Parkin (ligase) - Parkin (ligase)

PRKN
Estruturas disponíveis
PDB	Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Lista de códigos de id do PDB
	1IYF , 2JMO , 4I1F , 4I1H , 4BM9 , 5C1Z , 5C23 , 5C9V
Identificadores
Apelido	PRKN , parkin RBR E3 ubiquitina proteína ligase, AR-JP, LPRS2, PDJ, PARK2, Parkin
IDs externos	OMIM : 602544 MGI : 1355296 HomoloGene : 3355 GeneCards : PRKN
Localização do gene ( humano )
Chr.	Cromossomo 6 (humano)
Fim	162.727.775 bp
Localização do gene ( mouse )
Chr.	Cromossomo 17 (mouse)
Fim	12.063.361 bp
Padrão de expressão de RNA
	Mais dados de expressão de referência
Ontologia do gene
Função molecular	• ligação de fosfolipase ; • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 atividade do fator de transcrição de ligação ao DNA ; • ligação ao domínio SH3 ; • ligação à histona desacetilase ; • ligação à tubulina ; • ligação à proteína da família da cullina ; • ligação ao domínio PDZ ; • ligação à proteína de choque térmico ; • ligação ião metálico ; • Hsp70 ligação às proteínas ; • ligação da quinase ; • ligação enzima ; • beta-catenina ligação ; • zinco ligação de ião ; • GO: 0001948 protea de ligao ; • ubiquitina enzima de conjugação de ligação ; • proteína cinase de ligação ; • ligação de chaperona ; • GO: região 0000975 transcrição cis-regulação ligação ; • actividade de transferase da ubiquitina-proteína ; • F-box domínio de ligação ; • ubiquitina ligação ; • ligação às proteínas idênticas ; • actina ligação ; • ubiquitina-específico da protease de ligação ; • ligação ao receptor de proteína G-acoplada ; • proteína ubiquitina-ligase de ligação ; • actividade de transferase ; • GO: 1904264, GO : 1904822, GO: 0090622, GO: 0090302 atividade da proteína ligase da ubiquitina ; • GO: 0001078, GO: 0001214, GO: 0001206 atividade repressora da transcrição de ligação ao DNA, RNA polimerase II especï¿½ico ; • GO: 0032403 protea contendo complexo de ligação;
Componente celular	• citoplasma ; • citosol ; • mitocôndria ; • perinuclear região do citoplasma ; • núcleo ; • corpo de Lewy ; • SCF ubiquitina-ligase complexo ; • aggresome ; • retículo endoplasmático ; • Golgi aparelho ; • Parkin-FBXW7-Cul1 ubiquitina-ligase complexo ; • ubiquitina-ligase complexo ; • Lubac complexo ; • pré-sinapse ; • neurónio de projecção ; • vesícula derivada da mitocôndria ; • ponto nuclear ; • complexo contendo proteína;
Processo biológico	• regulação negativa do processo apoptótico do neurônio ; • ubiquitinação ligada à proteína K29 ; • regulação negativa da secreção de insulina ; • via ERAD ; • regulação positiva da fissão mitocondrial ; • regulação positiva da mitofagia em resposta à despolarização mitocondrial ; • regulação positiva do processo catabólico da proteína ; • transmissão sináptica glutamatérgica ; • regulação positiva da via de sinalização mediada pelo fator de necrose tumoral ; • homeostase celular neuronal ; • regulação da ubiquitinação de proteínas ; • resposta celular a substância tóxica ; • modulação da transmissão sináptica química ; • regulação do transporte de vesículas sinápticas ; • aprendizagem ; • monubiquitinação de proteínas ; • processo catabólico de proteína celular ; • sináptica transmissão dopaminérgica ; • regulação positiva da captação de neurotransmissores ; • regulação do processo metabólico da glicose ; • ubiquitinação ligada à proteína K6 ; • regulação negativa da via de sinalização apoptótica intrínseca pelo mediador da classe p53 ; • regulação negativa do neuro espontâneo transmissor secreção ; • regulação negativa por hospedeira da replicação do genoma viral ; • regulação positiva de ADN de ligação ; • macroautofagia ; • regulação negativa de canónica sinalização de Wnt via ; • resposta celular à proteína desdobrada ; • aggresome montagem ; • proteassoma mediada por ubiquitina-dependente processo catabólico proteína ; • regulação da dopamina secreção ; • homeostase do íon zinco ; • polimerização da cadeia de ubiquitina livre ; • regulação da transcrição, modelada por DNA ; • comportamento locomotor ; • processo metabólico de norepinefrina ; • regulação negativa do retículo endoplasmático induzido por estresse neurônio intrínseco via de sinalização apoptótica ; • comportamento locomotor adulto ; • processo metabólico de proteínas ; • regulação negativa de morte celular ; • resposta ao estresse oxidativo ; • ubiquitinação ligada à proteína K27 ; • regulação negativa da expressão gênica ; • transcrição, modelada por