p53 - p53

TP53
P53.png
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Identificadores
Apelido TP53 , BCC7, LFS1, P53, TRP53, proteína tumoral p53, BMFS5, Genes, p53
IDs externos OMIM : 191170 MGI : 98834 HomoloGene : 460 GeneCards : TP53
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez
Conjunto
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001127233
NM_011640

RefSeq (proteína)

NP_001120705
NP_035770

Localização (UCSC) Chr 17: 7,66 - 7,69 Mb Chr 11: 69,58 - 69,59 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
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A proteína tumoral P53 , também conhecida como p53 , antígeno tumoral celular p53 ( nome UniProt ), o Guardião do Genoma , fosfoproteína p53 , supressor tumoral p53 , antígeno NY-CO-13 ou proteína relacionada à transformação 53 (TRP53) , é qualquer isoforma de uma proteína codificada por genes homólogos em vários organismos, como TP53 (humanos) e Trp53 (camundongos). Este homólogo (originalmente pensado para ser, e muitas vezes referido como, uma única proteína) é crucial em vertebrados multicelulares , onde previne a formação de câncer . Como tal, o p53 foi descrito como "o guardião do genoma " devido ao seu papel na conservação da estabilidade, evitando a mutação do genoma. Portanto, o TP53 é classificado como um gene supressor de tumor .

O nome p53 foi dado em 1979, descrevendo a massa molecular aparente ; A análise SDS-PAGE indica que é uma proteína de 53 quilodaltons (kDa). No entanto, a massa real da proteína p53 de comprimento total (p53α) com base na soma das massas dos resíduos de aminoácidos é de apenas 43,7 kDa. Essa diferença se deve ao alto número de resíduos de prolina na proteína, que retardam sua migração no SDS-PAGE, fazendo com que pareça mais pesada do que realmente é. Além da proteína de comprimento total, o gene TP53 humano codifica pelo menos 15 isoformas de proteína, variando em tamanho de 3,5 a 43,7 kDa. Todas essas proteínas p53 são chamadas de isoformas p53 . O gene TP53 é o gene mutado com mais frequência (> 50%) no câncer humano, indicando que o gene TP53 desempenha um papel crucial na prevenção da formação do câncer. O gene TP53 codifica proteínas que se ligam ao DNA e regulam a expressão gênica para prevenir mutações do genoma.

Gene

Em humanos, o gene TP53 está localizado no braço curto do cromossomo 17 (17p13.1). O gene se estende por 20 kb, com um exon 1 não codificador e um primeiro íntron muito longo de 10 kb. A sequência de codificação contém cinco regiões que mostram um alto grau de conservação em vertebrados, predominantemente nos exons 2, 5, 6, 7 e 8, mas as sequências encontradas em invertebrados mostram apenas uma semelhança distante com o TP53 de mamífero. TP53 orthologs foram identificados na maioria dos mamíferos para o qual estão disponíveis dados do genoma completo.

Gene TP53 humano

Em humanos, um polimorfismo comum envolve a substituição de uma arginina por uma prolina na posição 72 do códon . Muitos estudos investigaram uma ligação genética entre essa variação e a suscetibilidade ao câncer; no entanto, os resultados são controversos. Por exemplo, uma meta-análise de 2009 não conseguiu mostrar uma ligação para o câncer cervical. Um estudo de 2011 descobriu que a mutação da prolina TP53 teve um efeito profundo no risco de câncer pancreático entre os homens. Um estudo com mulheres árabes descobriu que a homozigotia da prolina no códon 72 do TP53 está associada a uma diminuição do risco de câncer de mama. Um estudo sugeriu que os polimorfismos do códon 72 do TP53 , do SNP309 do MDM2 e do A2164G podem estar associados coletivamente à suscetibilidade ao câncer não orofaríngeo e que o SNP309 do MDM2 em combinação com o códon 72 do TP53 pode acelerar o desenvolvimento do câncer não da orofaringe em mulheres. Um estudo de 2011 descobriu que o polimorfismo do códon 72 do TP53 estava associado a um risco aumentado de câncer de pulmão.

