Lesões de Olney - Olney's lesions
As lesões de Olney , também conhecidas como neurotoxicidade antagonista do receptor NMDA ( NAN ), são uma forma de dano cerebral potencial devido a drogas que foram estudadas experimentalmente e produziram danos neuronais, mas são administradas por médicos a humanos no contexto da farmacoterapia e da anestesia . Eles têm o nome de John Olney , que conduziu um estudo em 1989 para investigar a neurotoxicidade causada pelo PCP e drogas relacionadas. Eles são importantes por dois motivos. Em primeiro lugar, os antagonistas do receptor NMDA são medicamentos prescritos por médicos para o tratamento terapêutico de doenças humanas, como a memantina para a doença de Alzheimer e a amantadina para a doença de Parkinson , e também ocorrem como drogas de rua que são tomadas para fins recreativos. Em segundo lugar, no campo da anestesiologia, a anestesia dissociativa de muitos anestésicos gerais se deve às propriedades antagonistas do receptor NMDA. Como a vacuolização neuronal das lesões de Olney evolui para necrose neuronal ou morte de neurônios, é importante determinar se as lesões de Olney ocorrem em humanos, não apenas em animais experimentais. A questão essencial é se uma droga antagonista do receptor NMDA deve ser considerada uma neurotoxina humana ou não. As implicações de segurança do paciente para a farmacoterapia e para a anestesia seriam profundas, se a resposta fosse afirmativa.
História
Em 1989, Olney et al. descobriram que vacuolização neuronal e outras alterações citotóxicas ("lesões") ocorreram em cérebros de ratos administrados com antagonistas NMDA, incluindo PCP , MK-801 (dizocilpina) e cetamina . O exame de neurônios nos córtices cingulado posterior e retroesplenial por microscopia eletrônica revelou colapso lítico aparente da mitocôndria nos vacúolos grandes que se tornaram aparentes 2 horas após a administração de um antagonista de NMDA. Após a administração de 1,0 (mg / kg sc) de MK-801 a ratos, essas alterações neurotóxicas tornaram-se mais aparentes até cerca de 12 horas após a dose, mas a morfologia da maioria das células parecia normal ao microscópio de luz cerca de 24 horas após a dose. Com 10 (mg / kg sc) doses de MK-801, a reação de vacuolização ainda era visível ao microscópio de luz 48 horas após a dose. Após doses repetidas dos antagonistas NMDA MK-801 e PCP, a reação de vacuolização pareceu consistente com a reação após uma única dose, portanto, não houve evidência de um efeito neurotóxico cumulativo ou que a reação prosseguiu para um estágio irreversível com doses repetidas. As doses mais baixas de cetamina e tiletamina que produziram alterações neurotóxicas visíveis ao microscópio de luz 4 horas após a dose foram 40 (mg / kg sc) e 10 (mg / kg sc), respectivamente. A potência das drogas na produção dessas alterações neurotóxicas correspondeu à sua potência como antagonistas NMDA: isto é, MK-801> PCP> tiletamina> cetamina.
O pesquisador Roland N. Auer conduziu estudos semelhantes para examinar a correlação entre idade e sexo e o desenvolvimento da neurotoxicidade do antagonista do receptor NMDA em ratos de teste. Ratos mais velhos experimentaram uma taxa de mortalidade muito maior após o desenvolvimento de NAN. Ratos fêmeas foram encontrados, em todas as idades, para ter uma maior incidência de neurônios necróticos (mortos) como resultado de NAN.
O óxido nitroso , um anestésico comum para humanos (especialmente em odontologia ), também demonstrou causar vacuolização no cérebro de ratos, mas não causou lesões irreversíveis.
O dextrometorfano , um antitússico comum frequentemente encontrado em medicamentos para a tosse , demonstrou causar vacuolização no cérebro de ratos quando administrado em doses de 75 mg / (kg ip). No entanto, a administração oral de bromidrato de dextrometorfano (DXM HBr) a ratas em doses únicas de até 120 mg / kg não resultou em alterações neurotóxicas detectáveis em 4-6 horas ou 24-26 horas pós-dose (ratas são mais sensíveis à neurotoxicidade do antagonista de NMDA). Os mesmos pesquisadores também não encontraram evidências de alterações neurotóxicas nos córtices retroespleniais ou cingulados de ratos machos administrados por via oral até 400 mg / (kg dia) DXM HBr ou ratas fêmeas administrados oralmente 120 mg / (kg dia) DXM HBr, ambos por 30 dias . Carliss et al. (2007) também descobriram que ratos administrados com 9 mg / (kg dia sc) (+) - MK-801 maleato de hidrogênio por 30 dias produziram vacuolização detectável como esperado. Quando 30 mg / (kg ip) de dextrorfano foram administrados a ratos machos, alterações neurotóxicas foram observadas apenas 30 minutos após a dose.