DNA ; • resposta ao estresse do retículo endoplasmático ; • ubiquitinação ligada à proteína K11 ; • desenvolvimento do sistema nervoso central ; • regulação negativa de oxi morte celular induzida por estresse dativo ; • regulação positiva da fusão mitocondrial ; • localização da proteína na mitocôndria ; • processo catabólico da proteína proteassomal ; • resposta celular ao íon manganês ; • regulação negativa da fusão mitocondrial ; • autoubiquitinação da proteína ; • regulação negativa da morte do neurônio ; • regulação negativa da fosforilação da proteína ; • regulação negativa do retículo endoplasmático via de sinalização apoptótica intrínseca induzida por estresse ; • regulação negativa da atividade da amina oxidase primária ; • resposta de sobressalto ; • fissão mitocondrial ; • regulação da organização mitocondrial ; • regulação da via canônica de sinalização Wnt ; • regulação negativa da liberação de citocromo c pela mitocôndria ; • proteína estabilização ; • organização da mitocôndria ; • poliubiquitinação de proteínas ; • regulação negativa da transcrição pela RNA polimerase II ; • regulação do processo metabólico de espécies reativas de oxigênio ; • regulação da secreção de neurotransmissores ; • regulação positiva da proteína linear po liubiquitinação ; • ubiquitinação ligada à proteína K48 ; • captação de dopamina envolvida na transmissão sináptica ; • regulação da autofagia ; • regulação do direcionamento da proteína para a mitocôndria ; • desestabilização da proteína ; • regulação negativa da atividade da glucoquinase ; • regulação positiva do processo catabólico da proteína proteassomal ; • processo metabólico da proteína celular ; • proteína K63 ubiquitinação ligada ; • resposta celular à dopamina ; • regulação do transporte de lipídios ; • regulação negativa da montagem do feixe de filamentos de actina ; • regulação do processo metabólico da dopamina ; • regulação do potencial da membrana mitocondrial ; • autofagia ; • regulação negativa da cascata JNK ; • processo metabólico da dopamina ; • regulação positiva do gene expressão ; • regulação positiva da sinalização I-kappaB quinase / NF-kappaB ; • regulação positiva da extensão dendrítica ; • regulação negativa do processo metabólico de espécies reativas de oxigênio ; • regulação positiva da transcrição pela RNA polimerase II ; • mitofagia ; • ubiquitinação de proteínas ; • parkin-m estimulação atenuada da mitofagia em resposta à despolarização mitocondrial ; • regulação positiva do proteassomal ubiquitina-dependente do processo catabólico da proteína ; • desubiquitinação da proteína ; • regulação da estabilidade da proteína ; • regulação positiva da ligação da proteína ; • mitocôndria ao transporte do lisossoma ; • regulação da resposta celular ao estresse oxidativo ; • regulação negativa de secreção exossômica ; • regulação positiva do transporte retrógrado, endossomo para Golgi ; • regulação negativa da formação de vesículas intralumenais ; • regulação positiva da localização da proteína na membrana ; • autofagia da mitocôndria ; • regulação negativa da via de sinalização apoptótica intrínseca do neurônio induzido por estresse oxidativo ; • regulação positiva da autofagia de mitocôndria ; • processo catabólico de proteína dependente de ubiquitina ; • regulação do processo apoptótico;
	Fontes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
	5071
	50873
	ENSG00000185345
	ENSMUSG00000023826
	O60260
	Q9WVS6
	NM_004562 ; NM_013987 ; NM_013988
	NM_016694 ; NM_001317726
	NP_004553 ; NP_054642 ; NP_054643
	NP_001304655 ; NP_057903
	Wikidata
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Parkin é uma ubiquitina ligase E3 de 465 resíduos que desempenha um papel crítico na ubiquitinação - o processo pelo qual as moléculas são covalentemente marcadas com ubiquitina (Ub) e direcionadas para a degradação em proteassomas ou lisossomas . Ubiquitinação envolve a ação sequencial de três enzimas. Primeiro, uma enzima de ativação da ubiquitina E1 se liga a Ub inativa em células eucarióticas por meio de uma ligação tioéster e a mobiliza em um processo dependente de ATP. Ub é então transferido para uma enzima de conjugação de ubiquitina E2 antes de ser conjugado à proteína alvo por meio de uma ligase de ubiquitina E3 . Existe uma grande variedade de ligases E3, que diferem na estrutura e especificidade do substrato para permitir o direcionamento seletivo de proteínas para a degradação intracelular.

