Canal de potássio - Potassium channel
Os canais de potássio são o tipo de canal iônico mais amplamente distribuído e são encontrados em praticamente todos os organismos vivos. Eles formam poros seletivos de potássio que abrangem as membranas celulares . Os canais de potássio são encontrados na maioria dos tipos de células e controlam uma ampla variedade de funções celulares.
Função
Os canais de potássio funcionam para conduzir íons de potássio em seu gradiente eletroquímico , fazendo isso tanto rapidamente (até a taxa de difusão dos íons K + na água) e seletivamente (excluindo, mais notavelmente, o sódio , apesar da diferença subangstrom no raio iônico). Biologicamente, esses canais atuam para definir ou redefinir o potencial de repouso em muitas células. Em células excitáveis, como os neurônios , o contrafluxo retardado de íons de potássio molda o potencial de ação .
Ao contribuir para a regulação da duração do potencial de ação cardíaco no músculo cardíaco , o mau funcionamento dos canais de potássio pode causar arritmias com risco de vida . Os canais de potássio também podem estar envolvidos na manutenção do tônus vascular .
Eles também regulam os processos celulares, como a secreção de hormônios ( por exemplo , a liberação de insulina das células beta no pâncreas ), de modo que seu mau funcionamento pode levar a doenças (como diabetes ).
Algumas toxinas, como a dendrotoxina , são potentes porque bloqueiam os canais de potássio.
Tipos
Existem quatro classes principais de canais de potássio:
- Canal de potássio ativado pelo cálcio - abre em resposta à presença de íons de cálcio ou outras moléculas de sinalização.
- Canal de potássio de retificação interna - passa a corrente (carga positiva) mais facilmente na direção interna (para dentro da célula).
- Canal de potássio de domínio de poro em tandem - são constitutivamente abertos ou possuem alta ativação basal, como os "canais de potássio em repouso" ou "canais de vazamento" que definem o potencial negativo de membrana dos neurônios.
- Canal de potássio controlado por voltagem - são canais de íons dependentes de voltagem que abrem ou fecham em resposta a mudanças na voltagem transmembrana .
A tabela a seguir contém uma comparação das principais classes de canais de potássio com exemplos representativos (para uma lista completa de canais dentro de cada classe, consulte as páginas das respectivas classes).
Para obter mais exemplos de moduladores farmacológicos dos canais de potássio, consulte bloqueador de canal de potássio e abridor de canal de potássio .
Classe | Subclasses | Função | Bloqueadores | Ativadores |
---|---|---|---|---|
6 T e 1 P ativado por cálcio |
|
|
||
Retificando internamente 2 T e 1 P |
|
|
|
|
|
|
|||
|
||||
Domínio de poro em tandem 4 T & 2 P |
|
|
|
|
Tensão controlada 6 T e 1 P |
|
|
Estrutura
Os canais de potássio têm uma estrutura tetramérica na qual quatro subunidades de proteína idênticas se associam para formar um complexo simétrico quádruplo ( C 4 ) organizado em torno de um poro condutor central de íons (isto é, um homotetrâmero). Alternativamente, quatro subunidades de proteínas relacionadas, mas não idênticas, podem se associar para formar complexos heterotetraméricos com simetria pseudo C 4 . Todas as subunidades do canal de potássio têm uma estrutura distinta em alça de poro que reveste a parte superior do poro e é responsável pela permeabilidade seletiva de potássio.
Existem mais de 80 genes de mamíferos que codificam as subunidades dos canais de potássio . No entanto, os canais de potássio encontrados nas bactérias estão entre os canais iônicos mais estudados, em termos de sua estrutura molecular. Usando a cristalografia de raios-X , foram obtidos conhecimentos profundos sobre como os íons de potássio passam por esses canais e por que os íons de sódio (menores) não o fazem. O Prêmio Nobel de Química de 2003 foi concedido a Rod MacKinnon por seu trabalho pioneiro nessa área.