Meta-análises de 2011 não encontraram associações significativas entre os polimorfismos do códon 72 do TP53 e o risco de câncer colorretal e o risco de câncer endometrial. Um estudo de 2011 de uma coorte de nascimentos brasileira encontrou uma associação entre a arginina TP53 não mutante e indivíduos sem histórico familiar de câncer. Outro estudo de 2011 descobriu que o genótipo homozigoto p53 (Pro / Pro) estava associado a um risco significativamente aumentado de carcinoma de células renais.

Estrutura

Um esquema dos domínios de proteína conhecidos em p53. (NLS = sinal de localização nuclear).
Estrutura de cristal de quatro domínios de ligação ao DNA de p53 (conforme encontrado no homo-tetrâmero bioativo)

p53 tem sete domínios :

  1. um domínio de ativação por transcrição (TAD) N-terminal ácido , também conhecido como domínio de ativação 1 (AD1), que ativa fatores de transcrição . O N-terminal contém dois domínios de ativação transcricional complementares, com um principal nos resíduos 1-42 e um menor nos resíduos 55-75, especificamente envolvido na regulação de vários genes pró-apoptóticos.
  2. domínio de ativação 2 (AD2) importante para a atividade apoptótica : resíduos 43-63.
  3. Domínio rico em prolina importante para a atividade apoptótica de p53 por exportação nuclear via MAPK : resíduos 64-92.
  4. domínio central de ligação ao DNA ( DBD ). Contém um átomo de zinco e vários aminoácidos de arginina : resíduos 102–292. Esta região é responsável pela ligação do co-repressor p53 LMO3 .
  5. Domínio de sinalização de localização nuclear (NLS), resíduos 316-325.
  6. domínio de homo-oligomerização (OD): resíduos 307-355. A tetramerização é essencial para a atividade de p53 in vivo .
  7. C-terminal envolvido na regulação negativa da ligação ao DNA do domínio central: resíduos 356-393.

As mutações que desativam o p53 no câncer geralmente ocorrem no DBD. A maioria dessas mutações destrói a capacidade da proteína de se ligar às sequências de DNA alvo e, portanto, evita a ativação transcricional desses genes. Como tal, as mutações no DBD são mutações de perda de função recessivas . As moléculas de p53 com mutações no OD dimerizam com o p53 de tipo selvagem e evitam que ativem a transcrição. Portanto, as mutações OD têm um efeito negativo dominante na função de p53.

O p53 de tipo selvagem é uma proteína lábil , compreendendo regiões dobradas e não estruturadas que funcionam de forma sinérgica.

Função

Dano e reparo de DNA

O p53 desempenha um papel na regulação ou progressão ao longo do ciclo celular, apoptose e estabilidade genômica por meio de vários mecanismos:

  • Ele pode ativar proteínas de reparo de DNA quando o DNA sofreu danos. Portanto, pode ser um fator importante no envelhecimento .
  • Ele pode interromper o crescimento mantendo o ciclo celular no ponto de regulação G1 / S no reconhecimento de danos ao DNA - se ele mantiver a célula aqui por tempo suficiente, as proteínas de reparo do DNA terão tempo para consertar o dano e a célula poderá continuar o ciclo celular.
  • Ele pode iniciar a apoptose (isto é, morte celular programada ) se o dano ao DNA for irreparável.
  • É essencial para a resposta de senescência a telômeros curtos .
Via do p53 : em uma célula normal, o p53 é inativado por seu regulador negativo, mdm2. Mediante dano ao DNA ou outros estresses, várias vias levarão à dissociação do complexo p53 e mdm2. Uma vez ativado, o p53 irá induzir uma parada do ciclo celular para permitir o reparo e a sobrevivência da célula ou a apoptose para descartar a célula danificada. Não se sabe como o p53 faz essa escolha.