Em particular, a parkin reconhece proteínas na membrana externa da mitocôndria após o insulto celular e medeia a eliminação de mitocôndrias danificadas por meio de mecanismos de autofagia e proteassoma. Parkin também aumenta a sobrevivência celular ao suprimir a apoptose dependente e independente da mitocôndria . As mutações estão associadas à disfunção mitocondrial, levando à morte neuronal na doença de Parkinson e ao metabolismo aberrante na tumorigênese .

Estrutura

Parkin é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene PARK2 . A função precisa desta proteína é desconhecida; no entanto, a proteína é um componente de um complexo multiproteína E3 ubiquitina ligase que, por sua vez, faz parte do sistema ubiquitina-proteassoma que medeia o direcionamento de proteínas para degradação . Mutações neste gene são conhecidas por causar uma forma familiar da doença de Parkinson conhecida como doença de Parkinson juvenil autossômica recessiva (AR-JP). Além disso, o Parkin é descrito como necessário para a mitofagia (autofagia das mitocôndrias).

No entanto, não está claro como a perda da função da proteína parkin leva à morte celular dopaminérgica nesta doença. A hipótese predominante é que a parkin ajuda a degradar uma ou mais proteínas tóxicas para os neurônios dopaminérgicos. Substratos putativos de parkina incluem sinfilina-1 , CDC-rel1, ciclina E , p38 tRNA sintase, Pael-R , sinaptotagmina XI, sp22 e a própria parkina (ver também ubiquitina ligase ). Além disso, Parkin contém um motivo C-terminal que se liga a domínios PDZ . Foi demonstrado que a parkin se associa de uma maneira dependente de PDZ com o domínio PDZ contendo as proteínas CASK e PICK1 .

A. Diagrama esquemático delineando o arranjo dos domínios funcionais da parkin. B. Representação dos desenhos animados da parkin em seu estado autoinibido, com a cisteína catalítica em RING2 ocluída por RING0, enquanto Ubl e o linker REP impedem que E2 se ligue a RING1. RING0, RING1, IBR e RING2 coordenam, cada um, dois íons Zn (localização aproximada indicada por círculos cinza) para estabilidade estrutural, levando a uma estequiometria de 8 Zn2 + / parkin.

Como outros membros da família RING-between-RING (RBR) de ligases E3, parkin possui dois domínios de dedo RING e uma região in-between-RING (IBR). RING1 forma o local de ligação para a enzima de conjugação de Ub E2, enquanto RING2 contém o resíduo de cisteína catalítica (Cys431) que cliva Ub fora de E2 e se liga transitoriamente a E3 por meio de uma ligação tioéster. A transferência de Ub é auxiliada por resíduos vizinhos histidina His433, que aceita um próton de Cys431 para ativá-lo, e glutamato Glu444, que está envolvido na autoubiquitinação. Juntos, eles formam a tríade catalítica , cuja montagem é necessária para a ativação da parkin. Parkin também contém um domínio N-terminal semelhante a Ub (Ubl) para reconhecimento de substrato específico , um domínio RING0 exclusivo e uma região repressora (REP) que suprime tonicamente a atividade da ligase.

Em condições de repouso, a conformação fortemente enrolada de parkin torna-a inativa, pois o acesso ao resíduo catalítico RING2 é estericamente bloqueado por RING0, enquanto o domínio de ligação E2 em RING1 é ocluído por Ubl e REP. Os estímulos de ativação interrompem essas interações entre domínios e induzem o colapso da parkin ao longo da interface RING1-RING0. O sítio ativo de RING2 é atraído para E2-Ub ligado a RING1, facilitando a formação do intermediário Ub-tioéster. A ativação da parkina requer fosforilação da serina Ser65 em Ubl pela serina / treonina quinase , PINK1 . A adição de um fosfato carregado desestabiliza as interações hidrofóbicas entre Ubl e sub-regiões vizinhas, reduzindo os efeitos autoinibitórios deste domínio N-terminal. As mutações missense de Ser65Ala foram encontradas para eliminar a ligação de Ub-parkin enquanto inibem o recrutamento de parkin para mitocôndrias danificadas. PINK1 também fosforila Ub em Ser65, acelerando sua descarga de E2 e aumentando sua afinidade com parkin.