Filtro de seletividade
Os canais de íons de potássio removem a camada de hidratação do íon quando ele entra no filtro de seletividade. O filtro de seletividade é formado por uma sequência de cinco resíduos, TVGYG, denominada sequência de assinatura, dentro de cada uma das quatro subunidades. Esta sequência de assinatura está dentro de um loop entre a hélice do poro e TM2 / 6, historicamente denominado o P-loop. Essa sequência de assinatura é altamente conservada, com a exceção de que um resíduo de valina nos canais de potássio procarióticos é frequentemente substituído por um resíduo de isoleucina nos canais eucarióticos. Esta sequência adota uma estrutura de cadeia principal única, estruturalmente análoga a um motivo estrutural de proteína de ninho . Os quatro conjuntos de átomos de oxigênio carbonil eletronegativos estão alinhados em direção ao centro do poro do filtro e formam um anti-prisma quadrado semelhante a uma camada de solvatação em água em torno de cada sítio de ligação de potássio. A distância entre os oxigênios de carbonila e íons de potássio nos sítios de ligação do filtro de seletividade é a mesma que entre os oxigênios de água na primeira camada de hidratação e um íon de potássio em solução de água, fornecendo uma rota energeticamente favorável para a dissolução dos íons . Os íons de sódio, no entanto, são muito pequenos para preencher o espaço entre os átomos de oxigênio carbonil. Assim, é energeticamente favorável que os íons de sódio permaneçam ligados às moléculas de água no espaço extracelular, em vez de passarem pelo poro do íon seletivo de potássio. Esta largura parece ser mantida por ligações de hidrogênio e forças de van der Waals dentro de uma folha de resíduos de aminoácidos aromáticos em torno do filtro de seletividade. O filtro de seletividade abre em direção à solução extracelular, expondo quatro oxigênios de carbonila em um resíduo de glicina (Gly79 em KcsA ). O próximo resíduo em direção ao lado extracelular da proteína é o Asp80 carregado negativamente (KcsA). Este resíduo junto com os cinco resíduos do filtro formam o poro que conecta a cavidade cheia de água no centro da proteína com a solução extracelular.
Mecanismo de seletividade
O mecanismo de seletividade dos canais de potássio permanece sob debate contínuo. Os oxigênios de carbonila são fortemente eletro-negativos e atraentes para cátions. O filtro pode acomodar íons de potássio em 4 locais geralmente rotulados de S1 a S4 começando no lado extracelular. Além disso, um íon pode se ligar na cavidade em um local chamado SC ou um ou mais íons no lado extracelular em locais mais ou menos bem definidos chamados S0 ou Sext. Várias ocupações diferentes desses locais são possíveis. Uma vez que as estruturas de raios-X são médias de muitas moléculas, não é, entretanto, possível deduzir as ocupações reais diretamente de tal estrutura. Em geral, há alguma desvantagem devido à repulsão eletrostática ter dois locais vizinhos ocupados por íons. As propostas para o mecanismo de seletividade foram feitas com base em simulações de dinâmica molecular , modelos de brinquedo de ligação de íons, cálculos termodinâmicos, considerações topológicas e diferenças estruturais entre canais seletivos e não seletivos.
O mecanismo de translocação de íons em KcsA foi estudado extensivamente por cálculos teóricos e simulação. A previsão de um mecanismo de condução iônica em que os dois estados duplamente ocupados (S1, S3) e (S2, S4) desempenham um papel essencial foi afirmada por ambas as técnicas. Simulações de dinâmica molecular (MD) sugerem que os dois estados extracelulares, S ext e S 0 , refletindo íons entrando e saindo do filtro, também são atores importantes na condução iônica.
Região hidrofóbica
Esta região neutraliza o ambiente ao redor do íon potássio para que ele não seja atraído por nenhuma carga. Por sua vez, acelera a reação.
Cavidade central
Um poro central, de 10 Å de largura, está localizado próximo ao centro do canal transmembrana, onde a barreira de energia é mais alta para o íon transversal devido à hidrofobidade da parede do canal. A cavidade cheia de água e o terminal C polar das hélices dos poros facilitam a barreira energética para o íon. Acredita-se que a repulsão por múltiplos íons de potássio precedentes auxilie na transferência dos íons. A presença da cavidade pode ser entendida intuitivamente como um dos mecanismos do canal para a superação da barreira dielétrica, ou repulsão pela membrana dielétrica baixa, por manter o íon K + em um ambiente aquoso de alto dielétrico.
