Hormônio da paratireóide - Parathyroid hormone

PTH
Estruturas disponíveis PDB Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB Lista de códigos de id do PDB 1BWX , 1ET1 , 1FVY , 1HPH , 1HPY , 1HTH , 1ZWA , 1ZWB , 1ZWD , 1ZWE , 1ZWF , 1ZWG , 2L1X , 3C4M
Identificadores
Apelido	PTH , PTH1, hormônio da paratireóide, hormônio da paratireóide, FIH1
IDs externos	OMIM : 168450 MGI : 97799 HomoloGene : 266 GeneCards : PTH
Localização do gene ( humano ) Chr. Cromossomo 11 (humano) Banda 11p15.3 Começar 13.492.054 bp Fim 13.496.181 bp
Localização do gene ( mouse ) Chr. Cromossomo 7 (mouse) Banda 7 F1 | 7 59,19 cM Começar 113.385.580 bp Fim 113.388.570 bp
Padrão de expressão de RNA Mais dados de expressão de referência
Ontologia genética Função molecular • actividade do factor de transcrição, a ARN-polimerase de ligação específico da sequência-II distal potenciador • actividade da hormona • ligação ao receptor da hormona da paratiróide • tipo 1 do receptor da hormona da paratiróide ligação • proteína N-terminal de ligação • receptor do ligando actividade • receptor da hormona de péptido de ligação • GO: 0001200, GO : 0001133, GO: 0001201 atividade do fator de transcrição de ligação ao DNA, específico para RNA polimerase II • GO: 0001948 ligação à proteína Componente celular • estrutura anatômica intracelular • região extracelular • espaço extracelular Processo biológico • regulação positiva da transdução de sinal • regulação positiva da proliferação celular na medula óssea • regulação positiva da proliferação de osteoclastos • resposta à droga • resposta ao fator de crescimento de fibroblastos • via de sinalização apoptótica mediada por hormônio • processo metabólico de cAMP • resposta ao etanol • resposta à paratireoide hormônio • desenvolvimento do sistema esquelético • regulação positiva da ossificação • resposta ao íon chumbo • resposta aos níveis de nutrientes • via de sinalização do receptor acoplado à proteína G • resposta à vitamina D • regulação negativa do processo apoptótico na célula da medula óssea • regulação negativa da transcrição por RNA polimerase II • processo biossintético macromolécula celular • celular de iões de cálcio a homeostase • homeostase do número de células dentro de um tecido • resposta aos iões de cádmio • transdução de sinal da proteína Rho • regulação positiva de importação glicose • regulação positiva do processo de biossíntese de glicogénio • reabsorção óssea • regulação positiva de mineralização óssea sobre • regulação da expressão gênica • regulação positiva da transcrição pela RNA polimerase II • sinalização célula-célula • ativação da atividade da fosfolipase C • regulação negativa da diferenciação de condrócitos • regulação positiva do processo biossintético de fosfato de inositol • regulação negativa da mineralização óssea envolvida na maturação óssea • regulação da actividade do receptor de sinalização • receptor acoplado a proteína G via de sinalização de activação de ciclase de adenilato • transporte de iões de cálcio • magnésio ião homeostase • mineralização óssea • fosfato ião homeostase • ião cálcio homeostase • regulação negativa de transporte de iões de cálcio Fontes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Espécies	Humano	Mouse
Entrez	5741	19226
Conjunto	ENSG00000152266	ENSMUSG00000059077
UniProt	P01270	Q9Z0L6
RefSeq (mRNA)	NM_000315 NM_001316352	NM_020623
RefSeq (proteína)	NP_000306 NP_001303281	NP_065648
Localização (UCSC)	Chr 11: 13,49 - 13,5 Mb	Chr 7: 113,39 - 113,39 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
Ver / Editar Humano Ver / Editar Mouse

O hormônio paratireóideo ( PTH ), também chamado de paratormônio ou paratirina , é um hormônio peptídico secretado pelas glândulas paratireoides que regula a concentração de cálcio sérico por meio de seus efeitos nos ossos, rins e intestino.

O PTH influencia a remodelação óssea , que é um processo contínuo no qual o tecido ósseo é alternadamente reabsorvido e reconstruído ao longo do tempo. O PTH é secretado em resposta aos níveis baixos de cálcio sérico (Ca ²⁺ ). O PTH estimula indiretamente a atividade dos osteoclastos dentro da matriz óssea ( osteon ), em um esforço para liberar mais cálcio iônico (Ca ²⁺ ) no sangue para elevar um nível baixo de cálcio sérico. Os ossos atuam como um " banco de cálcio" (metafórico) do qual o corpo pode fazer "retiradas" conforme necessário para manter a quantidade de cálcio no sangue em níveis adequados , apesar dos desafios sempre presentes de metabolismo , estresse e variações nutricionais . PTH é "uma chave que destranca o cofre do banco" para remover o cálcio.

