Química Medicinal - Medicinal chemistry

A química medicinal busca desenvolver agentes terapêuticos. Farmacóforo modelo da benzodiazepina local de ligação no receptor de GABAA

Química medicinal e química farmacêutica são disciplinas na interseção da química , especialmente química orgânica sintética, e farmacologia e várias outras especialidades biológicas, onde estão envolvidas com design , síntese química e desenvolvimento para o mercado de agentes farmacêuticos , ou moléculas bioativas ( drogas )

Os compostos usados ​​como medicamentos são mais frequentemente compostos orgânicos , que muitas vezes são divididos em grandes classes de pequenas moléculas orgânicas (por exemplo, atorvastatina , fluticasona , clopidogrel ) e " biológicos " ( infliximabe , eritropoietina , insulina glargina ), as últimas das quais são a maioria frequentemente preparações medicinais de proteínas ( anticorpos naturais e recombinantes , hormônios , etc.). Os compostos inorgânicos e organometálicos também são úteis como drogas (por exemplo, agentes à base de lítio e platina , como carbonato de lítio e cisplatina , bem como gálio ).

Em particular, a química medicinal em sua prática mais comum - com foco em pequenas moléculas orgânicas - abrange a química orgânica sintética e aspectos de produtos naturais e química computacional em estreita combinação com a biologia química , enzimologia e biologia estrutural , juntamente com o objetivo de descobrir e desenvolver novos agentes terapêuticos. Em termos práticos, envolve aspectos químicos de identificação e, então, alteração sintética sistemática e completa de novas entidades químicas para torná-las adequadas para uso terapêutico. Inclui aspectos sintéticos e computacionais do estudo de drogas e agentes existentes em desenvolvimento em relação às suas bioatividades (atividades e propriedades biológicas), ou seja, a compreensão de suas relações estrutura-atividade (SAR). A Química Farmacêutica está focada nos aspectos de qualidade dos medicamentos e visa garantir a adequação para fins de medicamentos.

Na interface biológica, a química medicinal se combina para formar um conjunto de ciências altamente interdisciplinares, estabelecendo suas ênfases orgânica, física e computacional ao lado de áreas biológicas como bioquímica , biologia molecular , farmacognosia e farmacologia , toxicologia e medicina veterinária e humana ; estes, com gerenciamento de projetos , estatísticas e práticas de negócios farmacêuticos, supervisionam sistematicamente a alteração dos agentes químicos identificados de modo que, após a formulação farmacêutica , eles sejam seguros e eficazes e, portanto, adequados para uso no tratamento de doenças.

No caminho da descoberta de drogas

Descoberta

A descoberta é a identificação de novos compostos químicos ativos, freqüentemente chamados de "sucessos", que são normalmente encontrados por meio de ensaios de compostos para uma atividade biológica desejada . Os acertos iniciais podem vir do redirecionamento de agentes existentes para novos processos patológicos e de observações de efeitos biológicos de produtos naturais novos ou existentes de bactérias, fungos, plantas, etc. Além disso, os acertos também se originam rotineiramente de observações estruturais de fragmentos de pequenas moléculas " "ligado a alvos terapêuticos (enzimas, receptores, etc.), onde os fragmentos servem como pontos de partida para desenvolver formas mais quimicamente complexas por síntese. Finalmente, os resultados também se originam regularmente de testes em massa de compostos químicos contra alvos biológicos, onde os compostos podem ser de novas bibliotecas químicas sintéticas conhecidas por terem propriedades particulares (atividade inibitória da quinase, diversidade ou semelhança com drogas, etc.), ou de coleções históricas de compostos químicos ou bibliotecas criadas por meio da química combinatória . Embora existam várias abordagens para a identificação e desenvolvimento de acertos, as técnicas mais bem-sucedidas são baseadas na intuição química e biológica desenvolvida em ambientes de equipe ao longo de anos de prática rigorosa voltada exclusivamente para a descoberta de novos agentes terapêuticos.

Hit to lead e otimização de lead

Química e análise adicionais são necessárias, primeiro para identificar os compostos de "triagem" que não fornecem séries exibindo SAR adequado e características químicas associadas com potencial de longo prazo para desenvolvimento, em seguida, para melhorar as séries de acertos restantes no que diz respeito à atividade primária desejada, como bem como atividades secundárias e propriedades físico-químicas tais que o agente será útil quando administrado em pacientes reais. A este respeito, modificações químicas pode melhorar o reconhecimento e geometrias de ligação ( farmacóforos ) dos compostos candidatos, e portanto as suas afinidades para os seus alvos, bem como melhorar as propriedades físico-químicas da molécula que estão subjacentes necessário farmacocinético / farmacodinâmico (PK / PD) e perfis toxicológicos (estabilidade em relação à degradação metabólica, falta de toxicidades geno-, hepáticas e cardíacas, etc.) de modo que o composto químico ou biológico seja adequado para introdução em estudos com animais e humanos.