Embora as mudanças estruturais após a fosforilação sejam incertas, a cristalização de parkin revelou uma bolsa catiônica em RING0 formada por resíduos de lisina e arginina Lys161, Arg163 e Lys211 que forma um local de ligação de fosfato putativo. Considerando que RING0 é único para parkin e que sua interface hidrofóbica com RING1 enterra Cys431 em parkin inativo, o direcionamento de Ub fosforilado e / ou Ubl para este nicho de ligação pode ser crítico no desmantelamento de complexos autoinibitórios durante a ativação de parkin.

Função

Mitofagia

Parkin desempenha um papel crucial na mitofagia e depuração de espécies reativas de oxigênio . Mitofagia é a eliminação de mitocôndrias danificadas em autofagossomos e é dependente de um ciclo de feedback positivo envolvendo ação sinérgica de parkin e PINK1. Após grave insulto celular, o declínio do potencial da membrana mitocondrial impede a importação de PINK1 para a matriz mitocondrial e faz com que ele se agregue na membrana mitocondrial externa (OMM). Parkin é recrutado para mitocôndrias após despolarização e fosforilação por PINK1, que simultaneamente fosforila Ub pré-conjugado com proteínas de membrana mitocondrial. A fosforilação de PINK1 e Ub facilita a ativação de parkin e posterior montagem de cadeias mono e poli-Ub. Considerando a proximidade dessas cadeias com PINK1, é provável que haja mais fosforilação de Ub em Ser65, potencializando a mobilização de parkin e a ubiquitinação de substrato em um ciclo de auto-reforço .

Os substratos de parkin incluem mitofusinas Mfn1 e Mfn2, que são grandes GTPases que promovem a fusão da mitocôndria em complexos tubulares dinâmicos que maximizam a eficiência da fosforilação oxidativa . No entanto, após o dano mitocondrial, a degradação das proteínas de fusão é necessária para separá-las da rede por meio da fissão mitocondrial e prevenir a corrupção de mitocôndrias saudáveis. Parkin é, portanto, necessário antes da mitofagia, uma vez que ubiquina Mfn1 / 2, rotulando-o para degradação proteassomal. Estudos proteômicos identificaram proteínas OMM adicionais como substratos de parkina, incluindo proteína de fissão FIS, seu adaptador TBC1D15 e translocase TOMM20 e TOMM70 que facilitam o movimento de proteínas como PINK1 através de OMM. Miro (ou RHOT1 / RHOT2 ) é uma proteína OMM crítica para o transporte axonal e pode ser ubiquitinada e direcionada para a degradação proteassomal pela parkina. A quebra do miró produziu uma diminuição acentuada na migração das mitocôndrias comprometidas ao longo dos axônios dos neurônios do hipocampo de camundongos , reforçando a importância da parkina na segregação das mitocôndrias defeituosas de suas contrapartes funcionais e limitando a propagação espacial da disfunção mitocondrial, antes da autofagia.

Durante a mitofagia, a parkin tem como alvo o VDAC1 , um canal aniônico controlado por voltagem que sofre uma mudança conformacional após a despolarização da membrana mitocondrial, expondo um domínio citosólico para ubiquitinação. O silenciamento da expressão de VDAC1 em células HeLa reduziu significativamente o recrutamento de parkin para mitocôndrias despolarizadas e sua eliminação subsequente, destacando o papel crítico de VDAC1 como um marcador seletivo de dano mitocondrial e instigador de mitofagia. Após a conjugação de Ub, a parkin recruta receptores de autofagia, como p62, TAX1BP1 e CALCOCO2 , facilitando a montagem de autofagossomos que digerem mitocôndrias defeituosas.

