Mutação sem sentido - Nonsense mutation

Em genética , uma mutação sem sentido é uma mutação pontual em uma sequência de DNA que resulta em um códon de parada prematuro ou um códon sem sentido no mRNA transcrito e em um produto de proteína truncado , incompleto e geralmente não funcional . O efeito funcional de uma mutação sem sentido depende da localização do códon de parada dentro do DNA codificador. Por exemplo, o efeito de uma mutação sem sentido depende da proximidade da mutação sem sentido ao códon de parada original e do grau em que os subdomínios funcionais da proteína são afetados.

Uma mutação sem sentido difere de uma mutação sem sentido , que é uma mutação pontual em que um único nucleotídeo é alterado para causar a substituição de um aminoácido diferente . Uma mutação sem sentido também difere de uma mutação contínua , que é uma mutação pontual que remove um códon de parada.

Alguns distúrbios genéticos , como talassemia e fibrose cística, resultam de mutações sem sentido.

Exemplo simples

    DNA: 5' - ATG ACT CAC CGA GCG CGA AGC TGA - 3'
         3' - TAC TGA GTG GCT CGC GCT TCG ACT - 5'
   mRNA: 5' - AUG ACU CAC CGA GCG CGA AGC UGA - 3'
Protein:      Met Thr His Arg Ala Arg Ser Stop

Suponha que uma mutação sem sentido foi introduzida no quarto tripleto na sequência de DNA (CGA), fazendo com que a citosina fosse substituída por timina , produzindo TGA na sequência de DNA e ACT na fita complementar. Uma vez que ACT é transcrito como UGA e, em seguida, traduzido, o transcrito e o produto proteico resultantes seriam: 

    DNA: 5' - ATG ACT CAC TGA GCG CGA AGC TGA - 3'
         3' - TAC TGA GTG ACT CGC GCT TCG ACT - 5'
   mRNA: 5' - AUG ACU CAC UGA GCG CGU AGC UGA - 3'
Protein:      Met Thr His Stop

Os códons restantes do mRNA não são traduzidos em proteína porque o códon de parada é atingido prematuramente durante a tradução. Isso pode render um produto de proteína truncada (isto é, abreviado), que muitas vezes carece da funcionalidade da proteína normal não mutante.

Decadência de mRNA mediada por nonsense

Apesar de uma tendência esperada de codões de terminação prematura para produzir produtos polipeptídicos encurtados, na verdade, a formação de proteínas truncadas não ocorre frequentemente in vivo . Muitos organismos - incluindo humanos e espécies inferiores, como a levedura - empregam uma via de decaimento de mRNA mediada por nonsense , que degrada mRNAs contendo mutações nonsense antes que possam ser traduzidos em polipeptídeos não funcionais.

Patologia associada a mutações sem sentido

Seleção de mutações notáveis, ordenadas em uma tabela padrão do código genético de aminoácidos . mutações sem sentido são marcadas por setas vermelhas.

Mutações sem sentido podem causar uma doença genética ao impedir a tradução completa de uma proteína específica. A mesma doença pode, entretanto, ser causada por outros tipos de danos ao mesmo gene. Exemplos de doenças em que mutações sem sentido são conhecidas por estarem entre as causas incluem:

O atalureno (anteriormente PTC124) é um medicamento farmacêutico que pode ser usado para tratar doenças genéticas causadas por mutações sem sentido. Atualmente está sendo usado para tratar a distrofia muscular de Duchenne. Os ensaios clínicos para o tratamento da fibrose cística estão em andamento.

Veja também

Links externos e referências

  1. ^ Sharma, Jyoti; Keeling, Kim M .; Rowe, Steven M. (2020-08-15). "Abordagens farmacológicas para o direcionamento de mutações sem sentido na fibrose cística" . European Journal of Medicinal Chemistry . 200 : 112436. doi : 10.1016 / j.ejmech.2020.112436 . ISSN  0223-5234 . PMC  7384597 . PMID  32512483 .
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