O PTH é secretado principalmente pelas células principais das glândulas paratireoides. É um polipeptídeo contendo 84 aminoácidos , que é um pró - hormônio . Tem uma massa molecular em torno de 9500 Da . Sua ação é oposta pelo hormônio calcitonina .

Existem dois tipos de receptores de PTH. Os receptores do hormônio paratireóideo 1 , ativados pelos 34 aminoácidos N-terminais do PTH, estão presentes em níveis elevados nas células ósseas e renais. Os receptores do hormônio da paratireóide 2 estão presentes em níveis elevados nas células do sistema nervoso central, pâncreas, testículos e placenta. A meia-vida do PTH é de cerca de 4 minutos.

Distúrbios que produzem muito pouco ou muito PTH, como hipoparatireoidismo , hiperparatireoidismo e síndromes paraneoplásicas, podem causar doenças ósseas , hipocalcemia e hipercalcemia .

Estrutura

hPTH- (1-34) cristaliza como um dímero helicoidal longo, ligeiramente curvado. A conformação helicoidal estendida de hPTH- (1-34) é a conformação bioativa provável. O fragmento N-terminal 1-34 do hormônio da paratireóide (PTH) foi cristalizado e a estrutura foi refinada para resolução de 0,9 Å .

estrutura de dímero helicoidal de hPTH- (1-34)

Função

Regulação do cálcio sérico

A glândula paratireóide libera PTH, que mantém o cálcio na homeostase.

Uma representação diagramática dos movimentos de íons de cálcio para dentro e para fora do plasma sanguíneo (o quadrado central marcado PLASMA Ca ²⁺ ) em um adulto em equilíbrio de cálcio: As larguras das setas vermelhas que indicam o movimento para dentro e para fora do plasma são aproximadamente em proporção das quantidades diárias de cálcio movidas nas direções indicadas. O tamanho do quadrado central não é proporcional ao tamanho do osso diagramático, que representa o cálcio presente no esqueleto e contém cerca de 25.000 mmol (ou 1 kg) de cálcio em comparação com os 9 mmol (360 mg) dissolvidos em o plasma sanguíneo. As setas estreitas de cores diferentes indicam onde os hormônios especificados atuam e seus efeitos (“+” significa estimula; “-“ significa inibe) quando seus níveis plasmáticos estão altos. PTH é o hormônio da paratireoide, 1,25 OH VIT D ₃ é calcitriol ou 1,25 diidroxivitamina D ₃ e CALCITONINA é um hormônio secretado pela glândula tireoide quando o nível de cálcio ionizado no plasma está alto ou aumentando. O diagrama não mostra as quantidades extremamente pequenas de cálcio que entram e saem das células do corpo, nem indica o cálcio que está ligado às proteínas extracelulares (em particular as proteínas plasmáticas) ou ao fosfato plasmático.

O hormônio da paratireóide regula o cálcio sérico por meio de seus efeitos nos ossos, rins e intestino:

Nos ossos, o PTH aumenta a liberação de cálcio do grande reservatório contido nos ossos. A reabsorção óssea é a destruição normal do osso pelos osteoclastos , que são indiretamente estimulados pelo PTH. A estimulação é indireta, pois os osteoclastos não têm receptor para PTH; em vez disso, o PTH liga-se aos osteoblastos , as células responsáveis ​​pela criação do osso. A ligação estimula os osteoblastos a aumentar sua expressão de RANKL e inibe sua secreção de osteoprotegerina (OPG). O OPG livre se liga competitivamente ao RANKL como um receptor chamariz , evitando que o RANKL interaja com o RANK , um receptor do RANKL. A ligação de RANKL a RANK (facilitada pela quantidade diminuída de OPG disponível para ligar o RANKL em excesso) estimula a fusão dos precursores de osteoclastos, que são de uma linhagem de monócitos . As células multinucleadas resultantes são osteoclastos, que, em última análise, medeiam a reabsorção óssea . O estrogênio também regula essa via por meio de seus efeitos no PTH. O estrogênio suprime a produção de TNF de células T regulando a diferenciação e a atividade das células T na medula óssea, timo e órgãos linfoides periféricos. Na medula óssea, o estrogênio regula negativamente a proliferação de células-tronco hematopoiéticas por meio de um mecanismo dependente de IL-7.