Codificação WAF1 / CIP1 para p21 e centenas de outros genes a jusante. O p21 (WAF1) se liga aos complexos G1 - S / CDK ( CDK4 / CDK6 , CDK2 e CDK1 ) (moléculas importantes para a transição G1 / S no ciclo celular) inibindo sua atividade.

Quando p21 (WAF1) é complexado com CDK2, a célula não pode continuar para o próximo estágio de divisão celular. Um p53 mutante não se ligará mais ao DNA de maneira eficaz e, como consequência, a proteína p21 não estará disponível para atuar como "sinal de parada" para a divisão celular. Estudos de células-tronco embrionárias humanas (hESCs) comumente descrevem o eixo p53-p21 não funcional da via de checkpoint G1 / S com subsequente relevância para a regulação do ciclo celular e a resposta a danos no DNA (DDR). É importante ressaltar que o mRNA de p21 está claramente presente e regulado positivamente após o DDR em hESCs, mas a proteína p21 não é detectável. Neste tipo de célula, p53 ativa vários microRNAs (como miR-302a, miR-302b, miR-302c e miR-302d) que inibem diretamente a expressão de p21 em hESCs.

A proteína p21 liga-se diretamente aos complexos ciclina-CDK que impulsionam o ciclo celular e inibe sua atividade quinase, causando assim a parada do ciclo celular para permitir que o reparo ocorra. O p21 também pode mediar a parada do crescimento associada à diferenciação e uma parada do crescimento mais permanente associada à senescência celular. O gene p21 contém vários elementos de resposta p53 que medeiam a ligação direta da proteína p53, resultando na ativação transcricional do gene que codifica a proteína p21.

As vias p53 e RB1 estão ligadas via p14ARF, aumentando a possibilidade de que as vias possam se regular mutuamente.

A expressão do p53 pode ser estimulada pela luz ultravioleta, que também causa danos ao DNA. Neste caso, o p53 pode iniciar eventos que levam ao bronzeamento .

Células-tronco

Os níveis de p53 desempenham um papel importante na manutenção das células-tronco ao longo do desenvolvimento e no resto da vida humana.

Em células-tronco embrionárias humanas (hESCs) s, o p53 é mantido em níveis inativos baixos. Isso ocorre porque a ativação de p53 leva à rápida diferenciação de hESCs. Estudos demonstraram que o nocaute de p53 atrasa a diferenciação e que a adição de p53 causa diferenciação espontânea, mostrando como o p53 promove a diferenciação de hESCs e desempenha um papel fundamental no ciclo celular como um regulador da diferenciação. Quando o p53 se torna estabilizado e ativado em hESCs, ele aumenta o p21 para estabelecer um G1 mais longo. Isso normalmente leva à abolição da entrada na fase S, que interrompe o ciclo celular em G1, levando à diferenciação. Trabalhos em células-tronco embrionárias de camundongos mostraram recentemente, no entanto, que a expressão de P53 não leva necessariamente à diferenciação. p53 também ativa miR-34a e miR-145 , que então reprimem os fatores de pluripotência de hESCs, estimulando ainda mais a diferenciação.

Em células-tronco adultas, a regulação do p53 é importante para a manutenção da stemness em nichos de células-tronco adultas . Sinais mecânicos como a hipóxia afetam os níveis de p53 nessas células de nicho por meio dos fatores induzíveis por hipóxia , HIF-1α e HIF-2α. Enquanto o HIF-1α estabiliza o p53, o HIF-2α o suprime. A supressão de p53 desempenha papéis importantes no fenótipo das células-tronco do câncer, células-tronco pluripotentes induzidas e outros papéis e comportamentos das células-tronco, como a formação de blastema. Foi demonstrado que as células com níveis reduzidos de p53 se reprogramam em células-tronco com uma eficiência muito maior do que as células normais. Os artigos sugerem que a falta de parada do ciclo celular e apoptose dá a mais células a chance de serem reprogramadas. Níveis reduzidos de p53 também mostraram ser um aspecto crucial da formação de blastema nas pernas das salamandras. A regulação do p53 é muito importante por atuar como uma barreira entre as células-tronco e um estado diferenciado de células-tronco, bem como uma barreira entre as células-tronco serem funcionais e serem cancerosas.

De outros

Além dos efeitos celulares e moleculares acima, o p53 tem um efeito anticâncer em nível de tecido que atua inibindo a angiogênese . À medida que os tumores crescem, eles precisam recrutar novos vasos sanguíneos para supri-los, e o p53 inibe isso (i) interferindo nos reguladores da hipóxia tumoral que também afetam a angiogênese, como HIF1 e HIF2, (ii) inibindo a produção de fatores de promoção angiogênicos, e (iii) aumentar diretamente a produção de inibidores da angiogênese, como o arresten .

Foi demonstrado que o p53, ao regular o fator inibidor de leucemia, facilita a implantação em camundongos e, possivelmente, a reprodução em humanos.

Regulamento

O p53 se torna ativado em resposta a uma miríade de estressores, incluindo, mas não se limitando a danos ao DNA (induzidos por UV , IR ou agentes químicos como peróxido de hidrogênio), estresse oxidativo , choque osmótico , depleção de ribonucleotídeo e expressão de oncogene desregulada. Esta ativação é marcada por dois grandes eventos. Primeiro, a meia-vida da proteína p53 aumenta drasticamente, levando a um rápido acúmulo de p53 em células estressadas. Em segundo lugar, uma mudança conformacional força o p53 a ser ativado como um regulador da transcrição nessas células. O evento crítico que leva à ativação de p53 é a fosforilação de seu domínio N-terminal. O domínio de ativação transcricional N-terminal contém um grande número de locais de fosforilação e pode ser considerado como o alvo primário para proteínas quinases que transduzem sinais de estresse.

As proteínas quinases que são conhecidas por atingir este domínio de ativação transcricional de p53 podem ser divididas em dois grupos. Um primeiro grupo de proteínas quinases pertence à família MAPK (JNK1-3, ERK1-2, p38 MAPK), que é conhecida por responder a vários tipos de estresse, como danos à membrana, estresse oxidativo, choque osmótico, choque térmico, etc. . Um segundo grupo de proteínas quinases ( ATR , ATM , CHK1 e CHK2 , DNA-PK , CAK, TP53RK ) está implicado no checkpoint de integridade do genoma, uma cascata molecular que detecta e responde a várias formas de danos ao DNA causados ​​por estresse genotóxico. Os oncogenes também estimulam a ativação do p53, mediada pela proteína p14ARF .

Em células não estressadas, os níveis de p53 são mantidos baixos por meio de uma degradação contínua de p53. Uma proteína chamada Mdm2 (também chamada de HDM2 em humanos), liga-se ao p53, impedindo sua ação e transportando-o do núcleo para o citosol . Mdm2 também atua como uma ubiquitina ligase e covalentemente anexa ubiquitina a p53 e, portanto, marca p53 para degradação pelo proteassoma . No entanto, a ubiquitilação de p53 é reversível. Na ativação de p53, Mdm2 também é ativado, configurando um ciclo de feedback . Os níveis de p53 podem mostrar oscilações (ou pulsos repetidos) em resposta a certos estresses, e esses pulsos podem ser importantes para determinar se as células sobrevivem ao estresse ou morrem.

O MI-63 liga-se ao MDM2, reativando o p53 em situações em que a função do p53 foi inibida.

Uma protease específica de ubiquitina, USP7 (ou HAUSP ), pode clivar a ubiquitina de p53, protegendo-a da degradação dependente de proteassoma através da via da ubiquitina ligase . Este é um meio pelo qual o p53 é estabilizado em resposta a agressões oncogênicas. O USP42 também demonstrou desubiquitinar o p53 e pode ser necessário para a capacidade do p53 de responder ao estresse.

Pesquisas recentes mostraram que HAUSP está localizado principalmente no núcleo, embora uma fração dele possa ser encontrada no citoplasma e mitocôndrias. A superexpressão de HAUSP resulta na estabilização de p53. No entanto, a depleção de HAUSP não resulta em uma diminuição nos níveis de p53, mas em vez disso, aumenta os níveis de p53 devido ao fato de que HAUSP se liga e desubiquitina Mdm2. Foi demonstrado que HAUSP é um melhor parceiro de ligação para Mdm2 do que p53 em células não estressadas.

No entanto, foi demonstrado que USP10 está localizado no citoplasma em células não estressadas e desubiquitina o p53 citoplasmático, revertendo a ubiquitinação de Mdm2. Após o dano ao DNA, o USP10 se transloca para o núcleo e contribui para a estabilidade do p53. Além disso, o USP10 não interage com o Mdm2.

A fosforilação da extremidade N-terminal de p53 pelas proteínas quinases acima mencionadas interrompe a ligação de Mdm2. Outras proteínas, como Pin1, são então recrutadas para p53 e induzem uma mudança conformacional em p53, o que impede a ligação de Mdm2 ainda mais. A fosforilação também permite a ligação de coativadores transcricionais, como p300 e PCAF , que então acetilam a extremidade carboxi-terminal de p53, expondo o domínio de ligação ao DNA de p53, permitindo que ele ative ou reprima genes específicos. As enzimas desacetilase, como Sirt1 e Sirt7 , podem desacetilar p53, levando a uma inibição da apoptose. Alguns oncogenes também podem estimular a transcrição de proteínas que se ligam ao MDM2 e inibem sua atividade.

Papel na doença

Visão geral das vias de transdução de sinal envolvidas na apoptose .
Uma micrografia mostrando células com expressão anormal de p53 (castanho) em um tumor cerebral. imunocoloração de p53 .

Se o gene TP53 estiver danificado, a supressão do tumor fica gravemente comprometida. Pessoas que herdam apenas uma cópia funcional do gene TP53 provavelmente desenvolverão tumores no início da vida adulta, um distúrbio conhecido como síndrome de Li-Fraumeni .

O gene TP53 também pode ser modificado por agentes mutagênicos ( produtos químicos , radiação ou vírus ), aumentando a probabilidade de divisão celular descontrolada. Mais de 50 por cento dos tumores humanos contêm uma mutação ou deleção do gene TP53 . A perda de p53 cria instabilidade genômica que na maioria das vezes resulta em um fenótipo de aneuploidia .

Aumentar a quantidade de p53 pode parecer uma solução para o tratamento de tumores ou prevenção de sua disseminação. Este, entretanto, não é um método de tratamento utilizável, uma vez que pode causar envelhecimento prematuro. Restaurar a função normal do p53 endógeno é promissor. A pesquisa mostrou que essa restauração pode levar à regressão de certas células cancerosas sem danificar outras células no processo. As formas pelas quais ocorre a regressão tumoral dependem principalmente do tipo de tumor. Por exemplo, a restauração da função do p53 endógeno em linfomas pode induzir apoptose , enquanto o crescimento celular pode ser reduzido a níveis normais. Assim, a reativação farmacológica do p53 apresenta-se como uma opção viável de tratamento do câncer. A primeira terapia genética comercial, Gendicine , foi aprovada na China em 2003 para o tratamento de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço . Ele fornece uma cópia funcional do gene p53 usando um adenovírus projetado .

