sobrevivência de 1 ano após BNCT, que foi de 79,2%, e a taxa de sobrevivência global mediana foi de 18,9 meses. Com base nesses resultados, concluiu-se que c-BNS BNCT era seguro e resultou em aumento da sobrevida de pacientes com gliomas recorrentes. Embora houvesse um risco aumentado de edema cerebral devido à re-irradiação, isso foi facilmente controlado. Como resultado desse ensaio, o acelerador Sumitomo foi aprovado pela autoridade reguladora japonesa com jurisdição sobre dispositivos médicos, e mais estudos estão sendo realizados com pacientes que apresentam meningiomas recorrentes de alto grau (malignos). No entanto, estudos adicionais para o tratamento de pacientes com GBMs foram suspensos enquanto se aguardam análises adicionais dos resultados.

Tratamento de cânceres recorrentes ou localmente avançados de cabeça e pescoço

Katsumi Hirose e seus colegas de trabalho no Southern Tohoku BNCT Research Center em Koriyama, Japão, relataram recentemente seus resultados após o tratamento de 21 pacientes com tumores recorrentes na região da cabeça e pescoço. Todos esses pacientes receberam cirurgia, quimioterapia e radioterapia convencional. Oito deles tinham carcinomas de células escamosas recorrentes (R-SCC), e 13 tinham carcinomas não escamosos recorrentes (R) ou localmente avançados (LA) (nSCC). A taxa de resposta geral foi de 71%, e a resposta completa e as taxas de resposta parcial foram de 50% e 25%, respectivamente, para pacientes com R-SCC e 80% e 62%, respectivamente, para aqueles com R ou LA SCC. As taxas de sobrevida global de 2 anos para pacientes com R-SCC ou R / LA nSCC foram de 58% e 100%, respectivamente. O tratamento foi bem tolerado, e os eventos adversos foram aqueles geralmente associados ao tratamento convencional com radiação desses tumores. Esses pacientes receberam uma formulação patenteada de boronofenilalanina enriquecida com ¹⁰ B (Borofalan), que foi administrada por via intravenosa. Embora o fabricante do acelerador não tenha sido identificado, presumivelmente foi o fabricado pela Sumitomo Heavy Industries, Ltd., o que foi indicado nos Agradecimentos de seu relatório. Com base neste ensaio clínico de Fase II, os autores sugeriram que o BNCT usando Borofalan e c-BENS era um tratamento promissor para cânceres recorrentes de cabeça e pescoço, embora mais estudos sejam necessários para estabelecer isso com firmeza.

O futuro

O BNCT clínico foi usado primeiro para tratar tumores cerebrais altamente malignos e, posteriormente, para melanomas de pele que eram difíceis de tratar por cirurgia. Posteriormente, foi usado como uma espécie de terapia de "resgate" para pacientes com tumores recorrentes na região da cabeça e pescoço. Os resultados clínicos foram suficientemente promissores para levar ao desenvolvimento de fontes aceleradoras de nêutrons, que serão usadas quase exclusivamente no futuro. Os desafios para o futuro sucesso clínico do BNCT que precisam ser atendidos incluem o seguinte:

1. Otimizando os paradigmas de dosagem e entrega e administração de BPA e BSH.
2. O desenvolvimento de agentes de entrega de boro mais seletivos para o tumor para BNCT e sua avaliação em grandes animais e, finalmente, em humanos.
3. Dosimetria precisa em tempo real para melhor estimar as doses de radiação administradas ao tumor e aos tecidos normais em pacientes com tumores cerebrais e câncer de cabeça e pescoço.
4. Avaliação clínica adicional de fontes de nêutrons baseadas em aceleradores para o tratamento de tumores cerebrais, câncer de cabeça e pescoço e outras doenças malignas.

Veja também

• Terapia de partículas , nêutrons, prótons ou íons pesados ​​(por exemplo, carbono)
  • Terapia de nêutron rápida
  • Terapia de prótons

Referências

links externos

• Terapia de captura de nêutrons de boro e gadolínio para tratamento de câncer