Fisiostigmina - Physostigmine
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| Dados clínicos | |
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| Nomes comerciais | Antilirium |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
intravenosa, intramuscular, oftálmica |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Metabolismo | Metabólito principal: Eserolina |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.000.302 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 15 H 21 N 3 O 2 |
| Massa molar | 275,352 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| (verificar) | |
A fisostigmina (também conhecida como eserina de éséré , o nome da África Ocidental para o feijão Calabar ) é um alcalóide parassimpaticomimético altamente tóxico , especificamente, um inibidor reversível da colinesterase . Ocorre naturalmente no feijão Calabar e na árvore Manchineel .
O produto químico foi sintetizado pela primeira vez em 1935 por Percy Lavon Julian e Josef Pikl. Ele está disponível nos Estados Unidos sob os nomes comerciais Antilirium e Isopto Eserine , e como salicilato de eserina e sulfato de eserina. Hoje, a fisostigmina é mais comumente usada por seu valor medicinal. No entanto, antes de sua descoberta por Sir Robert Christison em 1846, era muito mais prevalente como um veneno de provação . As aplicações médicas positivas da droga foram sugeridas pela primeira vez na tese final ganhadora da medalha de ouro de Thomas Richard Fraser na Universidade de Edimburgo em 1862.
Usos médicos
A fisostigmina é usada para tratar o glaucoma e o esvaziamento gástrico retardado . Por aumentar a transmissão dos sinais de acetilcolina no cérebro e pode cruzar a barreira hematoencefálica , o salicilato de fisostigmina é usado para tratar envenenamento anticolinérgico (isto é, envenenamento por substâncias que interferem na transmissão da sinalização da acetilcolina, como atropina , escopolamina , e outras overdoses de drogas anticolinérgicas). Também é usado para reverter o bloqueio neuromuscular. A fisostigmina é o antídoto de escolha para o envenenamento por Datura stramonium . É também um antídoto para o envenenamento por atropa beladona , o mesmo que para a atropina . Também tem sido usado como antídoto para envenenamento com GHB , mas é pouco eficaz e costuma causar toxicidade adicional, portanto, não é um tratamento recomendado.
Foi demonstrado que melhora a memória de longo prazo e já foi explorado como uma terapia para a doença de Alzheimer , mas em ensaios clínicos não demonstrou conferir benefícios convincentes e levou a efeitos colaterais moderados a graves muito comuns, como náuseas , vômitos , diarreia , perda de apetite, dor abdominal e tremores , resultando em uma alta taxa de abstinência. A baixa tolerabilidade da fisostigmina levou ao abandono em favor de inibidores da acetilcolinesterase posteriores, três dos quais estão atualmente em uso: donepezil , galantamina e rivastigmina . Recentemente, passou a ser utilizado no tratamento da hipotensão ortostática .
Recentemente, a fisostigmina foi proposta como um antídoto para a intoxicação com gama hidroxibutirato (GHB, um potente agente sedativo-hipnótico que pode causar perda de consciência, perda de controle muscular e morte). A fisostigmina pode neutralizar o GHB, produzindo um estado de excitação inespecífico. No entanto, não há evidências científicas suficientes que mostrem que a fisostigmina trata adequadamente a toxicidade do GHB. Além disso, doses mais baixas de GHB produzem uma ação mais forte no receptor de GHB do que no receptor GABA B , resultando em um efeito estimulante que atuaria sinergicamente com a fisostigmina e produziria hiperestimulação quando os níveis de GHB no sangue começassem a cair.
A fisostigmina também tem outros usos propostos: pode reverter os efeitos colaterais indesejáveis dos benzodiazepínicos , como o diazepam , aliviando a ansiedade e a tensão. Outro uso proposto da fisostigmina é para reverter os efeitos dos barbitúricos (qualquer um de um grupo de ácidos barbitúricos derivados para uso como sedativos ou hipnóticos ).
Farmacologia
A fisostigmina atua interferindo no metabolismo da acetilcolina . É um inibidor reversível da acetilcolinesterase , a enzima responsável pela quebra da acetilcolina na fenda sináptica da junção neuromuscular . Ele estimula indiretamente os receptores nicotínicos e muscarínicos da acetilcolina . A fisostigmina tem um LD50 de 3 mg / kg em camundongos.
Bioatividade
A fisostigmina funciona como um inibidor da acetilcolinesterase. Seu mecanismo é prevenir a hidrólise da acetilcolina pela acetilcolinesterase nos locais de transmissão da acetilcolina. Esta inibição aumenta o efeito da acetilcolina, tornando-a útil para o tratamento de distúrbios colinérgicos e miastenia gravis. Mais recentemente, a fisostigmina tem sido usada para melhorar a memória de pacientes com Alzheimer devido à sua potente atividade anticolinesterásica. No entanto, sua forma de droga, salicilato de fisostigmina, tem baixa biodisponibilidade.
A fisostigmina também tem função miótica, causando constrição pupilar. É útil no tratamento da midríase . A fisostigmina também aumenta o fluxo do humor aquoso no olho, tornando-a útil no tratamento do glaucoma.
Efeitos colaterais
Uma overdose pode causar síndrome colinérgica . Outros efeitos colaterais podem incluir náusea , vômito , diarreia , anorexia , tontura, dor de cabeça, dor de estômago, sudorese, dispepsia e convulsões. O grupo funcional carbamato hidrolisa prontamente em água e nas condições corporais. O metabólito assim formado a partir da fisostigmina e alguns outros alcalóides (por exemplo, cmserina ) é a eserolina , que a pesquisa sugeriu que pode ser neurotóxica para os humanos. A morte pode ocorrer rapidamente após a sobredosagem, como resultado de parada respiratória e paralisia do coração .