Química de processo e desenvolvimento

Os estágios finais da química sintética envolvem a produção de um composto principal em quantidade e qualidade adequadas para permitir testes em grande escala em animais e, em seguida, testes clínicos em humanos . Isso envolve a otimização da rota sintética para a produção industrial a granel e a descoberta da formulação de medicamento mais adequada . O primeiro deles ainda é o reduto da química medicinal, o último traz a especialização da ciência da formulação (com seus componentes de química física e de polímeros e ciência dos materiais). A especialização em química sintética em química medicinal que visa a adaptação e otimização da rota sintética para sínteses em escala industrial de centenas de quilogramas ou mais é denominada síntese de processos e envolve um conhecimento profundo da prática sintética aceitável no contexto de reações em larga escala (termodinâmica de reação, economia, segurança, etc.). Nesse estágio, é crítica a transição para requisitos de GMP mais rigorosos para origem, manuseio e química de materiais.

Análise sintética

A metodologia sintética empregada na química medicinal está sujeita a restrições que não se aplicam à síntese orgânica tradicional . Devido à perspectiva de dimensionar a preparação, a segurança é de suma importância. A toxicidade potencial dos reagentes afeta a metodologia.

Análise estrutural

As estruturas dos produtos farmacêuticos são avaliadas de várias maneiras, em parte como um meio de prever eficácia, estabilidade e acessibilidade. A regra de cinco de Lipinski enfoca o número de doadores e aceitadores de ligações de hidrogênio, número de ligações rotativas, área de superfície e lipofilicidade. Outros parâmetros pelos quais os químicos medicinais avaliam ou classificam seus compostos são: complexidade sintética, quiralidade, achatamento e contagem de anéis aromáticos.

A análise estrutural de compostos principais é frequentemente realizada por meio de métodos computacionais antes da síntese real do (s) ligante (s). Isso é feito por uma série de razões, incluindo, mas não se limitando a: tempo e considerações financeiras (despesas, etc.). Uma vez que o ligante de interesse foi sintetizado no laboratório, a análise é então realizada por métodos tradicionais (TLC, NMR, GC / MS e outros).

Treinamento

A química medicinal é, por natureza, uma ciência interdisciplinar, e os profissionais têm uma sólida formação em química orgânica, que deve eventualmente ser associada a um amplo entendimento de conceitos biológicos relacionados a alvos celulares de drogas. Os cientistas que trabalham com química medicinal são principalmente cientistas industriais (mas veja a seguir), trabalhando como parte de uma equipe interdisciplinar que usa suas habilidades químicas, especialmente suas habilidades sintéticas, para usar princípios químicos para projetar agentes terapêuticos eficazes. A duração do treinamento é intensa, com os profissionais frequentemente exigidos a obter um diploma de bacharelado de 4 anos seguido por um Ph.D. de 4 a 6 anos. química Inorgânica. A maioria dos regimes de treinamento também inclui um período de bolsa de pós-doutorado de 2 ou mais anos após receber o doutorado. em química, fazendo com que a duração total do treinamento varie de 10 a 12 anos de educação universitária. No entanto, oportunidades de emprego em nível de mestrado também existem na indústria farmacêutica, e nessa e no doutorado. nível, há mais oportunidades de emprego na academia e no governo. Muitos químicos medicinais, particularmente na academia e na pesquisa, também ganham um Pharm.D. (médico de farmácia). Alguns desses pesquisadores PharmD / PhD são RPhs (Farmacêuticos Registrados).

Os programas de pós-graduação em química medicinal podem ser encontrados nos departamentos de química medicinal tradicional ou ciências farmacêuticas, ambos tradicionalmente associados a escolas de farmácia, e em alguns departamentos de química. No entanto, a maioria dos químicos medicinais em atividade tem pós-graduação (MS, mas especialmente Ph.D.) em química orgânica, ao invés de química medicinal, e a preponderância de posições está em descoberta, onde a rede é necessariamente mais ampla e mais ampla ocorre atividade sintética.

Na descoberta da terapêutica de pequenas moléculas, uma ênfase no treinamento que fornece amplitude de experiência sintética e "ritmo" de operações de bancada está claramente presente (por exemplo, para indivíduos com síntese de produtos naturais e orgânicos sintéticos puros em Ph.D. e pós-doutorado posições, ibid.). Nas áreas de especialidade de química medicinal associadas ao design e síntese de bibliotecas químicas ou à execução de química de processo voltada para sínteses comerciais viáveis ​​(áreas geralmente com menos oportunidades), os caminhos de treinamento são frequentemente muito mais variados (por exemplo, incluindo treinamento focado em física orgânica química, sínteses relacionadas a bibliotecas, etc.).

Como tal, a maioria dos trabalhadores iniciantes em química medicinal, especialmente nos Estados Unidos, não tem treinamento formal em química medicinal, mas recebe a necessária formação em química medicinal e farmacológica após o emprego - no início de seu trabalho em uma empresa farmacêutica, onde a empresa fornece sua compreensão particular ou modelo de treinamento "medichem" por meio do envolvimento ativo em síntese prática em projetos terapêuticos. (O mesmo é um tanto verdadeiro para especialidades de química medicinal computacional, mas não com o mesmo grau que nas áreas sintéticas.)

Veja também

Referências

links externos

Bioquímica e Biologia Molecular em Curlie