Porfiria cutânea tardia - Porphyria cutanea tarda

Porfiria cutânea tardia
Outros nomes PCT
Bolha em porfiria cutânea tarda.jpg
Bolha na mão de uma pessoa com porfiria cutânea tardia
Especialidade Endocrinologia Edite isso no Wikidata

A porfiria cutânea tardia é o subtipo mais comum de porfiria . A doença tem esse nome porque é uma porfiria que frequentemente se apresenta com manifestações cutâneas mais tarde na vida. O distúrbio resulta de baixos níveis da enzima responsável pela quinta etapa da produção do heme . Heme é uma molécula vital para todos os órgãos do corpo. É um componente da hemoglobina , a molécula que transporta oxigênio no sangue.

A porfiria hepatoeritropoiética foi descrita como uma forma homozigótica de porfiria cutânea tardia, embora também possa ser causada se duas mutações diferentes ocorrerem no mesmo locus.

Sintomas

A porfiria cutânea tardia (PCT) é reconhecida como o subtipo mais prevalente de doenças porfiríticas.

A PCT é caracterizada por onicólise e formação de bolhas na pele em áreas que recebem níveis mais elevados de exposição ao sol. A causa primária é uma deficiência de uroporfirinogênio descarboxilase (UROD), uma enzima citosólica que é uma etapa da via enzimática que leva à síntese de heme. Por trás da causa direta, há uma série de fatores de risco genéticos e ambientais.

Os pacientes com diagnóstico de PCT geralmente procuram tratamento após o desenvolvimento de fotossensibilidades que causam bolhas e erosões nas áreas expostas da pele . Isso geralmente é observado no rosto, mãos, antebraços e pernas. A cura é lenta e deixa cicatrizes . Embora bolhas sejam as manifestações cutâneas mais comuns da PCT, outras manifestações cutâneas incluem hiperpigmentação (semelhante a um bronzeado) e hipertricose (principalmente nas bochechas). A PCT é uma condição crônica, com sintomas externos geralmente diminuindo e recorrendo como resultado de vários fatores. Além das lesões cutâneas, a doença hepática crônica é muito comum em pacientes com PCT esporádica. Isso envolve fibrose hepática (cicatrizes do fígado) e inflamação . No entanto, os problemas hepáticos são menos comuns em pacientes com a forma hereditária da doença . Além disso, os pacientes frequentemente eliminam uma urina de cor vermelho-vinho com uma concentração elevada de uroporfirina I devido à deficiência enzimática.

Deficiências de vitaminas, minerais e enzimas

Certas deficiências de vitaminas e minerais são comuns em pessoas com porfiria cutânea tardia. As deficiências mais comuns são beta-caroteno , retinol, vitamina A e vitamina C. O beta-caroteno é necessário para sintetizar a vitamina A e a vitamina A é necessária para sintetizar o retinol. A falta de proteína de ligação ao retinol é devido à falta de retinol, que é necessário para desencadear sua produção.

As porfirinas interagem com o ferro, absorvendo fótons para criar espécies reativas de oxigênio é o mecanismo de ação que causa as bolhas dolorosas e coceira da PCT. As espécies reativas de oxigênio consomem os antioxidantes da pele beta-caroteno, vitamina E e vitamina C. A suplementação dessas três vitaminas reduz a oxidação e potencialmente diminui a gravidade da formação de bolhas. Nenhuma das três vitaminas pode inibir os efeitos danosos das porfirinas oxidadas, especificamente uroporfirinas e coproporfirinas, mas todas as três trabalhando juntas sinergicamente são capazes de neutralizar seus efeitos danosos.

Genética

A reação catalisada por UroD
20% dos casos de porfiria cutânea tardia são herdados em um padrão autossômico dominante .

Mutações herdadas no gene UROD causam cerca de 20% dos casos (os outros 80% dos casos não apresentam mutações em UROD e são classificados como esporádicos). O UROD produz uma enzima chamada uroporfirinogênio III descarboxilase , que é crítica para o processo químico que leva à produção de heme. A atividade dessa enzima é geralmente reduzida em 50% em todos os tecidos de pessoas com a forma hereditária da doença.