Regulamento
O fluxo de íons através do poro do canal de potássio é regulado por dois processos relacionados, chamados de passagem e inativação. Gating é a abertura ou fechamento do canal em resposta a estímulos, enquanto a inativação é a rápida cessação da corrente de um canal de potássio aberto e a supressão da capacidade do canal de retomar a condução. Embora ambos os processos sirvam para regular a condutância do canal, cada processo pode ser mediado por vários mecanismos.
Geralmente, acredita-se que o gating seja mediado por domínios estruturais adicionais que sentem estímulos e, por sua vez, abrem o poro do canal. Esses domínios incluem os domínios RCK dos canais BK e os domínios do sensor de voltagem dos canais K + controlados por voltagem . Acredita-se que esses domínios respondam aos estímulos abrindo fisicamente a porta intracelular do domínio dos poros, permitindo assim que os íons de potássio atravessem a membrana. Alguns canais têm múltiplos domínios regulatórios ou proteínas acessórias, que podem atuar para modular a resposta ao estímulo. Embora os mecanismos continuem a ser debatidos, existem estruturas conhecidas de vários desses domínios regulatórios, incluindo domínios RCK de canais procarióticos e eucarióticos, domínio de controle de pH de KcsA, domínios de controle de nucleotídeo cíclico e canais de potássio com controle de voltagem.
A inativação do tipo N é normalmente o mecanismo de inativação mais rápido e é denominado o modelo "bola e corrente" . A inativação do tipo N envolve a interação do terminal N do canal, ou uma proteína associada, que interage com o domínio do poro e oclui a via de condução do íon como uma "bola". Alternativamente, acredita-se que a inativação do tipo C ocorra dentro do próprio filtro de seletividade, onde mudanças estruturais dentro do filtro o tornam não condutor. Existem vários modelos estruturais de filtros de canal de K + inativados do tipo C , embora o mecanismo preciso permaneça obscuro.
Farmacologia
Bloqueadores
Os bloqueadores do canal de potássio inibem o fluxo de íons de potássio através do canal. Eles competem com a ligação de potássio dentro do filtro de seletividade ou se ligam fora do filtro para obstruir a condução do íon. Um exemplo de um desses competidores são os íons de amônio quaternário, que se ligam na face extracelular ou na cavidade central do canal. Para o bloqueio da cavidade central, íons de amônio quaternário também são conhecidos como bloqueadores de canal aberto, uma vez que a ligação requer a abertura prévia da porta citoplasmática.
Os íons de bário também podem bloquear as correntes do canal de potássio, ligando-se com alta afinidade ao filtro de seletividade. Acredita-se que essa forte ligação seja a base da toxicidade do bário ao inibir a atividade do canal de potássio nas células excitáveis.
Bloqueadores de canais de potássio medicamente , como 4-aminopiridina e 3,4-diaminopiridina , têm sido investigados para o tratamento de condições como esclerose múltipla . Os efeitos fora do alvo da droga podem levar à síndrome do QT longo induzida por drogas , uma condição potencialmente fatal. Isso ocorre mais frequentemente devido à ação no canal de potássio hERG no coração. Consequentemente, todos os novos medicamentos são testados pré-clinicamente para segurança cardíaca.
Ativadores
Canal de potássio muscarínico
Alguns tipos de canais de potássio são ativados por receptores muscarínicos e são chamados de canais muscarínicos de potássio (I KACh ). Esses canais são um heterotetrâmero composto por duas subunidades GIRK1 e duas GIRK4 . Exemplos são os canais de potássio no coração, que, quando ativados por sinais parassimpáticos através dos receptores muscarínicos M2 , causam uma corrente de potássio para fora, que desacelera a frequência cardíaca .
Nas belas artes
Roderick MacKinnon encomendou o Birth of an Idea , uma escultura de 1,5 m de altura baseada no canal de potássio KcsA. A arte contém um objeto de arame representando o interior do canal com um objeto de vidro soprado representando a cavidade principal da estrutura do canal.
Veja também
- Canal de cálcio
- Canal de íon de potássio retificador interno
- Potássio em biologia - Descrição da função do elemento como um micronutriente mineral essencial
- Família do transportador de potássio (Trk)
- Permease de captação de potássio
- Canal de íon de sódio
Referências
links externos
- Canal de proteopedia Canal de potássio em 3D
- Canais de potássio + nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
- Centro de Doenças Neuromusculares (04/03/2008). "Canais de potássio" . Universidade de Washington em St. Louis . Página visitada em 2008-03-10 .