Certos patógenos também podem afetar a proteína p53 que o gene TP53 expressa. Um exemplo, o papilomavírus humano (HPV), codifica uma proteína, E6, que se liga à proteína p53 e a inativa. Esse mecanismo, em sinergia com a inativação do regulador do ciclo celular pRb pela proteína E7 do HPV, permite a repetição da divisão celular que se manifesta clinicamente como verrugas . Certos tipos de HPV, em particular os tipos 16 e 18, também podem levar à progressão de uma verruga benigna para displasia cervical de baixo ou alto grau , que são formas reversíveis de lesões pré-cancerosas. A infecção persistente do colo do útero ao longo dos anos pode causar alterações irreversíveis, levando ao carcinoma in situ e, eventualmente, ao câncer cervical invasivo. Isso resulta dos efeitos dos genes do HPV, particularmente aqueles que codificam E6 e E7, que são as duas oncoproteínas virais que são preferencialmente retidas e expressas em cânceres cervicais por integração do DNA viral no genoma do hospedeiro.

A proteína p53 é continuamente produzida e degradada em células de pessoas saudáveis, resultando em oscilação amortecida. A degradação da proteína p53 está associada à ligação de MDM2. Em um loop de feedback negativo, o próprio MDM2 é induzido pela proteína p53. As proteínas p53 mutantes freqüentemente falham em induzir MDM2, fazendo com que o p53 se acumule em níveis muito altos. Além disso, a própria proteína p53 mutante pode inibir os níveis normais da proteína p53. Em alguns casos, foi demonstrado que mutações sem sentido único em p53 perturbam a estabilidade e a função de p53.

A supressão de p53 em células de câncer de mama humano mostrou levar ao aumento da expressão do gene do receptor da quimiocina CXCR5 e ativação da migração celular em resposta à quimiocina CXCL13 .

Um estudo descobriu que as proteínas p53 e Myc eram essenciais para a sobrevivência das células de leucemia mieloide crônica (CML). Ter como alvo as proteínas p53 e Myc com drogas deu resultados positivos em camundongos com CML.

Análise experimental de mutações p53

A maioria das mutações de p53 são detectadas por sequenciamento de DNA. No entanto, sabe-se que mutações missense simples podem ter um amplo espectro de afetos funcionais bastante leves a muito graves.

O grande espectro de fenótipos de câncer devido a mutações no gene TP53 também é apoiado pelo fato de que diferentes isoformas de proteínas p53 têm diferentes mecanismos celulares de prevenção contra o câncer. Mutações em TP53 podem dar origem a diferentes isoformas, impedindo sua funcionalidade geral em diferentes mecanismos celulares e, assim, estendendo o fenótipo do câncer de leve a grave. Estudos recentes mostram que as isoformas de p53 são expressas diferencialmente em diferentes tecidos humanos, e as mutações de perda de função ou ganho de função dentro das isoformas podem causar câncer específico de tecido ou fornecer potencial de células-tronco cancerígenas em diferentes tecidos. A mutação TP53 também atinge o metabolismo energético e aumenta a glicólise nas células do câncer de mama.

A dinâmica das proteínas p53, juntamente com seu antagonista Mdm2 , indicam que os níveis de p53, em unidades de concentração, oscilam em função do tempo. Esta oscilação " amortecida " é documentada clinicamente e modelada matematicamente . Modelos matemáticos também indicam que a concentração de p53 oscila muito mais rápido uma vez que teratógenos, como quebras de fita dupla (DSB) ou radiação UV , são introduzidos no sistema . Isso apóia e modela a compreensão atual da dinâmica do p53, em que o dano ao DNA induz a ativação do p53 (consulte a regulação do p53 para obter mais informações). Os modelos actuais também pode ser útil para modelar as mutações em p53 isoformas e seus efeitos sobre a oscilação p53, promovendo assim de novo farmacológica específica de tecido de descoberta de drogas .