No rim, cerca de 250 mmol de íons de cálcio são filtrados no filtrado glomerular por dia. A maior parte (245 mmol / d) é reabsorvida do fluido tubular, deixando cerca de 5 mmol / d para ser excretada na urina. Essa reabsorção ocorre em todo o túbulo (a maioria, 60-70%, no túbulo proximal ), exceto no segmento delgado da alça de Henle . O hormônio da paratireóide circulante influencia apenas a reabsorção que ocorre nos túbulos distais e nos ductos coletores renais (mas veja a nota de rodapé). Um efeito mais importante do PTH sobre o rim é, entretanto, sua inibição da reabsorção de fosfato (HPO ₄ ²⁻ ) do líquido tubular, resultando em uma diminuição na concentração plasmática de fosfato. Os íons fosfato formam sais insolúveis em água com o cálcio. Assim, uma diminuição na concentração de fosfato do plasma sanguíneo (para uma dada concentração total de cálcio) aumenta a quantidade de cálcio ionizado. Um terceiro efeito importante do PTH no rim é a estimulação da conversão da 25-hidroxivitamina D em 1,25-di-hidroxivitamina D ( calcitriol ), que é liberada na circulação. Esta última forma de vitamina D é o hormônio ativo que estimula a absorção de cálcio pelo intestino.

Via rim, o PTH aumenta a absorção de cálcio no intestino , aumentando a produção de vitamina D ativada . A ativação da vitamina D ocorre no rim. O PTH regula para cima a 25-hidroxivitamina D ₃ 1-alfa-hidroxilase , a enzima responsável pela 1-alfa hidroxilação da 25-hidroxivitamina D , convertendo a vitamina D em sua forma ativa ( 1,25-di-hidroxivitamina D ). Esta forma ativada de vitamina D aumenta a absorção de cálcio (como íons Ca ²⁺ ) pelo intestino via calbindina .

O PTH foi um dos primeiros hormônios a usar o sistema de segundo mensageiro da proteína G, adenilil ciclase .

Regulação do fosfato sérico

O PTH reduz a reabsorção de fosfato do túbulo proximal do rim, o que significa que mais fosfato é excretado pela urina.

No entanto, o PTH aumenta a absorção de fosfato do intestino e dos ossos para o sangue. No osso, um pouco mais de cálcio do que o fosfato é liberado da quebra do osso. Nos intestinos, a absorção de cálcio e fosfato é mediada por um aumento na vitamina D ativada. A absorção de fosfato não é tão dependente da vitamina D quanto a do cálcio. O resultado final da liberação de PTH é uma pequena queda líquida na concentração sérica de fosfato.

Síntese de vitamina D

O PTH regula positivamente a atividade da enzima 1-α-hidroxilase , que converte o 25-hidroxicolecalciferol, a principal forma circulante da vitamina D inativa, em 1,25-diidroxicolecalciferol, a forma ativa da vitamina D, no rim.

Mapa de caminho interativo

Clique nos genes, proteínas e metabólitos abaixo para acessar os respectivos artigos.

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| alt = Via de síntese da vitamina D ( visualizar / editar )]]

Via de síntese de vitamina D ( visualizar / editar )

Regulação da secreção de PTH

A secreção do hormônio da paratireóide é determinada principalmente pela concentração sérica de cálcio ionizado por meio de feedback negativo . As células da paratireóide expressam receptores sensíveis ao cálcio na superfície celular. O PTH é secretado quando a [Ca ²⁺ ] está diminuída (a calcitonina é secretada quando os níveis de cálcio sérico estão elevados). Os receptores de cálcio acoplados à proteína G ligam-se ao cálcio extracelular e podem ser encontrados na superfície em uma ampla variedade de células distribuídas no cérebro , coração , pele , estômago , células C e outros tecidos. Na glândula paratiróide, elevadas concentrações de cálcio extracelular resultado na activação da proteína G acoplado a Gq cascata através da acção de fosfolipase C . Este hidrolisa fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) para liberar mensageiros intracelulares IP3 e diacilglicerol (DAG). Em última análise, esses dois mensageiros resultam na liberação de cálcio dos depósitos intracelulares para o espaço citoplasmático. Conseqüentemente, uma alta concentração extracelular de cálcio leva a um aumento na concentração citoplasmática de cálcio. Em contraste com o mecanismo usado pela maioria das células secretoras, essa alta concentração citoplasmática de cálcio inibe a fusão das vesículas contendo grânulos de PTH pré-formado com a membrana da célula paratireóide e, portanto, inibe a liberação de PTH.