Fatores não genéticos, como excesso de ferro ou fatores parcialmente genéticos, como transtorno por uso de álcool e outros listados acima, podem aumentar a demanda por heme e as enzimas necessárias para produzi-lo. A combinação desse aumento da demanda e redução da atividade da uroporfirinogênio descarboxilase interrompe a produção de heme e permite que subprodutos do processo se acumulem no corpo, desencadeando os sinais e sintomas de porfiria cutânea tardia.

O gene HFE produz uma proteína que ajuda as células a regular a absorção de ferro do trato digestivo para as células do corpo. Certas mutações no gene HFE causam hemocromatose (um distúrbio de sobrecarga de ferro ). Pessoas com essas mutações também apresentam risco aumentado de desenvolver porfiria cutânea tardia.

Em 20% dos casos em que a porfiria cutânea tardia é herdada, ela é herdada em um padrão autossômico dominante , o que significa que uma cópia do gene alterado é suficiente para diminuir a atividade enzimática e causar os sinais e sintomas da doença.

De outros

Embora as deficiências hereditárias na uroporfirinogênio descarboxilase geralmente levem ao desenvolvimento de PCT, há uma série de fatores de risco que podem causar e exacerbar os sintomas dessa doença. Um dos mais factores de risco comuns observados é a infecção com hepatite C vírus. Uma revisão de uma coleção de estudos de PCT observou infecção por hepatite C em 50% dos casos documentados de PCT. Fatores de risco adicionais incluem transtorno de uso de álcool, excesso de ferro (de suplementos de ferro, bem como cozinhar em frigideiras de ferro fundido) e exposição a hidrocarbonetos cíclicos clorados e agente laranja .

Pode ser um fenômeno paraneoplástico .

Fatores agravantes

  • Álcool
  • Estrogênio
  • Ferro
  • Vírus da hepatite C

Patogênese

A porfiria cutânea tardia é causada principalmente pela deficiência de uroporfirinogênio descarboxilase (UROD). O uroporfirinogênio descarboxilase ocorre na natureza como um homodímero de duas subunidades. Ele participa da quinta etapa da via de síntese do heme e é ativo no citosol. Esta conversão enzimática resulta em coproporfirinogênio III como produto primário. Isso é realizado pela remoção no sentido horário dos quatro grupos carboxila presentes na molécula de uroporfirinogênio III cíclico. Portanto, uma deficiência nesta enzima causa o acúmulo mencionado de uroporfirinogênio e porfirinogênio hepta-carboxílico e, em menor extensão, porfirinogênio hexa-carboxílico e porfirinogênio penta-carboxílico na urina, o que pode ser útil no diagnóstico desse distúrbio.

Os sintomas dermatológicos da PCT, que incluem bolhas e lesões nas áreas da pele expostas ao sol, são causados ​​por um acúmulo de compostos de porfirina (especificamente uroporfirinogênio) perto da superfície da pele que foram oxidados por radicais livres ou luz solar. As porfirinas oxidados iniciar a desgranulao de dérmicos mastócitos que libertam proteases que catabolizam as proteínas circundantes. Isso inicia um ciclo de feedback positivo mediado por células que corresponde à descrição de uma reação de hipersensibilidade retardada tipo 4 . As bolhas resultantes, portanto, não aparecem imediatamente, mas começam a aparecer 2-3 dias após a exposição ao sol. Devido à estrutura altamente conjugada das porfirinas envolvendo ligações alternadas de carbono simples e duplas, esses compostos exibem uma cor púrpura profunda, resultando na descoloração observada na pele. O consumo excessivo de álcool diminui a produção de hepcidina , o que leva ao aumento da absorção de ferro no intestino e ao aumento do estresse oxidativo. Esse estresse oxidativo leva então à inibição da uroporfirinogênio descarboxilase, criando um excesso de uroporfirinogênio III que é oxidado dos porfirinogênios relativamente inofensivos em sua forma de porfirinas oxidadas. Instâncias concentradas de estresse oxidativo (álcool, trauma físico, estresse psicológico, etc.) fazem com que o fígado hemorragia essas porfirinas na corrente sanguínea, onde são suscetíveis à oxidação.

A forte associação da PCT com a infecção pelo vírus da hepatite C não é totalmente compreendida. Estudos têm sugerido que o efeito citopático do vírus nos hepatócitos pode levar à liberação de ferro livre. Esse ferro pode interromper a atividade do citocromo p450, liberando espécies de oxigênio ativadas. Estes podem oxidar o uroporfirinogênio substrato da UROD, o que pode resultar na inibição da UROD e levar à atividade deficiente dessa enzima chave.