Sobrevivência celular

Por meio da ativação da sinalização de NF-κB , a parkin aumenta a sobrevivência e protege as células da apoptose induzida por estresse. Após o insulto celular, a parkin ativa a subunidade HOIP catalítica de outra ligase E3 LUBAC. HOIP desencadeia a montagem de polímeros Ub lineares no modulador essencial NF-κB (NEMO), potencializando a transcrição da GTPase mitocondrial OPA1 . O aumento da tradução OPA1 mantém a estrutura das cristas e reduz a liberação do citocromo C da mitocôndria, inibindo a apoptose mediada pela caspase . É importante ressaltar que a parkin ativa o HOIP com maior potência do que outros fatores associados ao LUBAC HOIL-1 e sharpin, o que significa que a mobilização da parkin aumenta significativamente a tolerância a estressores moderados .

Parkin possui afinidade de ligação ao DNA e produz uma redução dependente da dose na transcrição e atividade do fator pró-apoptótico p53 . A transfecção do promotor p53 com versões truncadas de parkin em neurônios SH-SY5Y revelou que a parkin se liga diretamente ao promotor p53 por meio de seu domínio RING1. Por outro lado, a parkin pode ser um alvo de transcrição de p53 em células pulmonares H460, onde medeia a ação supressora de tumor de p53. Considerando seu papel na homeostase mitocondrial , a parkin auxilia o p53 na manutenção da respiração mitocondrial enquanto limita a captação de glicose e a produção de lactato , evitando assim o início do efeito Warburg durante a tumorigênese. Parkin eleva ainda mais os níveis de glutationa citosólica e protege contra o estresse oxidativo , caracterizando-o como um supressor tumoral crítico com capacidade anti- glicolítica e antioxidante .

Significado clínico

Mal de Parkinson

PARK2 ( OMIM * 602544 ) é o gene parkin que pode causar uma forma de doença de Parkinson juvenil autossômica recessiva ( OMIM 600116 ) devido a uma mutação na proteína parkin. Esta forma de mutação genética pode ser uma das causas genéticas mais comuns conhecidas da doença de Parkinson de início precoce . Em um estudo de pacientes com início da doença de Parkinson antes dos 40 anos (10% de todos os pacientes com DP), 18% tinham mutações parkin, com 5% mutações homozigóticas . Pacientes com história familiar autossômica recessiva de parkinsonismo são muito mais propensos a carregar mutações da parkina se a idade de início for menor que 20 (80% vs. 28% com início após os 40 anos).

Pacientes com mutações de parkin (PARK2) não têm corpos de Lewy . Esses pacientes desenvolvem uma síndrome que se assemelha muito à forma esporádica de DP; no entanto, eles tendem a desenvolver sintomas em uma idade muito mais jovem. Em humanos, as mutações de perda de função no gene parkin PARK2 têm sido implicadas em 50% das formas esporádicas hereditárias e 15% de início juvenil da doença de Parkinson (DP). Enquanto a DP é tradicionalmente considerada uma condição neurodegenerativa de início tardio caracterizada por corpos de Lewy enriquecidos com alfa-sinucleína , a DP autossômica recessiva devido a mutações de parkina é frequentemente de início precoce e não possui depósitos de proteína ubiquitinada patognomônicos para DP esporádica. A PD mutante de parkin também pode envolver a perda de neurônios noradrenérgicos no locus coeruleus ao lado da degeneração característica dos neurônios dopaminérgicos na pars compacta da substância negra (SNpc). No entanto, seus sintomas se assemelham aos da DP idiopática , com os pacientes apresentando tremores de repouso , instabilidade postural e bradicinesia .

Enquanto as mitocôndrias são essenciais para a geração de ATP em qualquer célula eucariótica , os neurônios catecolaminérgicos são particularmente dependentes de sua função adequada para depuração de espécies reativas de oxigênio produzidas pelo metabolismo da dopamina e para suprir as altas necessidades de energia da síntese de catecolaminas. Sua suscetibilidade a danos oxidativos e estresse metabólico torna os neurônios catecolaminérgicos vulneráveis à neurotoxicidade associada à regulação aberrante da atividade mitocondrial, como postulado para ocorrer tanto na DP hereditária quanto na idiopática. Por exemplo, o aumento do estresse oxidativo em neurônios, músculo esquelético e plaquetas , correspondendo à redução da atividade do complexo I na cadeia de transporte de elétrons, foi relatado em pacientes com DP, enquanto deleções no genoma mitocondrial foram encontradas no SNpc.

De acordo com seu papel crítico no controle de qualidade mitocondrial, mais de 120 mutações patogênicas indutoras de DP foram caracterizadas em parkin. Essas mutações podem ser hereditárias ou estocásticas e estão associadas a instabilidade estrutural, eficiência catalítica reduzida e ligação aberrante ao substrato e ubiquitinação. Geralmente, as mutações podem ser categorizadas em três grupos, dependendo de sua localização. Em primeiro lugar, aqueles agrupados em torno de resíduos de coordenação de Zn em RING e IBR podem comprometer a integridade estrutural e prejudicar a catálise . Uma segunda classe de mutações, incluindo Thr240Arg, afeta os resíduos dentro e ao redor do sítio de ligação de E2 e altera a autoinibição de RING1 por REP. Finalmente, as mutações Cys431Phe e Gly430Asp prejudicam a atividade da ligase no sítio catalítico e reduzem significativamente a função da parkina.

A descoberta de numerosos substratos não mitocondriais da parkina reforça a importância da parkina na homeostase neuronal, além de seu papel na regulação mitocondrial. As potentes capacidades neuroprotetoras da parkina na atenuação da neurotoxicidade dopaminérgica, inchaço mitocondrial e excitotoxicidade foram demonstradas em culturas de células que superexpressam a parkina, embora a existência de tais mecanismos em níveis fisiológicos de parkina in vivo ainda não esteja confirmada. Outro substrato de parkina, a sinfilina-1 (codificada por SNCAIP ), é uma proteína que interage com a alfa-sinucleína que é enriquecida no núcleo dos corpos de Lewy e ubiquitinada pela parkina de uma maneira abolida por mutações familiares associadas à DP. Parkin pode promover a agregação de alfa-sinucleína e sinfilina-1 em corpos de Lewy, que são conjugados a cadeias poli-Ub ligadas a Lys63 e direcionadas para a degradação autofágica. Portanto, as mutações da parkina inibem esse mecanismo, levando ao acúmulo tóxico de proteínas solúveis que sobrecarregam o proteassoma. A agregação de proteínas desencadeia toxicidade neuronal, embora seja responsável pela falta de corpos de Lewy ubiquitinados na DP mutante de parkin. Da mesma forma, a parkina nativa reduz a morte de neurônios SH-SY5Y por meio da ubiquitinação de outros constituintes do corpo de Lewy, como a subunidade p38 do complexo aminoacil-tRNA sintetase e proteína de ligação ao elemento 1 bem a montante por meio da adição de cadeias poli-Ub ligadas a Lys48 e direcionando-as em direção à degradação proteassomal. A parkin também influencia o transporte axonal e a fusão da vesícula por meio da ubiquitinação da tubulina e da sinaptotagmina XI ( SYT11 ), respectivamente, conferindo-lhe um papel modulador na função da sinapse .

Finalmente, a parkina protege os neurônios dopaminérgicos da citotoxicidade induzida pela 6-OHDA mimética do PD , mediada pela supressão da expressão neuronal de p53 e sua ativação a jusante da cascata apoptótica. Várias mutações de parkin associadas a PD estão localizadas em RING1 e podem prejudicar sua capacidade de se ligar e regular negativamente o promotor p53 , levando a uma expressão aumentada de p53. Pacientes com DP mutante de parkin também exibem uma elevação de quatro vezes na imunorreatividade do p53 , insinuando que a falha da anti-apoptose mediada por parkin pode estar envolvida na etiologia da DP.

Tumorigênese

Consistente com as potentes capacidades antitumorigênicas da parkin, mutações e deleções negativas foram relatadas em vários tumores. Por exemplo, o número de cópias de PARK2 foi reduzido em 85% das amostras de glioblastoma , enquanto os cânceres de pulmão foram associados à deleção heterozigótica de PARK2 no locus 6q25-q27. A deficiência de parkin diminuiu ainda mais a sobrevida livre de doença em camundongos irradiados com infravermelho, sem aumentar a taxa de incidência de tumor , sugerindo que as deficiências de parkin aumentam a suscetibilidade a eventos promotores de tumor, em vez de iniciar a formação de tumor. Da mesma forma, quebras cromossômicas em PARK2 suprimiram a expressão da proteína-esqueleto afadina no câncer de mama , compreendendo assim a integridade epitelial , aumentando o potencial metastático e piorando o prognóstico geral . A expressão de PARK2 haploinsuficiente , seja devido ao número de cópias reduzido ou hipermetilação do DNA , foi ainda detectada no câncer colorretal espontâneo , onde acelerou todos os estágios do desenvolvimento do adenoma intestinal em modelos de camundongos. Parkin é, portanto, um modulador potente da progressão tumoral, sem instigar diretamente a tumorigênese.