Mesmo que a hipótese de apoptose neural bruta se prove falsa em humanos, os antagonistas de NMDA certamente têm potencial para alterar permanentemente a estrutura sináptica devido aos efeitos sobre a potenciação de longo prazo , um processo no qual os receptores de NMDA desempenham um papel crucial. Talvez, com o uso repetido, isso se manifestasse, devido à tolerância, e portanto à regulação negativa, do sistema receptor NMDA. Isso poderia alterar a função / relação de várias estruturas, especificamente o fluxo visual ventral, talvez uma causa dos relatos anedóticos de transtorno de percepção persistente de alucinógeno (HPPD) de tais usuários crônicos de novas substâncias psicoativas.
Em 1999, um estudo de autópsia por Johannes Kornhuber de 8 pacientes que receberam terapia com amantadina olhou para as regiões cerebrais seletivamente vulneráveis onde ocorrem as lesões de Olney, o córtex cingulado e retroesplenial, e não encontrou evidências das lesões de Olney.
Em 2013, um estudo usando ressonância magnética mostrou lesões cerebrais em viciados em cetamina (usando de 0,2 g duas vezes por semana até 1 g por dia por 0,5 a 12 anos) com gravidade dependendo da duração do vício e da ingestão diária de cetamina. Atrofia cortical e orifícios na substância branca superficial são vistos no início. Após 4 anos de dependência, as lesões se espalham por todo o cérebro e os danos são evidentes na ponte e em outras estruturas cerebrais mais profundas.
Prevenção
Em ambientes médicos, os antagonistas do receptor NMDA são usados como anestésicos, portanto, os moduladores alostéricos positivos do receptor GABA A são usados para prevenir eficazmente qualquer neurotoxicidade causada por eles. Os medicamentos que atuam na supressão da NAN incluem anticolinérgicos , benzodiazepínicos , barbitúricos e agonistas alfa-adrenérgicos , como a clonidina . Por outro lado, a co-administração de antagonistas do NMDA, com alfa-2 adrenérgicos antagonistas , como a ioimbina , teoricamente poderia potenciar NAN.
Controvérsia
No livro de Karl LR Jansen, Ketamine: Dreams and Realities , estudos não publicados são citados sobre cérebros de macacos . A opinião de que DXM causou Lesões de Olney, portanto, foi criticada. Jansen escreve:
Roland Auer injetou o macaco-esquilo comum com Dizocilpina , ou MK-801 e foi incapaz de produzir vacúolos.
As regiões do cérebro onde ocorrem as lesões de Olney mostram hipermetabolismo [R] ats e taxas de metabolismo cerebral que são quase duas vezes mais altas do que em humanos inicialmente. É por causa dessa taxa basal mais alta do metabolismo cerebral que as lesões podem aparecer em roedores, mas não em cérebros grandes de primatas maduros. A cetamina causa superexcitação e euforia em ratos em doses abaixo daquelas em que ativa os sistemas de desligamento.
Frank Sharp também trabalha nessa área. Eu discuti com Sharp como esse problema estava em 1998. Sua opinião era que mudanças tóxicas reversíveis no rato começaram a aparecer em 40mg / kg e atingiram um nível em que nenhuma mudança adicional ocorreu (um platô) em 100mg / kg, quando um pouco a morte celular podia ser vista - mas as coisas não iriam além desse ponto. Tentativas extensas de produzir alterações tóxicas em macacos foram um fracasso total com doses de até 10mg / kg im. Esses estudos sobre Gorila não foram publicados.
Busquei a opinião do colega de Olney, Dr. Nuri Farber. O trabalho de sua equipe indicou que os receptores de NP devem ser bloqueados por pelo menos 2 horas para causar alterações reversíveis, e pelo menos 24 horas para produzir alguma morte celular, em ratos. [...] [Ele] achava que os métodos usados nos estudos com macacos até agora eram insatisfatórios, porque os animais provavelmente eram muito jovens. Apenas ratos adultos apresentam alterações tóxicas. Ele não estava preparado para aceitar um atestado de saúde para a droga em primatas até que este trabalho com gorilas idosos fosse feito, e até que as empresas farmacêuticas publicassem seus estudos sobre Gorila para apoiar suas alegações de inocuidade.
Portanto, não há evidências publicadas até o momento (janeiro de 2000) de que a cetamina pode produzir alterações celulares tóxicas em macacos. Os dados não publicados de macacos que conhecemos, de Frank Sharp, na verdade mostram que não há danos com doses de até 10mg / kg.
- Karl Jansen, Ketamine: Dreams and Realities (2004)