O uso excessivo de álcool está frequentemente associado à indução de PCT e ao agravamento de um diagnóstico preexistente do transtorno. Acredita-se que isso cause danos oxidativos às células do fígado, resultando em espécies oxidadas de uroporfirinogênio que inibem a atividade da UROD hepática. Também parece aumentar a absorção de ferro nas células do fígado, levando a uma maior oxidação do uroporfirinogênio pela liberação de espécies de oxigênio ativadas. Além disso, a exposição a hidrocarbonetos cíclicos clorados pode levar a uma deficiência na atividade da uroporfirinogênio descarboxilase, causando o acúmulo de uroporfirinogênio em excesso. Além disso, o álcool mostrou aumentar a atividade da sintetase do ácido delta-aminolevulínico (ALA sintetase), a etapa enzimática limitante da taxa na síntese do heme na mitocôndria, em ratos. Portanto, o consumo de álcool pode aumentar a produção de uroporfirinogênio, exacerbando os sintomas em indivíduos com porfiria cutânea tardia.

Diagnóstico

Embora o sintoma mais comum da PCT seja o aparecimento de lesões cutâneas e bolhas, sua aparência não é conclusiva. Os exames laboratoriais comumente revelam altos níveis de uroporfirinogênio na urina, clinicamente referidos como uroporfirinogenúria. Além disso, o teste de fatores de risco comuns, como hepatite C e hemocromatose, é fortemente sugerido, pois sua alta prevalência em pacientes com PCT pode exigir tratamento adicional. Se houver aparência clínica de PCT, mas os laboratórios forem negativos, o diagnóstico de pseudoporfiria deve ser considerado seriamente.

Classificação

Algumas fontes dividem a PCT em dois tipos: esporádica e familiar. Outras fontes incluem um terceiro tipo, mas isso é menos comum.

Modelo OMIM Descrição
Tipo I ("esporádico") 176090 A porfiria cutânea tardia tipo I, a forma esporádica, é indicada pela deficiência de UROD que é observada apenas nas células hepáticas e em nenhuma outra parte do corpo. Geneticamente, esses indivíduos não apresentam deficiência no gene UROD, embora outros fatores genéticos, como deficiência de HFE (resultando em hemocromatose e acúmulo de ferro no fígado), sejam considerados importantes. Normalmente, nesses indivíduos, uma variedade de fatores de risco, como transtorno por uso de álcool e infecção pelo vírus da hepatite C, co-ocorrem para resultar na manifestação clínica de PCT.
Tipo II ("familiar") 176100 Os pacientes que exibem PCT tipo II têm uma deficiência específica no gene UROD, transmitida em um padrão autossômico dominante. Aqueles que possuem essa deficiência são heterozigotos para o gene UROD. Eles não mostram uma falta completa de uroporfirinogênio descarboxilase funcional, apenas uma forma deficiente da enzima que é marcada pela conversão reduzida de uroporfirinogênio em coproporfirinogênio. Portanto, a expressão da uroporfirinogênio descarboxilase será reduzida em todo o corpo desses indivíduos, enquanto é isolada no fígado em pacientes do Tipo I. Embora essa deficiência genética seja a principal distinção entre a PCT do Tipo I e do Tipo II, os fatores de risco mencionados antes são freqüentemente vistos em pacientes que apresentam a PCT do Tipo II. Na verdade, muitas pessoas que possuem o gene UROD deficiente muitas vezes passam a vida inteira sem ter uma manifestação clínica dos sintomas de PCT.
Tipo III - O menos comum é o Tipo III, que não difere do Tipo I na medida em que os pacientes possuem genes UROD normais. Apesar disso, a PCT do tipo III é observada em mais de um membro da família, indicando um componente genético não relacionado à expressão da uroporfirinogênio descarboxilase.

Um estudo usou 74% como ponto de corte para atividade de UROD, com os pacientes abaixo desse número sendo classificados como tipo II, e aqueles acima classificados como tipo III se houvesse história familiar e tipo I se não houvesse.

Variantes genéticas associadas à hemocromatose foram observadas em pacientes com PCT, o que pode ajudar a explicar a PCT herdada não associada a UROD.