Descoberta

O p53 foi identificado em 1979 por Lionel Crawford , David P. Lane , Arnold Levine e Lloyd Old , trabalhando no Imperial Cancer Research Fund (UK) Princeton University / UMDNJ (Cancer Institute of New Jersey) e no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center , respectivamente. A hipótese de que existia antes era o alvo do vírus SV40 , uma cepa que induzia o desenvolvimento de tumores. O gene TP53 do camundongo foi clonado pela primeira vez por Peter Chumakov da Academia de Ciências da URSS em 1982, e independentemente em 1983 por Moshe Oren em colaboração com David Givol ( Weizmann Institute of Science ). O gene TP53 humano foi clonado em 1984 e o clone completo em 1985.

Foi inicialmente presumido ser um oncogene devido ao uso de cDNA mutado após a purificação do mRNA de células tumorais . Seu papel como gene supressor de tumor foi revelado em 1989 por Bert Vogelstein na Johns Hopkins School of Medicine e Arnold Levine na Princeton University.

Warren Maltzman, do Waksman Institute da Rutgers University, demonstrou pela primeira vez que o TP53 era responsivo a danos no DNA na forma de radiação ultravioleta. Em uma série de publicações em 1991–92, Michael Kastan, da Universidade Johns Hopkins , relatou que o TP53 era uma parte crítica de uma via de transdução de sinal que ajudava as células a responder a danos no DNA.

Em 1993, o p53 foi eleito a molécula do ano pela revista Science .

Isoformas

Tal como acontece com 95% dos genes humanos, o TP53 codifica mais de uma proteína. Várias isoformas foram descobertas em 2005, e até agora 12 isoformas de p53 humanas foram identificadas (p53α, p53β, p53γ, ∆40p53α, ∆40p53β, ∆40p53γ, ∆133p53α, ∆133p53β, ∆133p53γ, ∆160p53α, ∆160p53, ∆160p53ββ53 ) Além disso, as isoformas de p53 são expressas de uma maneira dependente do tecido e p53α nunca é expressa sozinha.

As proteínas isoforma p53 de comprimento total podem ser subdivididas em diferentes domínios de proteína . A partir do terminal N, existem primeiro os domínios de transativação do terminal amino (TAD 1, TAD 2), que são necessários para induzir um subconjunto de genes alvo de p53. Este domínio é seguido pelo domínio rico em prolina (PXXP), em que o motivo PXXP é repetido (P é uma prolina e X pode ser qualquer aminoácido). É necessário, entre outros, para apoptose mediada por p53 . Algumas isoformas não possuem o domínio rico em prolina, como Δ133p53β, γ e Δ160p53α, β, γ; portanto, algumas isoformas de p53 não estão mediando a apoptose, enfatizando os papéis diversificadores do gene TP53 . Depois, há o domínio de ligação ao DNA (DBD), que permite que as proteínas sequenciem a ligação específica. O domínio do terminal carboxila completa a proteína. Inclui o sinal de localização nuclear (NLS), o sinal de exportação nuclear (NES) e o domínio de oligomerização (OD). O NLS e NES são responsáveis ​​pela regulação subcelular de p53. Através do OD, o p53 pode formar um tetrâmero e então se ligar ao DNA. Entre as isoformas, alguns domínios podem estar ausentes, mas todos eles compartilham a maior parte do domínio de ligação ao DNA altamente conservado.

As isoformas são formadas por diferentes mecanismos. As isoformas beta e gama são geradas por splicing múltiplo do íntron 9, o que leva a um terminal C diferente. Além disso, o uso de um promotor interno no íntron 4 causa as isoformas ∆133 e ∆160, que não possuem o domínio TAD e uma parte do DBD. Além disso, a iniciação alternativa da tradução no códon 40 ou 160 carrega as isoformas ∆40p53 e ∆160p53.

Devido à natureza isofórmica das proteínas p53, tem havido várias fontes de evidências mostrando que as mutações dentro do gene TP53 que dão origem a isoformas mutadas são agentes causadores de vários fenótipos de câncer, de leve a grave, devido a uma única mutação no gene TP53 ( consulte a seção Análise experimental de mutações de p53 para obter mais detalhes).

Interações

Foi demonstrado que p53 interage com:

Veja também

Notas

Referências

links externos