Interações

Parkin (ligase) demonstrou interagir com:

Alfa-sinucleína ,
CASK ,
CUL1 ,
FBXW7 e
GPR37 ,
HSPA1A ,
HSPA8 ,
Componente auxiliar complexo multissintetase p38 ,
PDCD2 ,
SEPT5 ,
SNCAIP ,
STUB1 ,
SYT11 e
Ubiquitina C .

Referências

Leitura adicional

Saito M, Matsumine H, Tanaka H, Ishikawa A, Matsubayashi S, Hattori Y, Mizuno Y, Tsuji S (janeiro de 1997). "[Características clínicas e análise de ligação da forma autossômica recessiva de parkinsonismo juvenil (AR-JP)]". Nihon Rinsho. Jornal Japonês de Medicina Clínica . 55 (1): 83–8. PMID 9014427 .
Fishman PS, Oyler GA (julho de 2002). "Significado do gene e da proteína da parkin na compreensão da doença de Parkinson". Relatórios atuais de neurologia e neurociência . 2 (4): 296–302. doi : 10.1007 / s11910-002-0004-7 . PMID 12044248 . S2CID 21068281 .
Takahashi R (junho de 2002). "[Função de Parkin]". Seikagaku. The Journal of Japanese Biochemical Society . 74 (6): 471–6. PMID 12138708 .
West AB, Maidment NT (março de 2004). "Genética da doença ligada à parkin". Genética Humana . 114 (4): 327–36. doi : 10.1007 / s00439-003-1074-6 . PMID 14727181 . S2CID 23264061 .
Mata IF, Lockhart PJ, Farrer MJ (abril de 2004). "Genética de Parkin: um modelo para a doença de Parkinson" . Human Molecular Genetics . 13 Especificação No 1 (90001): R127-33. doi : 10.1093 / hmg / ddh089 . PMID 14976155 .
Baptista MJ, Cookson MR, Miller DW (fevereiro de 2004). "Parkin e alfa-sinucleína: ações oponentes na patogênese da doença de Parkinson" . The Neuroscientist . 10 (1): 63–72. doi : 10.1177 / 1073858403260392 . PMID 14987449 . S2CID 84671340 .
Kahle PJ, Haass C (julho de 2004). "Como o parkin liga a ubiquitina à doença de Parkinson?" . Relatórios EMBO . 5 (7): 681–5. doi : 10.1038 / sj.embor.7400188 . PMC 1299099 . PMID 15229644 .
Pankratz N, Foroud T (abril de 2004). "Genética da doença de Parkinson" . NeuroRx . 1 (2): 235–42. doi : 10.1602 / neurorx.1.2.235 . PMC 534935 . PMID 15717024 .
Suzuki H (setembro de 2006). "Interações proteína-proteína no cérebro de mamíferos" . The Journal of Physiology . 575 (Pt 2): 373–7. doi : 10.1113 / jphysiol.2006.115717 . PMC 1819454 . PMID 16840513 .
Hattori N, Machida Y, Sato S, Noda K, Iijima-Kitami M, Kubo S, Mizuno Y (2006). "Mecanismos moleculares de neurodegeneração nigral em Park2 e regulação da proteína parkin por outras proteínas". Journal of Neural Transmission. Supplementum . Journal of Neural Transmission. Supplementa. 70 (70): 205–8. doi : 10.1007 / 978-3-211-45295-0_31 . ISBN 978-3-211-28927-3. PMID 17017530 .
Matsumine H, Saito M, Shimoda-Matsubayashi S, Tanaka H, Ishikawa A, Nakagawa-Hattori Y, Yokochi M, Kobayashi T, Igarashi S, Takano H, Sanpei K, Koike R, Mori H, Kondo T, Mizutani Y, Schäffer AA, Yamamura Y, Nakamura S, Kuzuhara S, Tsuji S, Mizuno Y (março de 1997). "Localização de um gene para uma forma autossômica recessiva de Parkinsonismo juvenil no cromossomo 6q25.2-27" . American Journal of Human Genetics . 60 (3): 588–96. PMC 1712507 . PMID 9042918 .
Kitada T, Asakawa S, Hattori N, Matsumine H, Yamamura Y, Minoshima S, Yokochi M, Mizuno Y, Shimizu N (abril de 1998). "Mutações no gene parkin causam parkinsonismo juvenil autossômico recessivo". Nature . 392 (6676): 605–8. Bibcode : 1998Natur.392..605K . doi : 10.1038 / 33416 . PMID 9560156 . S2CID 4432261 .