Nas paratireoides, o magnésio desempenha esse papel no acoplamento estímulo-secreção. Uma leve diminuição nos níveis séricos de magnésio estimula a atividade reabsortiva do PTH nos rins. A hipomagnesemia grave inibe a secreção de PTH e também causa resistência ao PTH, levando a uma forma de hipoparatireoidismo que é reversível.

Estimuladores

• Soro diminuído [Ca ²⁺ ].
• Diminuições leves no soro [Mg ²⁺ ].
• Um aumento no fosfato sérico (o fosfato aumentado faz com que se complexo com o cálcio sérico, formando fosfato de cálcio, o que reduz a estimulação dos receptores sensíveis ao Ca (CaSr) que não sentem o fosfato de cálcio, desencadeando um aumento no PTH).
• Adrenalina
• Histamina

Inibidores

• Soro aumentado [Ca ²⁺ ].
• Reduções graves na [Mg ²⁺ ] sérica , que também produz sintomas de hipoparatireoidismo (como hipocalcemia ).
• Calcitriol
• Aumento do fosfato sérico. O fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23) é produzido nos osteoblastos (do osso) em resposta a aumentos no fosfato sérico (Pi). Ele se liga ao receptor do fator de crescimento de fibroblastos da paratireóide e suprime a liberação de PTH. Isso pode parecer contraditório porque o PTH na verdade ajuda a eliminar os fosfatos do sangue, mas também causa a liberação de fosfato no sangue a partir da reabsorção óssea. O FGF23 inibe o PTH e então assume seu lugar ajudando a inibir a reabsorção de fosfato no rim sem o efeito de liberação de fosfato nos ossos.

Desordens

O hiperparatireoidismo , a presença de quantidades excessivas de hormônio da paratireóide no sangue, ocorre em dois conjuntos distintos de circunstâncias. O hiperparatireoidismo primário é devido à hipersecreção autônoma e anormal de PTH da glândula paratireoide, enquanto o hiperparatireoidismo secundário é um nível de PTH apropriadamente alto visto como uma resposta fisiológica à hipocalcemia . Um baixo nível de PTH no sangue é conhecido como hipoparatireoidismo e é mais comumente devido a danos ou remoção das glândulas paratireoides durante a cirurgia da tireoide.

Existem várias condições genéticas raras, mas bem descritas, que afetam o metabolismo do hormônio da paratireoide, incluindo pseudo-hipoparatireoidismo , hipercalcemia hipocalciúrica familiar e hipocalcemia hipercalciúrica autossômica dominante. Digno de nota, o PTH permanece inalterado no pseudopseudo-hipoparatireoidismo . Em mulheres com osteoporose , a administração de um análogo do hormônio da paratireóide exógeno ( teriparatida , por injeção diária) sobreposto à terapia com estrogênio produziu aumentos na massa óssea e reduziu as fraturas vertebrais e não vertebrais em 45 a 65%.

Medição

O PTH pode ser medido no sangue de várias formas diferentes: PTH intacto; PTH N-terminal; PTH de molécula média e PTH C-terminal, e diferentes testes são usados ​​em diferentes situações clínicas.

O nível médio de PTH é de 8–51 pg / mL. O nível normal de cálcio plasmático total varia de 8,5 a 10,2 mg / dL (2,12 mmol / L a 2,55 mmol / L).

Guia Interpretativo

Os intervalos normais de PTH e cálcio intactos são diferentes para a idade; o cálcio também é diferente para o sexo.

Organismos modelo

Organismos modelo têm sido usados ​​no estudo da função do PTH. Um condicional rato de abate linha chamada Pth ^{tm1a (EUCOMM) Wtsi} foi gerado no Instituto Wellcome Trust Sanger . Os animais machos e fêmeas foram submetidos a uma triagem fenotípica padronizada para determinar os efeitos da deleção. Rastreios adicionais realizados: - Fenotipagem imunológica aprofundada

Veja também

• Distúrbios do metabolismo do cálcio
• Família de hormônios da paratireóide
• Proteína relacionada ao hormônio da paratireóide
• Preotact

Nota de rodapé

Referências

Leitura adicional

links externos

• Mídia relacionada ao hormônio da paratireóide no Wikimedia Commons
• Hormônio da paratireóide: monografia de analito - Associação de Bioquímica Clínica e Medicina Laboratorial
• Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P01270 (hormônio da paratireóide) no PDBe-KB .