Síntese
A fisostigmina tem dois estereocentros - os dois carbonos onde os anéis de cinco membros se unem - portanto, qualquer tentativa de síntese total deve prestar atenção para obter o estereoisômero correto . As 71 sínteses de fisostigmina produzem 33 misturas racêmicas e 38 produtos de um único enantiômero . A primeira síntese total da fisostigmina foi alcançada por Julian e Pikl em 1935. O principal objetivo da síntese formal da fisostigmina de Julian era preparar o composto chave ( L ) -eserolina (composto 10 no diagrama adjacente), cuja conversão em fisostigmina seria seja direto. Em um de seus trabalhos anteriores, Julian sintetizou o anel de fisostigmina a partir de 1-metil-3-formil-oxindol como material de partida, que foi descoberto por Paul Friedländer . No entanto, o material de partida era caro, e a redução de um nitrila a uma amina (semelhante à reação do composto 6 para dar o composto 7 no diagrama) com sódio e álcool não ocorreu com bom rendimento. Em seu segundo trabalho, “Studies in the Indol Series III”, ele melhorou significativamente o rendimento da amina a partir do nitrila usando paládio e hidrogênio. Embora ele tenha obtido sucesso na síntese do composto alvo, a rota tinha várias desvantagens. Em primeiro lugar, a resolução química do composto 8 não é confiável, e a resolução química do rac- eseretol dá produto opticamente puro somente após oito recristalizações de seu sal tartarato. Em segundo lugar, a aminação redutiva indo do composto 8 para o composto 9 requer uma grande quantidade de Na. Nos anos desde este trabalho inicial, muitos outros grupos usaram uma variedade de abordagens para construir o sistema de anéis e apresentar novos métodos sintéticos.
Biossíntese
A biossíntese da fisostigmina é proposta a partir da metilação da triptamina e pós-heterociclização catalisada por uma enzima desconhecida:
História
O feijão calabar
O povo Efik , que vive no estado de Cross River e o povo Ibibio no estado de Akwa Ibom , no que hoje é o sul-sul da Nigéria , foram os primeiros a entrar em contato com a fisostigmina, o ingrediente ativo do feijão Calabar . O feijão Calabar, ou noz cortante, era muito prevalente na cultura efik como um veneno de provação . Indivíduos acusados de feitiçaria bebiam o extrato branco e leitoso do feijão, feito amassando o feijão em um pilão e mergulhando os restos em água. Se o acusado morresse, era considerada prova do uso de feitiçaria. Se sobrevivessem, geralmente devido ao vômito do veneno, eram declarados inocentes e enviados em liberdade.
Descoberta da medicina ocidental
Em 1846, missionários europeus chegaram ao que era conhecido como Velho Calabar, hoje parte da Nigéria. Esses missionários escreveram sobre o uso do feijão de Calabar como teste de feitiçaria. Esses grãos acabaram voltando para a Escócia, o lar desses missionários em particular, onde em 1855 Robert Christison , um toxicologista , testou a toxicidade do veneno em si mesmo comendo um. Ele sobreviveu para documentar a experiência. O feijão foi estudado ao longo da década de 1860 por alguns cientistas diferentes de Edimburgo , incluindo Douglas Argyll Robertson, que escreveu um artigo sobre o uso de extrato de feijão de Calabar no olho e foi o primeiro a usá-lo medicinalmente, e Thomas Richard Fraser, que pesquisou como melhor extrair o princípio ativo, que mais tarde foi determinado ser fisostigmina. Fraser também estudou o antagonismo entre fisostigmina e atropina com extremo rigor, numa época em que o conceito de antagonismo tinha pouco ou nenhum suporte experimental. A pesquisa de Fraser ainda é a base do conhecimento atual sobre as interações entre a atropina e a fisostigmina em muitas doses diferentes e específicas. O primeiro uso da fisostigmina como tratamento para o glaucoma foi por Ludwig Laqueur em 1876. O próprio Laqueur sofria de glaucoma, então, como Christison, fez experiências consigo mesmo, embora Laqueur fosse muito mais científico e metódico em seu autotratamento.
Na década de 1920, Otto Loewi determinou o mecanismo biomecânico para os efeitos da fisostigmina no corpo. Loewi estava estudando como as ações que agora consideramos ser controladas pelo sistema nervoso parassimpático eram dirigidas por produtos químicos. Durante seus estudos, Loewi descobriu a acetilcolina e que a fisostigmina agia prevenindo a inibição da acetilcolina. Em 1936, Loewi recebeu o Prêmio Nobel por seu trabalho na descoberta de acetilcolina e transmissores químicos biológicos. Descobertas mais importantes em torno da fisostigmina foram feitas na Universidade de Edimburgo em 1925. Edgar Stedman e George Barger determinaram a estrutura da fisostigmina usando um método chamado degradação química. Em 1935, Percy Lavon Julian foi mais tarde o primeiro a sintetizar a fisostigmina. O cientista inglês Robert Robinson também estava trabalhando na síntese da fisostigmina, mas surpreendentemente Julian, um cientista relativamente desconhecido na época, foi o mais bem-sucedido.
Em 1934, enquanto trabalhava no St Alfege's Hospital em Londres, a Dra. Mary Walker descobriu que uma injeção subcutânea de fisostigmina poderia reverter temporariamente a fraqueza muscular encontrada em pacientes que sofrem de miastenia gravis . Ela notou que os sintomas e sinais de miastenia eram semelhantes aos encontrados no envenenamento por curare , e a fisostigmina era usada como antídoto para o envenenamento por curare naquela época. Seu artigo explicando o primeiro caso de miastenia gravis sendo tratado com sucesso com fisostigmina foi publicado no The Lancet em junho de 1934.