Matsumine H, Yamamura Y, Hattori N, Kobayashi T., Kitada T, Yoritaka A, Mizuno Y (abril de 1998). "Uma microdeleção de D6S305 em uma família de parkinsonismo juvenil autossômico recessivo (PARK2)". Genômica . 49 (1): 143–6. doi : 10.1006 / geno.1997.5196 . PMID 9570960 .
Tassin J, Dürr A, de Broucker T, Abbas N, Bonifati V, De Michele G, Bonnet AM, Broussolle E, Pollak P, Vidailhet M, De Mari M, Marconi R, Medjbeur S, Filla A, Meco G, Agid Y , Brice A (julho de 1998). "Parkinsonismo de início precoce autossômico recessivo ligado ao cromossomo 6: ligação em famílias europeias e argelinas, extensão do espectro clínico e evidência de uma pequena deleção homozigótica em uma família. O Grupo Francês de Estudo Genético da Doença de Parkinson e o Consórcio Europeu sobre Genética Susceptibilidade na doença de Parkinson " . American Journal of Human Genetics . 63 (1): 88–94. doi : 10.1086 / 301934 . PMC 1377254 . PMID 9634531 .
Hattori N, Matsumine H, Asakawa S, Kitada T, Yoshino H, Elibol B, Brookes AJ, Yamamura Y, Kobayashi T, Wang M, Yoritaka A, Minoshima S, Shimizu N, Mizuno Y (agosto de 1998). "Mutações pontuais (Thr240Arg e Gln311Stop) [correção de Thr240Arg e Ala311Stop] no gene Parkin". Comunicações de pesquisa bioquímica e biofísica . 249 (3): 754–8. doi : 10.1006 / bbrc.1998.9134 . PMID 9731209 .
Lücking CB, Abbas N, Dürr A, Bonifati V, Bonnet AM, de Broucker T, De Michele G, Wood NW, Agid Y, Brice A (outubro de 1998). "Deleções homozigóticas no gene da parkin em famílias europeias e norte-africanas com parkinsonismo juvenil autossômico recessivo. O Consórcio Europeu sobre Suscetibilidade Genética na Doença de Parkinson e o Grupo Francês de Estudo da Doença de Parkinson Genética". Lancet . 352 (9137): 1355–6. doi : 10.1016 / S0140-6736 (05) 60746-5 . PMID 9802278 . S2CID 44409075 .
Abbas N, Lücking CB, Ricard S, Dürr A, Bonifati V, De Michele G, Bouley S, Vaughan JR, Gasser T, Marconi R, Broussolle E, Brefel-Courbon C, Harhangi BS, Oostra BA, Fabrizio E, Böhme GA , Pradier L, Wood NW, Filla A, Meco G, Denefle P, Agid Y, Brice A (abril de 1999). "Uma grande variedade de mutações no gene da parkin são responsáveis pelo parkinsonismo autossômico recessivo na Europa. Grupo Francês de Estudo da Genética da Doença de Parkinson e o Consórcio Europeu sobre Suscetibilidade Genética na Doença de Parkinson" . Human Molecular Genetics . 8 (4): 567–74. doi : 10.1093 / hmg / 8.4.567 . PMID 10072423 .
Sunada Y, Saito F, Matsumura K, Shimizu T (outubro de 1998). "Expressão diferencial do gene parkin no cérebro humano e leucócitos periféricos". Cartas de neurociência . 254 (3): 180–2. doi : 10.1016 / S0304-3940 (98) 00697-1 . PMID 10214987 . S2CID 32794960 .
Shimura H, Hattori N, Kubo S, Yoshikawa M, Kitada T, Matsumine H, Asakawa S, Minoshima S, Yamamura Y, Shimizu N, Mizuno Y (maio de 1999). "Immunohistochemical and subcelular localization of Parkin protein: Ausência de proteína em pacientes autossômicos recessivos com parkinsonismo juvenil". Annals of Neurology . 45 (5): 668–72. doi : 10.1002 / 1531-8249 (199905) 45: 5 <668 :: AID-ANA19> 3.0.CO; 2-Z . PMID 10319893 .

Vanjski linkovi

Entrada do GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre o tipo de Parkin da doença de Parkinson juvenil
parkin + proteína na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA Medical Subject Headings (MeSH)

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