Tratamento

Visto que a PCT é uma condição crônica, um manejo abrangente da doença é o meio de tratamento mais eficaz. Primeiramente, é fundamental que os pacientes com diagnóstico de PCT evitem o consumo de álcool, suplementos de ferro, exposição excessiva à luz solar (especialmente no verão), bem como estrogênio e hidrocarbonetos cíclicos clorados, que podem potencialmente exacerbar o distúrbio. Além disso, o controle do excesso de ferro (devido à semelhança da hemocromatose em pacientes com PCT) pode ser realizado por meio de flebotomia , em que o sangue é sistematicamente drenado do paciente. Foi descoberto que uma deficiência de ferro limítrofe tem um efeito protetor ao limitar a síntese de heme. Na ausência de ferro, que deve ser incorporado na porfirina formada na última etapa da síntese, o mRNA da 5-aminolevulinato sintase eritróide (ALAS-2) é bloqueado pela ligação de um elemento responsivo ao ferro (IRE). proteína citosólica e a transcrição desta enzima chave é inibida.

Baixas doses de antimaláricos podem ser usadas. A cloroquina ingerida por via oral é completamente absorvida no intestino e concentra-se preferencialmente no fígado, baço e rins. Eles atuam removendo o excesso de porfirinas do fígado por meio do aumento da taxa de excreção, formando um complexo de coordenação com o centro de ferro da porfirina, bem como uma ligação de hidrogênio intramolecular entre uma cadeia lateral de propionato da porfirina e o átomo de nitrogênio da quinuclidina protonada de qualquer um dos alcalóides . Devido à presença do átomo de cloro, todo o complexo é mais solúvel em água, permitindo que os rins o removam preferencialmente da corrente sanguínea e o expulsem pela micção. O tratamento com cloroquina pode induzir ataques de porfiria nos primeiros meses de tratamento devido à mobilização em massa de porfirinas do fígado para a corrente sanguínea. A remissão completa pode ser observada dentro de 6–12 meses, pois cada dose de antimalárico pode remover apenas uma quantidade finita de porfirinas e geralmente há décadas de acúmulo a serem eliminadas. Originalmente, doses mais altas eram usadas para tratar a doença, mas não são mais recomendadas devido à toxicidade hepática. Finalmente, devido à forte associação entre PCT e Hepatite C, o tratamento da Hepatite C (se presente) é vital para o tratamento eficaz da PCT. Cloroquina , hidroxicloroquina e venesecção são tipicamente empregados na estratégia de tratamento.

Epidemiologia

A prevalência de PCT é estimada em 1 em 10.000. Estima-se que 80% dos casos de porfiria cutânea tardia sejam esporádicos. A frequência exata não é clara porque muitas pessoas com a doença nunca apresentam sintomas e as que os apresentam são frequentemente diagnosticadas com algo que varia de fotodermatite idiopática e alergias sazonais a urticária .

Sociedade e cultura

Porfiria cutânea tarda está implicada na origem dos mitos sobre vampiros. Isso ocorre porque as pessoas com a doença tendem a evitar o sol devido à fotossensibilidade e podem desenvolver desfiguração que corrói seu nariz, pálpebras, lábios e gengivas, dando aos dentes uma aparência de presa. Também foi sugerido que eles podem ter desenvolvido um desejo por sangue saudável para substituir o seu próprio em um tratamento auto-medicado nos séculos anteriores.

Alguns estudiosos do folclore afirmam que isso é um erro, sugerido pela primeira vez na década de 1990, porque os vampiros do mito não tinham fotossensibilidade, nem foram descritos como se parecendo com a encarnação moderna dos vampiros. Eles foram descritos como seres errantes não inteligentes que se alimentavam de suas vítimas a ponto de ficarem avermelhados e fortemente inchados, engordados de sangue. Presas raramente eram mencionadas. A fotossensibilidade não foi adicionada à mitologia do vampiro até o filme Nosferatu de 1922 . O romance do Conde Drácula de Bram Stroker podia andar livremente à luz do dia ileso, mas não tão poderoso no livro.

Porphyria cutanea tarda é o nome de uma música da banda de rock AFI em seu quarto álbum Black Sails in the Sunset , lançado em 18 de maio de 1999.

Porfiria cutânea tardia é a doença que tanto Dabney Pratt e irmão do Rush sofrem em Virginia Hamilton 's das crianças romance doce Whispers, irmão do Rush .

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas