Progestágeno (medicamento) - Progestogen (medication)
Progestágeno (medicamento) | |
---|---|
Aula de drogas | |
Identificadores de classe | |
Sinônimos | Progestágeno; Gestagen; Gestogen; Progestágeno (progestágeno sintético); Agonista do receptor de progesterona |
Usar | Controle de natalidade hormonal , terapia hormonal , distúrbios ginecológicos , medicamentos para fertilidade e suporte à gravidez , supressão de hormônios sexuais , outros |
Código ATC | G03 |
Alvo biológico | Receptores de progesterona ( PR-A , PR-B , PR-C ); Receptores de progesterona de membrana ( mPRα , mPRβ , mPRγ , mPRδ , mPRε ); Componentes da membrana do receptor de progesterona ( PGRMC1 , PGRMC2 ) |
Classe química | Esteróides ( pregnanos , norpregnanos , retropregnanos , androstanos , estranos ) |
Dados clínicos | |
Drugs.com | Classes de drogas |
links externos | |
Malha | D011372 |
No Wikidata |
Um progestogénio , também referido como um progestagénio , gestagénio , ou gestogen , é um tipo de medicação que produz efeitos semelhantes aos da naturais fêmea hormonas sexuais progesterona no corpo. Um progestágeno é um progestágeno sintético . Os progestágenos são usados mais comumente no controle hormonal da natalidade e na terapia hormonal da menopausa . Eles também podem ser usados no tratamento de condições ginecológicas , para apoiar a fertilidade e a gravidez , para reduzir os níveis de hormônios sexuais para vários fins e para outras indicações. Os progestogênios são usados sozinhos ou em combinação com estrogênios . Eles estão disponíveis em uma ampla variedade de formulações e para uso por muitas vias de administração diferentes . Exemplos de progestogios incluem naturais ou bioidentical progesterona , bem como progestinas tais como acetato de medroxiprogesterona e de noretisterona .
Os efeitos colaterais dos progestagênios incluem irregularidades menstruais , dores de cabeça , náuseas , sensibilidade mamária , alterações de humor , acne , aumento do crescimento do cabelo e alterações na produção de proteínas do fígado, entre outros. Outros efeitos colaterais dos progestágenos podem incluir um risco aumentado de câncer de mama , doenças cardiovasculares e coágulos sanguíneos . Em altas doses, os progestogênios podem causar baixos níveis de hormônios sexuais e efeitos colaterais associados, como disfunção sexual e aumento do risco de fraturas ósseas .
Os progestágenos são agonistas dos receptores de progesterona (PRs) e produzem efeitos progestogênicos ou progestacionais . Eles têm efeitos importantes no sistema reprodutor feminino ( útero , colo do útero e vagina ), nos seios e no cérebro . Além disso, muitos progestágenos também têm outras atividades hormonais, como atividade androgênica , antiandrogênica , estrogênica , glicocorticóide ou antimineralocorticóide . Eles também têm efeitos antigonadotrópicos e em altas doses podem suprimir fortemente a produção de hormônios sexuais . Os progestágenos medeiam seus efeitos anticoncepcionais inibindo a ovulação e engrossando o muco cervical , evitando assim a fertilização . Eles têm efeitos antiestrogênicos funcionais em certos tecidos, como o endométrio , e isso é a base de seu uso na terapia hormonal da menopausa.
A progesterona foi introduzida pela primeira vez para uso médico em 1934 e a primeira progesterona, a etisterona , foi introduzida para uso médico em 1939. Progesterona mais potente , como a noretisterona , foi desenvolvida e começou a ser usada no controle da natalidade na década de 1950. Cerca de 60 progestágenos foram comercializados para uso clínico em humanos ou uso em medicina veterinária . Esses progestágenos podem ser agrupados em diferentes classes e gerações. Os progestágenos estão amplamente disponíveis em todo o mundo e são usados em todas as formas de controle hormonal da natalidade e na maioria dos regimes de terapia hormonal da menopausa.
Usos médicos
Formulários disponíveis
Nome genérico | Aula | Marca | Rota | Intr. | |
---|---|---|---|---|---|
Acetomepregenol | P | Diamol | PO | 1981 | |
Acetofeneto de algestona | P | Deladroxar | EU ESTOU | 1964 | |
Allylestrenol | T | Gestanin | PO | 1961 | |
Altrenogest | T | Regumate | PO | Década de 1980 | |
Acetato de clormadinona | P | Belara | PO | 1965 | |
Acetato de ciproterona | P | Androcur | PO, IM | 1973 | |
Danazol | T | Danócrino | PO | 1971 | |
Acetato de delmadinona | P | Tardak | PO | 1972 | |
Desogestrel | T | Cerazette | PO | 1981 | |
Dienogest | T | Natazia | PO | 1995 | |
Drospirenona | S | Angeliq | PO | 2000 | |
Didrogesterona | RP | Duphaston | PO | 1961 | |
Etonogestrel | T | Implanon (SC), NuvaRing (V) | SC , V | 1998 | |
Diacetato de etinodiol | T | Demulen | PO | 1965 | |
Acetato de flugestone | P | Chronogest | PO | Década de 1960 | |
Gestodene | T | Femodene | PO | 1987 | |
Gestonorone caproato | P | Depostat | EU ESTOU | 1968 | |
Gestrinone | T | Dimetriose | PO | 1986 | |
Caproato de hidroxiprogesterona | P | Makena | EU ESTOU | 1954 | |
Levonorgestrel | T | Plano B | PO, TD , DIU , SC |
1970 | |
Lynestrenol | T | Exluton | PO | 1961 | |
Medrogestone | P | Colprone | PO | 1966 | |
Acetato de medroxiprogesterona | P | Provera | PO, IM, SC | 1958 | |
Acetato de megestrol | P | Megace | PO, IM | 1963 | |
Acetato de melengestrol | P | Heifermax | EU ESTOU | Década de 1960 | |
Acetato de nomegestrol | P | Lutenyl | PO | 1986 | |
Norelgestromin | T | Evra | Patch TD | 2002 | |
Noretisterona | T | Aygestin | PO | 1957 | |
Acetato de noretisterona | T | Primolut-Nor | PO, patch TD | 1964 | |
Enantato de noretisterona | T | Noristerat | EU ESTOU | 1957 | |
Norgestimato | T | Ortho-Cyclen | PO | 1986 | |
Norgestomet | P | Syncro-Mate B | PO | Década de 1970 | |
Norgestrel | T | Ovral | PO | 1966 | |
Normethandrone | T | Metalutin | PO | 1957 | |
Acetato de osaterona | P | Ypozane | PO | 2007 | |
Oxendolona | T | Prostetina | EU ESTOU | 1981 | |
Progesterona | BI | Prométrio | PO, V, IM | 1934 | |
Proligestone | P | Corvinan | PO | 1975 | |
Promegestone | P | Surgestone | PO | 1983 | |
Acetato de segesterona | P | Elcometrine | SC, V | 2000 | |
Tibolona | T | Livial | PO | 1988 | |
Trimegestone | P | Lovelle | PO | 2001 | |
Legenda para classe de molécula
|
|||||
Os progestogênios estão disponíveis em muitas formas diferentes para uso por muitas vias de administração diferentes . Estes incluem comprimidos e cápsulas orais , soluções e suspensões de óleo e aquosas para injeção intramuscular ou subcutânea e vários outros (por exemplo, adesivos transdérmicos , anéis vaginais , dispositivos intrauterinos , implantes subcutâneos ).
Dezenas de diferentes progestágenos foram comercializados para uso clínico e / ou veterinário .
Controle de natalidade
Progestogénios são usados em uma variedade de diferentes formas de controlo da natalidade hormonal para mulheres, incluindo formas de estrogénio e progestogénio combinadas como pílulas contraceptivas orais combinadas , combinados emplastros contraceptivos , combinado anéis vaginais contraceptivos , e combinado contraceptivos injectáveis ; e as formas apenas de progestogénio como progestagénio apenas pílulas contraceptivas ( "mini-comprimidos"), pílulas contraceptivas apenas com progestagénio emergência ( "dia após comprimidos"), progestogénio só de implantes contraceptivos , progestagénio apenas os dispositivos intra-uterinos , progestogénio apenas contraceptivo anéis vaginais e anticoncepcionais injetáveis somente com progestagênio .
Os progestágenos medeiam seus efeitos anticoncepcionais por múltiplos mecanismos, incluindo a prevenção da ovulação por meio de seus efeitos antigonadotrópicos ; espessamento do muco cervical , tornando o colo do útero amplamente impenetrável aos espermatozoides ; prevenir a capacitação dos espermatozoides devido a mudanças no fluido cervical, tornando assim o esperma incapaz de penetrar no óvulo ; e alterações atróficas no endométrio , tornando o endométrio inadequado para implantação . Eles também podem diminuir a motilidade tubária e a ação ciliar .
Terapia hormonal
Menopausa e hipogonadismo
Os progestogênios são usados em combinação com os estrogênios na terapia hormonal da menopausa em mulheres. Eles também são usados em combinação com estrogênios na terapia hormonal para hipogonadismo e puberdade retardada em meninas e mulheres. Eles são usados principalmente para prevenir hiperplasia endometrial e aumento do risco de câncer endometrial devido à terapia com estrogênio sem oposição.
Terapia hormonal transgênero
Os progestágenos são usados como um componente da terapia hormonal para mulheres e homens transexuais . Eles são usados em mulheres transexuais em combinação com estrogênios para ajudar a suprimir e bloquear a testosterona . Os progestágenos também podem ter outros efeitos benéficos em mulheres transgênero, mas estes são controversos e sem suporte no momento. Exemplos de progestagênios usados na terapia hormonal para mulheres transexuais incluem acetato de ciproterona , acetato de medroxiprogesterona e progesterona . Progestágenos, como medroxiprogesterona e lynestrenol , são usados em homens transexuais para ajudar a suprimir a menstruação . Os progestágenos também têm sido usados para atrasar a puberdade em meninos e meninas transexuais .
Outros usos
Certos progestágenos, incluindo acetato de megestrol , acetato de medroxiprogesterona, acetato de ciproterona e acetato de clormadinona , têm sido usados em altas doses para reduzir ondas de calor em homens submetidos à terapia de privação de androgênio , por exemplo, para tratar câncer de próstata .
Distúrbios ginecológicos
Distúrbios menstruais
Os progestogênios são usados para tratar distúrbios menstruais , como amenorréia secundária e sangramento uterino disfuncional . Em um ciclo menstrual normal , níveis decrescentes de progesterona desencadeiam a menstruação . Progestágenos, como acetato de noretisterona e acetato de medroxiprogesterona, podem ser usados para induzir artificialmente o sangramento de escape associado à progesterona .
O teste de desafio com progestagênio ou teste de retirada de progestagênio é usado para diagnosticar amenorreia . Devido à disponibilidade de testes para medir os níveis de estrogênio, agora raramente é usado.
Doenças uterinas
Progestogénios são utilizados na prevenção e tratamento de distúrbios uterinos , tais como hiperplasia do endométrio , endometriose , fibróides uterinos , e hipoplasia uterina .
Distúrbios mamários
Os progestogênios são usados para tratar doenças benignas da mama . Eles estão associados não apenas à redução da dor mamária , mas também à diminuição da proliferação das células mamárias , à diminuição do tamanho das glândulas mamárias e ao desaparecimento da nodularidade mamária . Progestogénios que têm sido utilizados para tais propósitos incluem progesterona tópica , didrogesterona , promegestona , linestrenol , acetato de medroxiprogesterona , o dienogest , e medrogestona .
Os progestágenos são usados no tratamento da hipoplasia mamária e da insuficiência da lactação . Isso ocorre porque induzem o desenvolvimento lobuloalveolar das mamas , que é necessário para a lactação e a amamentação .
Aumento da próstata
Os progestágenos têm sido usados em altas doses para tratar a hiperplasia benigna da próstata (BPH). Eles agem suprimindo a produção de testosterona gonadal e, portanto, os níveis de testosterona circulantes. Andrógenos como a testosterona estimulam o crescimento da próstata .
Cânceres sensíveis a hormônios
Câncer do endométrio
Os progestogênios foram inicialmente considerados eficazes em altas doses no tratamento de hiperplasia endometrial e câncer endometrial em 1959. Subseqüentemente, altas doses de caproato de gestonorona , caproato de hidroxiprogesterona , acetato de medroxiprogesterona e acetato de megestrol foram aprovados para o tratamento de câncer endometrial.
Câncer de mama
Os progestágenos, como o acetato de megestrol e o acetato de medroxiprogesterona, são eficazes em altas doses no tratamento do câncer de mama pós-menopausa avançado . Eles foram amplamente avaliados como terapia de segunda linha para essa indicação. No entanto, eles produzem vários efeitos colaterais , como dispneia , ganho de peso , sangramento vaginal , náuseas , retenção de líquidos , hipertensão , tromboflebite e complicações tromboembólicas . Além disso, descobriu-se que o acetato de megestrol é significativamente inferior aos inibidores da aromatase no tratamento do câncer de mama e, em relação a isso, os progestógenos diminuíram na terapia sequencial da doença. O acetato de megestrol é o único progestágeno aprovado pela Food and Drug Administration para o câncer de mama. O mecanismo de ação dos progestágenos no tratamento do câncer de mama é desconhecido, mas pode estar relacionado aos seus efeitos antiestrogênicos e / ou antigonadotrópicos funcionais .
Câncer de próstata
Certos progestágenos, particularmente aqueles com propriedades antiandrogênicas, têm sido usados em altas doses no tratamento do câncer de próstata . Estes incluem acetato de ciproterona , acetato de clormadinona e acetato de megestrol . Outros progestágenos, como acetato de medroxiprogesterona , caproato de hidroxiprogesterona e caproato de gestonorona , também foram estudados, mas têm eficácia inadequada. Eles agem suprimindo a produção de testosterona gonadal e, portanto, os níveis de testosterona circulantes. Andrógenos como a testosterona estimulam o crescimento de tumores de próstata .
Fertilidade e gravidez
Os progestogênios são usados na medicina de fertilidade para mulheres. Por exemplo, progesterona (ou às vezes didrogesterona ou caproato de hidroxiprogesterona ) é usada para suporte lúteo em protocolos de fertilização in vitro .
Certos progestágenos são usados para apoiar a gravidez , incluindo progesterona , caproato de hidroxiprogesterona , didrogesterona e alilestrenol . Eles são usados de forma questionável para o tratamento da perda recorrente da gravidez e para a prevenção do parto prematuro em mulheres grávidas com história de pelo menos um parto prematuro espontâneo.
Supressão da puberdade
Os progestágenos têm sido usados para tratar a puberdade precoce em meninos e meninas. Eles também têm sido usados para atrasar a puberdade em jovens transgêneros .
Desvio sexual
Certos progestagênios, como o acetato de ciproterona e o acetato de medroxiprogesterona , são usados como uma forma de castração química para tratar desvios sexuais em homens, principalmente em agressores sexuais . Eles são usados especificamente para tratar parafilias e hipersexualidade . Eles atuam suprimindo a produção de testosterona gonadal e, portanto, circulando os níveis de testosterona. Isso resulta em diminuição da libido e interferência com a função erétil e capacidade de atingir o orgasmo .
Condições de pele e cabelo
Os progestogênios são usados para tratar doenças de pele e cabelo dependentes de androgênio em mulheres. Estes incluem pele oleosa , acne , seborreia , hirsutismo , queda de cabelo no couro cabeludo e hidradenite supurativa . Atuam suprimindo os níveis de testosterona e, no caso dos progestágenos antiandrogênicos, bloqueando diretamente as ações dos andrógenos.
Excesso de andrógeno
Os progestagênios são usados para tratar o hiperandrogenismo , como devido à síndrome dos ovários policísticos e hiperplasia adrenal congênita , em mulheres. Os exemplos incluem acetato de ciproterona e acetato de clormadinona .
Estimulação do apetite
Certos progestágenos podem ser usados em doses muito altas para aumentar o apetite em condições como caquexia , anorexia e síndromes debilitantes . Em geral, eles são usados em combinação com outros medicamentos esteróides, como a dexametasona . Seus efeitos levam várias semanas para se tornarem aparentes, mas têm vida relativamente longa quando comparados aos dos corticosteroides . Além disso, são reconhecidos como os únicos medicamentos para aumentar a massa corporal magra . O acetato de megestrol é o principal medicamento dessa classe para o controle da caquexia, e o acetato de medroxiprogesterona também é usado. O mecanismo de ação dos efeitos relacionados ao apetite desses dois medicamentos é desconhecido e pode não estar relacionado à sua atividade progestogênica. Doses muito altas de outros progestágenos, como o acetato de ciproterona , têm influência mínima ou nenhuma influência no apetite e no peso.
Contra-indicações
As contra-indicações de progestágenos podem incluir câncer de mama e história de tromboembolismo venoso, entre outros.
Efeitos colaterais
Os progestágenos têm relativamente poucos efeitos colaterais em dosagens típicas. Os efeitos colaterais dos progestágenos podem incluir cansaço , disforia , depressão , humor mudanças, irregularidades menstruais , hypomenorrhea , edema , secura vaginal , atrofia vaginal , dores de cabeça , náuseas , sensibilidade mamária , diminuição da libido . Progestinas com actividade androgénica, ou seja, derivados de 19-nortestosterona, pode também causar a acne , hirsutismo , seborreia , engrossamento da voz , alterações na produção de proteínas do fígado (por exemplo, diminuição do colesterol HDL , globulina sexo hormone binding ), aumento do apetite e ganho de peso , entre outras. Outros efeitos colaterais dos progestágenos podem incluir um risco aumentado de câncer de mama , doenças cardiovasculares e coágulos sanguíneos , entre outros. Alguns dos efeitos colaterais dos progestogênios não são devidos à sua atividade progestogênica, mas sim a atividades fora do alvo (por exemplo, atividade androgênica , atividade glicocorticóide , atividade antimineralocorticóide ). Em altas doses, devido aos seus efeitos antigonadotrópicos , os progestágenos podem causar baixos níveis de hormônio sexual e efeitos colaterais associados, como características sexuais secundárias diminuídas , disfunção sexual (por exemplo, desejo sexual reduzido e disfunção erétil ), infertilidade reversível , densidade mineral óssea reduzida e um aumento do risco de fraturas ósseas , tanto em homens quanto em mulheres na pré-menopausa .
Resultado clínico | Efeito hipotético sobre o risco |
Estrogênio e progestogênio ( CEs 0,625 mg / dia po + MPA 2,5 mg / dia po) (n = 16.608, com útero, 5,2-5,6 anos de acompanhamento) |
Estrogênio sozinho ( CEs 0,625 mg / dia po) (n = 10.739, sem útero, 6,8-7,1 anos de acompanhamento) |
||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
RH | 95% CI | AR | RH | 95% CI | AR | ||
Doença coronariana | Diminuiu | 1,24 | 1,00-1,54 | +6 / 10.000 PYs | 0,95 | 0,79-1,15 | -3 / 10.000 PYs |
Derrame | Diminuiu | 1,31 | 1,02-1,68 | +8 / 10.000 PYs | 1,37 | 1,09-1,73 | +12 / 10.000 PYs |
Embolia pulmonar | Aumentou | 2,13 | 1,45-3,11 | +10 / 10.000 PYs | 1,37 | 0,90-2,07 | +4 / 10.000 PYs |
Tromboembolismo venoso | Aumentou | 2.06 | 1,57-2,70 | +18 / 10.000 PYs | 1,32 | 0,99-1,75 | +8 / 10.000 PYs |
Câncer de mama | Aumentou | 1,24 | 1,02-1,50 | +8 / 10.000 PYs | 0,80 | 0,62-1,04 | -6 / 10.000 PYs |
Câncer colorretal | Diminuiu | 0,56 | 0,38-0,81 | -7 / 10.000 PYs | 1.08 | 0,75-1,55 | +1 / 10.000 PYs |
Câncer do endométrio | - | 0,81 | 0,48-1,36 | -1 / 10.000 PYs | - | - | - |
Fraturas de quadril | Diminuiu | 0,67 | 0,47-0,96 | -5 / 10.000 PYs | 0,65 | 0,45-0,94 | -7 / 10.000 PYs |
Fraturas totais | Diminuiu | 0,76 | 0,69-0,83 | -47 / 10.000 PYs | 0,71 | 0,64-0,80 | −53 / 10.000 PYs |
Mortalidade total | Diminuiu | 0,98 | 0,82-1,18 | -1 / 10.000 PYs | 1.04 | 0,91-1,12 | +3 / 10.000 PYs |
Índice global | - | 1,15 | 1,03-1,28 | +19 / 10.000 PYs | 1.01 | 1,09-1,12 | +2 / 10.000 PYs |
Diabetes | - | 0,79 | 0,67-0,93 | 0,88 | 0,77-1,01 | ||
Doença da vesícula biliar | Aumentou | 1,59 | 1,28-1,97 | 1,67 | 1,35-2,06 | ||
Incontinência de esforço | - | 1,87 | 1,61-2,18 | 2,15 | 1,77-2,82 | ||
Incontinência de urgência | - | 1,15 | 0,99-1,34 | 1,32 | 1,10-1,58 | ||
Doença na artéria periférica | - | 0,89 | 0,63-1,25 | 1,32 | 0,99-1,77 | ||
Provável demência | Diminuiu | 2.05 | 1,21-3,48 | 1,49 | 0,83-2,66 | ||
Abreviaturas: CEs = estrogênios conjugados . MPA = acetato de medroxiprogesterona . po = por oral . HR = razão de risco . AR = risco atribuível . PYs = pessoa-anos . CI = intervalo de confiança . Notas: Os tamanhos de amostra (n) incluem recipientes de placebo , que foram cerca de metade dos pacientes. "Índice global" é definido para cada mulher como o tempo para o diagnóstico precoce de doença cardíaca coronária , acidente vascular cerebral , embolia pulmonar , câncer de mama , câncer colorretal , câncer endometrial (estrogênio mais grupo de progestogênio apenas), fraturas de quadril e morte por outras causas. Fontes: Ver template. |
Mudanca de humor
Controle de natalidade
As evidências disponíveis sobre o risco de alterações do humor e depressão com progestagênios no controle hormonal da natalidade são limitadas. A partir de 2019, não há nenhuma evidência consistente para os efeitos adversos sobre a disposição de controlo de natalidade hormonal, incluindo o controle da natalidade apenas com progestagénio e controle de natalidade combinada , na população em geral. A maioria das mulheres que tomam anticoncepcionais combinados não experimenta nenhuma influência ou efeito benéfico no humor. Os efeitos adversos no humor parecem ser raros, ocorrendo apenas em uma pequena porcentagem de mulheres. Cerca de 5 a 10% das mulheres experimentam alterações de humor negativas com pílulas anticoncepcionais combinadas, e cerca de 5% das mulheres descontinuam as pílulas anticoncepcionais devido a tais mudanças. Um estudo com cerca de 4.000 mulheres descobriu que o controle de natalidade apenas com progestágeno com acetato de medroxiprogesterona de depósito teve uma incidência de depressão de 1,5% e descontinuação devido à depressão de 0,5%. Os efeitos benéficos do controle hormonal da natalidade, como diminuição da dor menstrual e sangramento, podem influenciar positivamente o humor.
Uma revisão sistemática de 26 estudos em 2018 , incluindo 5 ensaios clínicos randomizados e 21 estudos observacionais , descobriu que a evidência geral não mostrou associação entre controle de natalidade somente com progestágeno e depressão. As progestinas avaliada compreendia depósito de acetato de medroxiprogesterona , levonorgestrel contendo implantes contraceptivos e dispositivos intra-uterinos , e pílulas anticoncepcionais só de progestagénio . Os resultados de grandes estudos observacionais são mistos devido a fatores de confusão proeminentes , mas no geral não mostram associação de controle hormonal de natalidade com depressão. Os ensaios clínicos randomizados geralmente não encontram influências clinicamente significativas do controle hormonal da natalidade no humor. Avaliações anteriores a 1980 relataram uma alta incidência de efeitos adversos no humor com pílulas anticoncepcionais combinadas. No entanto, as doses de estrogênios e progestagênios nas pílulas anticoncepcionais antes de 1980 eram consideravelmente mais altas do que as usadas hoje, e essas doses freqüentemente causavam efeitos colaterais desagradáveis que podem ter influenciado desfavoravelmente o humor.
O humor com pílulas anticoncepcionais pode ser melhor com formulações monofásicas e contínuas do que com formulações trifásicas e cíclicas. Evidências limitadas e inconsistentes apóiam as diferenças de humor com o controle hormonal da natalidade usando diferentes doses de etinilestradiol ou diferentes vias de administração , como pílulas anticoncepcionais versus anéis vaginais anticoncepcionais e adesivos anticoncepcionais . O controle de natalidade combinado com menos progestágenos androgênicos ou antiandrogênicos como desogestrel , gestodeno e drospirenona pode ter uma influência mais favorável no humor do que o controle de natalidade com mais progestágenos androgênicos como levonorgestrel . No entanto, a suplementação de andrógenos com controle de natalidade hormonal também foi relatada para melhorar o humor.
O controle hormonal da natalidade que suprime a ovulação é eficaz no tratamento do transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM). As pílulas anticoncepcionais combinadas contendo drospirenona são aprovadas para o tratamento de PMDD e podem ser particularmente benéficas devido à atividade antimineralocorticóide da drospirenona. Os estudos sobre a influência do controle hormonal da natalidade no humor em mulheres com transtornos de humor existentes ou síndrome dos ovários policísticos são limitados e mistos. Mulheres com transtornos de humor subjacentes podem ter maior probabilidade de sofrer alterações de humor com o controle hormonal da natalidade. Uma revisão sistemática de 2016 encontrada com base em evidências limitadas de 6 estudos de que o controle hormonal da natalidade, incluindo pílulas anticoncepcionais combinadas, acetato de medroxiprogesterona de depósito e dispositivos intrauterinos contendo levonorgestrel, não foi associado a piores resultados em comparação ao não uso em mulheres com depressão ou transtornos bipolares . Uma revisão da Cochrane de 2008 encontrou uma maior probabilidade de depressão pós-parto em mulheres que receberam enantato de noretisterona como uma forma de controle de natalidade injetável apenas com progestágeno e recomendou cautela no uso de controle de natalidade apenas com progestágeno no período pós - parto .
Estudos sugerem um viés de negatividade no reconhecimento de emoções e na reatividade com o controle hormonal da natalidade. Alguns dados sugerem respostas embotadas de recompensa e potencial desregulação da resposta ao estresse com o controle hormonal da natalidade em algumas mulheres.
Terapia hormonal
A terapia com estrogênio parece ter uma influência benéfica sobre o humor em mulheres deprimidas e eutímicas na perimenopausa . Por outro lado, as pesquisas sobre terapia combinada de estrogênio e progestagênio para sintomas depressivos em mulheres na menopausa são escassas e inconclusivas. Alguns pesquisadores afirmam que os progestogênios têm uma influência adversa no humor e reduzem os benefícios dos estrogênios no humor, enquanto outros pesquisadores afirmam que os progestogênios não têm influência adversa no humor. A progesterona difere das progestinas em termos de efeitos no cérebro e pode ter efeitos diferentes no humor em comparação. A evidência disponível, embora limitada, sugere nenhuma influência adversa da progesterona no humor quando usada na terapia hormonal da menopausa.
Função sexual
Na maioria das mulheres, o desejo sexual permanece inalterado ou aumentado com as pílulas anticoncepcionais combinadas. Isso ocorre apesar de um aumento nos níveis de globulina ligadora de hormônio sexual (SHBG) e uma diminuição nos níveis de testosterona total e livre . No entanto, as descobertas são conflitantes e mais pesquisas são necessárias.
Coágulos de sangue
O tromboembolismo venoso (TEV) consiste em trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP). A TVP é um coágulo sanguíneo em uma veia profunda , mais comumente nas pernas , enquanto a EP ocorre quando um coágulo se solta e bloqueia uma artéria nos pulmões . O TEV é um evento cardiovascular raro, mas potencialmente fatal . Estrogênios e progestogênios podem aumentar a coagulação , modulando a síntese de fatores de coagulação . Como resultado, eles aumentam o risco de TEV, especialmente durante a gravidez, quando os níveis de estrogênio e progesterona estão muito altos, bem como durante o período pós - parto . Os níveis fisiológicos de estrogênio e / ou progesterona também podem influenciar o risco de TEV - com a menopausa tardia (≥55 anos) sendo associada a um risco maior do que a menopausa precoce (≤45 anos).
Monoterapia com progestagênio
Os progestágenos, quando usados isoladamente em dosagens clínicas típicas, por exemplo, no controle de natalidade apenas com progestágeno , não afetam a coagulação e geralmente não estão associados a um maior risco de tromboembolismo venoso (TEV). Uma exceção é o acetato de medroxiprogesterona como anticoncepcional injetável somente com progestágeno , que foi associado a um aumento de 2 a 4 vezes no risco de TEV em relação a outros progestágenos e ao não uso. As razões para isso são desconhecidas, mas as observações podem ser um artefato estatístico de prescrição preferencial de acetato de medroxiprogesterona de depósito para mulheres em risco de TEV. Alternativamente, o acetato de medroxiprogesterona pode ser uma exceção entre os progestágenos em termos de influência no risco de TEV, possivelmente devido à sua atividade glicocorticóide parcial . Em contraste com o acetato de medroxiprogesterona de depósito, nenhum aumento no risco de TEV foi observado com doses moderadamente altas do acetato de clormadinona de progestina relacionado (10 mg / dia por 18-20 dias / ciclo), embora com base em dados limitados.
A terapia com doses muito altas de progestagênio, incluindo acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol e acetato de ciproterona , foi associada à ativação da coagulação e a um risco aumentado dependente da dose de TEV. Em estudos com acetato de ciproterona em altas doses, especificamente, o aumento no risco de TEV variou de 3 a 5 vezes. A incidência de TEV em estudos com terapia de progestagênio em doses muito altas varia de 2 a 8%. No entanto, as populações relevantes de pacientes, nomeadamente indivíduos idosos com cancro , já estão predispostas ao TEV, o que amplifica muito o risco.
Terapia de estrogênio mais progestogênio
Em contraste com o controle de natalidade apenas com progestágeno, a adição de progestágenos à terapia de estrogênio oral , incluindo em pílulas anticoncepcionais combinadas e terapia hormonal da menopausa , está associada a um risco maior de TEV do que com a terapia de estrogênio oral sozinha. O risco de TEV aumenta em cerca de 2 vezes ou menos com esses regimes na terapia hormonal da menopausa e em 2 a 4 vezes com pílulas anticoncepcionais combinadas contendo etinilestradiol , ambos em relação ao não uso. Em contraste com a terapia de estrogênio oral, o estradiol parenteral , como o estradiol transdérmico , não está associado a um risco maior de TEV. Provavelmente, isso se deve à falta de efeito de primeira passagem no fígado . As pesquisas são confusas sobre se a adição de progestágenos ao estradiol transdérmico está associada a um risco maior de TEV, com alguns estudos que não encontraram aumento no risco e outros encontraram risco maior. Ao contrário do caso do estradiol transdérmico, o risco de TEV não é menor com anéis vaginais e adesivos contraceptivos contendo etinilestradiol em comparação com as pílulas anticoncepcionais combinadas com etinilestradiol. Acredita-se que isso seja devido à resistência do etinilestradiol ao metabolismo hepático .
O tipo de progestina no controle de natalidade combinado pode modular o risco de TEV. Estudos descobriram que pílulas anticoncepcionais combinadas contendo progestágenos de última geração , como desogestrel , gestodeno , norgestimato , drospirenona e acetato de ciproterona, estão associadas a um risco 1,5 a 3 vezes maior de TEV do que pílulas anticoncepcionais contendo progestágenos de primeira geração, como como levonorgestrel e noretisterona . No entanto, embora isso tenha sido aparente em estudos de coorte retrospectivos e de caso-controle aninhados , nenhum risco maior de TEV foi observado em estudos de coorte prospectivos e de caso-controle . Esses tipos de estudos observacionais têm certas vantagens sobre os tipos de estudos mencionados, como melhor capacidade de controle de fatores de confusão, como o viés do novo usuário. Como tal, não está claro se o maior risco de TEV com pílulas anticoncepcionais de última geração é um achado real ou um artefato estatístico. Descobriu-se que as progestinas androgênicas antagonizam em certo grau o efeito dos estrogênios na coagulação. Os progestágenos de primeira geração são mais androgênicos, enquanto os progestágenos de última geração são fracamente androgênicos ou antiandrogênicos, e isso pode explicar as diferenças observadas no risco de TEV. O tipo de estrogênio também influencia o risco de TEV. As pílulas anticoncepcionais contendo valerato de estradiol estão associadas a cerca de metade do risco de TEV das pílulas anticoncepcionais com etinilestradiol.
O tipo de progestágeno na terapia hormonal combinada da menopausa também pode modular o risco de TEV. Estrogênios orais mais didrogesterona parecem ter menor risco de TEV em relação à inclusão de outras progestinas. Os derivados de norpregnano , como o acetato de nomegestrol e a promegestona , foram associados a um risco significativamente maior de TEV do que os derivados do pregnano , como o acetato de medroxiprogesterona e a didrogesterona, e os derivados de nortestosterona , como a noretisterona e o levonorgestrel . No entanto, essas descobertas podem ser apenas artefatos estatísticos. Em contraste com as progestinas, a adição de progesterona oral à terapia estrogênica oral ou transdérmica não está associada a um risco maior de TEV. No entanto, a progesterona oral atinge níveis muito baixos de progesterona e tem efeitos progestogênicos relativamente fracos, o que pode ser responsável pela ausência de aumento no risco de TEV. A progesterona parenteral, como a progesterona vaginal ou injetável , que pode atingir níveis de progesterona na fase lútea e efeitos progestogênicos associados, não foi caracterizada em termos de risco de TEV.
Uma meta-análise de 2012 estimou que o risco absoluto de TEV é de 2 por 10.000 mulheres sem uso, 8 por 10.000 mulheres para pílulas anticoncepcionais contendo etinilestradiol e levonorgestrel e 10 a 15 por 10.000 mulheres para pílulas anticoncepcionais contendo etinilestradiol e uma progesterona de última geração. Para comparação, o risco absoluto de TEV é geralmente estimado em 1 a 5 por 10.000 mulheres-anos para não uso, 5 a 20 por 10.000 mulheres-anos para gravidez e 40 a 65 por 10.000 mulheres-anos para o período pós-parto. O risco de TEV com terapia com estrogênio e progestagênio é maior no início do tratamento, principalmente durante o primeiro ano, e diminui com o tempo. Mais velhos idade , maior peso corporal , inferior a actividade física , e de fumar estão todos associados a um maior risco de tromboembolismo venoso com estrogénio oral e terapia de progestogénio. Mulheres com trombofilia têm um risco dramaticamente maior de TEV com terapia com estrogênio e progestagênio do que mulheres sem trombofilia. Dependendo da condição, o risco de TEV pode ser aumentado em até 50 vezes nessas mulheres em relação ao não uso.
Os estrogênios induzem a produção de globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG) no fígado. Como tal, os níveis de SHBG indicam exposição estrogênica hepática e podem ser um marcador substituto confiável para coagulação e risco de TEV com terapia com estrogênio. As pílulas anticoncepcionais combinadas contendo diferentes progestágenos resultam em níveis de SHBG que aumentam 1,5 a 2 vezes com levonorgestrel, 2,5 a 4 vezes com desogestrel e gestodeno, 3,5 a 4 vezes com drospirenona e dienogest , e 4 a 5 -dobrar com acetato de ciproterona. Os níveis de SHBG diferem dependendo da progestina porque as progestinas androgênicas se opõem ao efeito do etinilestradiol na produção hepática de SHBG, assim como em seus efeitos pró-coagulatórios. Anéis contraceptivos vaginais e adesivos contraceptivos também aumentam os níveis de SHBG em 2,5 e 3,5 vezes, respectivamente. As pílulas anticoncepcionais contendo altas doses de etinilestradiol (> 50 μg) podem aumentar os níveis de SHBG em 5 a 10 vezes, o que é semelhante ao aumento que ocorre durante a gravidez. Por outro lado, os aumentos nos níveis de SHBG são muito mais baixos com o estradiol, especialmente quando usado por via parenteral. As pílulas anticoncepcionais combinadas contendo estradiol , como valerato de estradiol / dienogest e estradiol / acetato de nomegestrol , e terapia parenteral de fosfato de poliestradiol em altas doses aumentam os níveis de SHBG em cerca de 1,5 vezes.
A terapia hormonal com altas doses de etinilestradiol e acetato de ciproterona em mulheres transexuais foi associada a um risco 20 a 45 vezes maior de TEV em relação ao não uso. A incidência absoluta foi de cerca de 6%. Por outro lado, o risco de TEV em mulheres trans é muito menor com estradiol oral ou transdérmico associado a altas doses de acetato de ciproterona. Acredita-se que o etinilestradiol tenha sido o principal responsável pelo risco de TEV, mas o acetato de ciproterona também pode ter contribuído. O etinilestradiol não é mais usado na terapia hormonal transgênero e as doses de acetato de ciproterona foram reduzidas.
Modelo | Rota | Remédios | Odds ratio (95% CI ) |
---|---|---|---|
Terapia hormonal da menopausa | Oral |
Estradiol sozinho ≤1 mg / dia > 1 mg / dia |
1,27 (1,16-1,39) * 1,22 (1,09-1,37) * 1,35 (1,18-1,55) * |
Estrogênios conjugados isolados ≤0,625 mg / dia > 0,625 mg / dia |
1,49 (1,39-1,60) * 1,40 (1,28-1,53) * 1,71 (1,51-1,93) * |
||
Estradiol / acetato de medroxiprogesterona | 1,44 (1,09-1,89) * | ||
Estradiol / didrogesterona ≤1 mg / dia E2 > 1 mg / dia E2 |
1,18 (0,98-1,42) 1,12 (0,90-1,40) 1,34 (0,94-1,90) |
||
Estradiol / noretisterona ≤1 mg / dia E2 > 1 mg / dia E2 |
1,68 (1,57–1,80) * 1,38 (1,23–1,56) * 1,84 (1,69–2,00) * |
||
Estradiol / norgestrel ou estradiol / drospirenona | 1,42 (1,00–2,03) | ||
Estrogênios conjugados / acetato de medroxiprogesterona | 2,10 (1,92-2,31) * | ||
Estrogênios conjugados / norgestrel ≤0,625 mg / dia CEEs > 0,625 mg / dia CEEs |
1,73 (1,57–1,91) * 1,53 (1,36–1,72) * 2,38 (1,99–2,85) * |
||
Tibolona sozinha | 1,02 (0,90-1,15) | ||
Raloxifeno sozinho | 1,49 (1,24-1,79) * | ||
Transdermal |
Estradiol sozinho ≤50 μg / dia > 50 μg / dia |
0,96 (0,88-1,04) 0,94 (0,85-1,03) 1,05 (0,88-1,24) |
|
Estradiol / progestogênio | 0,88 (0,73-1,01) | ||
Vaginal | Estradiol sozinho | 0,84 (0,73–0,97) | |
Estrogênios conjugados sozinhos | 1,04 (0,76-1,43) | ||
Controle de natalidade combinado | Oral | Etinilestradiol / noretisterona | 2,56 (2,15–3,06) * |
Etinilestradiol / levonorgestrel | 2,38 (2,18-2,59) * | ||
Etinilestradiol / norgestimato | 2,53 (2,17–2,96) * | ||
Etinilestradiol / desogestrel | 4,28 (3,66–5,01) * | ||
Etinilestradiol / gestodeno | 3,64 (3,00-4,43) * | ||
Etinilestradiol / drospirenona | 4,12 (3,43-4,96) * | ||
Etinilestradiol / acetato de ciproterona | 4,27 (3,57–5,11) * | ||
Notas: (1) Estudos de caso-controle aninhados (2015, 2019) com base em dados dos bancos de dados QResearch e Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) A progesterona bioidêntica não foi incluída, mas sabe-se que não está associada a nenhum risco adicional em relação ao estrogênio sozinho. Notas de rodapé: * = Estatisticamente significativo ( p <0,01). Fontes : Ver template. |
Saúde cardiovascular
Os progestágenos podem influenciar o risco de doenças cardiovasculares nas mulheres. Na Women's Health Initiative (WHI), o risco de doença cardíaca coronária era maior com a combinação de estrogênio mais uma progesterona (especificamente acetato de medroxiprogesterona ) do que com estrogênio sozinho. No entanto, os progestágenos têm atividades variadas e podem diferir em termos de risco cardiovascular. Uma revisão da Cochrane de 2015 forneceu fortes evidências de que o tratamento de mulheres na pós-menopausa com terapia hormonal para doenças cardiovasculares teve pouco ou nenhum efeito e aumentou o risco de acidente vascular cerebral e eventos tromboembólicos venosos . Pensa-se que as progestinas androgênicas, como o acetato de medroxiprogesterona e a noretisterona, podem antagonizar os efeitos benéficos dos estrogênios nos biomarcadores da saúde cardiovascular (por exemplo, alterações favoráveis no perfil lipídico ). No entanto, esses achados são mistos e controversos. As diferenças de progestogênios na saúde cardiovascular e no risco foram revisadas e resumidas:
- "Infelizmente, existem poucos estudos clínicos de longo prazo comparando diferentes progestogênios usados em [terapia hormonal] com relação aos resultados cardiovasculares. No entanto, alguns aspectos do risco cardiovascular potencial foram examinados, a saber, efeitos sobre os lipídios, função vascular / pressão arterial, inflamação , trombose e metabolismo de carboidratos. [...] Embora as progestinas tenham efeitos diferentes sobre os aspectos do risco cardiovascular, em geral, aquelas mais semelhantes à progesterona foram associadas a um impacto menor do que as progestinas mais androgênicas nos efeitos benéficos do estrogênio concomitante terapia. No entanto, o número limitado de estudos clínicos de longo prazo torna difícil extrapolar os efeitos de curto prazo em vários marcadores de risco cardiovascular para a morbidade cardiovascular de longo prazo. "
A via de administração também pode influenciar os efeitos dos progestogênios na saúde cardiovascular, mas mais pesquisas são necessárias da mesma forma.
Câncer de mama
Estrogênio sozinho, progestogênio sozinho e terapia combinada de estrogênio e progestogênio estão todos associados a riscos aumentados de câncer de mama quando usados na terapia hormonal da menopausa para mulheres na peri e pós - menopausa em relação ao não uso. Esses riscos são maiores para a terapia combinada de estrogênio e progestagênio do que com estrogênio ou progestogênio isoladamente. Além do risco de câncer de mama, o estrogênio sozinho e a terapia com estrogênio mais progestagênio estão associados a uma maior mortalidade por câncer de mama . Com 20 anos de uso, a incidência de câncer de mama é cerca de 1,5 vezes maior com estrogênio sozinho e cerca de 2,5 vezes maior com terapia com estrogênio mais progestagênio em relação ao não uso. O aumento no risco de câncer de mama com terapia com estrogênio e progestagênio mostrou ser causal com estrogênios conjugados mais acetato de medroxiprogesterona nos ensaios clínicos controlados randomizados da Women's Health Initiative .
O risco de câncer de mama com terapia combinada de estrogênio e progestagênio pode diferir dependendo do progestagênio usado. Progestinas, incluindo acetato de clormadinona , acetato de ciproterona , medrogestona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de nomegestrol , acetato de noretisterona , promegestona , e tibolona foram todos associados com semelhante risco aumentado de cancro da mama. Algumas pesquisas descobriram que a progesterona e a didrogesterona orais com uso de curto prazo (<5 anos) podem estar associadas a um risco menor de câncer de mama em comparação com outras progestinas. No entanto, em longo prazo (> 5 anos), a progesterona e a didrogesterona orais foram associadas a um risco significativamente aumentado de câncer de mama, de forma semelhante a outros progestogênios. O menor risco de câncer de mama com progesterona oral do que com outros progestogênios pode estar relacionado aos níveis muito baixos de progesterona e aos efeitos progestogênicos relativamente fracos que ela produz.
O risco de câncer de mama com terapia com estrogênio e progestagênio em mulheres na peri e pós-menopausa depende da duração do tratamento, com mais de 5 anos de uso sendo associado a risco significativamente maior do que menos de cinco anos de uso. Além disso, a terapia contínua com estrogênio e progestagênio está associada a um risco maior de câncer de mama do que o uso cíclico.
Um estudo observacional nacional descobriu que a terapia hormonal transfeminina com estrogênio mais acetato de ciproterona em altas doses foi associada a um risco 46 vezes maior de câncer de mama em mulheres trans em relação à incidência esperada para homens cisgêneros . No entanto, o risco de câncer de mama ainda era menor do que em mulheres cisgênero . A extensão em que o aumento no risco de câncer de mama foi relacionado ao estrogênio versus acetato de ciproterona é desconhecida.
Terapia | <5 anos | 5-14 anos | 15+ anos | |||
---|---|---|---|---|---|---|
Estojos | RR ( IC 95%) | Estojos | RR ( IC 95%) | Estojos | RR ( IC 95%) | |
Estrogênio sozinho | 1259 | 1,18 (1,10-1,26) | 4869 | 1,33 (1,28-1,37) | 2183 | 1,58 (1,51-1,67) |
Por estrogênio | ||||||
Estrogênios conjugados | 481 | 1,22 (1,09-1,35) | 1910 | 1,32 (1,25-1,39) | 1179 | 1,68 (1,57-1,80) |
Estradiol | 346 | 1,20 (1,05-1,36) | 1580 | 1,38 (1,30-1,46) | 435 | 1,78 (1,58-1,99) |
Estropipato (sulfato de estrona) | 9 | 1,45 (0,67-3,15) | 50 | 1,09 (0,79-1,51) | 28 | 1,53 (1,01–2,33) |
Estriol | 15 | 1,21 (0,68-2,14) | 44 | 1,24 (0,89-1,73) | 9 | 1,41 (0,67-2,93) |
Outros estrogênios | 15 | 0,98 (0,46–2,09) | 21 | 0,98 (0,58-1,66) | 5 | 0,77 (0,27–2,21) |
Por rota | ||||||
Estrogênios orais | - | - | 3633 | 1,33 (1,27-1,38) | - | - |
Estrogênios transdérmicos | - | - | 919 | 1,35 (1,25-1,46) | - | - |
Estrogênios vaginais | - | - | 437 | 1,09 (0,97-1,23) | - | - |
Estrogênio e progestogênio | 2419 | 1,58 (1,51-1,67) | 8319 | 2,08 (2,02-2,15) | 1424 | 2,51 (2,34-2,68) |
Por progesterona | ||||||
(Levo) norgestrel | 343 | 1,70 (1,49-1,94) | 1735 | 2,12 (1,99–2,25) | 219 | 2,69 (2,27-3,18) |
Acetato de noretisterona | 650 | 1,61 (1,46-1,77) | 2642 | 2,20 (2,09-2,32) | 420 | 2,97 (2,60-3,39) |
Acetato de medroxiprogesterona | 714 | 1,64 (1,50-1,79) | 2012 | 2,07 (1,96-2,19) | 411 | 2,71 (2,39-3,07) |
Didrogesterona | 65 | 1,21 (0,90-1,61) | 162 | 1,41 (1,17-1,71) | 26 | 2,23 (1,32-3,76) |
Progesterona | 11 | 0,91 (0,47-1,78) | 38 | 2,05 (1,38–3,06) | 1 | - |
Promegestone | 12 | 1,68 (0,85-3,31) | 19 | 2,06 (1,19-3,56) | 0 | - |
Acetato de nomegestrol | 8 | 1,60 (0,70-3,64) | 14 | 1,38 (0,75-2,53) | 0 | - |
Outros progestágenos | 12 | 1,70 (0,86-3,38) | 19 | 1,79 (1,05–3,05) | 0 | - |
Por frequência de progestagênio | ||||||
Contínuo | - | - | 3948 | 2,30 (2,21-2,40) | - | - |
Intermitente | - | - | 3467 | 1,93 (1,84–2,01) | - | - |
Progestogênio sozinho | 98 | 1,37 (1,08-1,74) | 107 | 1,39 (1,11-1,75) | 30 | 2,10 (1,35-3,27) |
Por progesterona | ||||||
Acetato de medroxiprogesterona | 28 | 1,68 (1,06-2,66) | 18 | 1,16 (0,68-1,98) | 7 | 3,42 (1,26–9,30) |
Acetato de noretisterona | 13 | 1,58 (0,77-3,24) | 24 | 1,55 (0,88-2,74) | 6 | 3,33 (0,81-13,8) |
Didrogesterona | 3 | 2,30 (0,49–10,9) | 11 | 3,31 (1,39-7,84) | 0 | - |
Outros progestágenos | 8 | 2,83 (1,04-7,68) | 5 | 1,47 (0,47-4,56) | 1 | - |
Diversos | ||||||
Tibolona | - | - | 680 | 1,57 (1,43-1,72) | - | - |
Notas: Meta-análise de evidências epidemiológicas mundiais sobre terapia hormonal na menopausa e risco de câncer de mama pelo Grupo Colaborativo sobre Fatores Hormonais no Câncer de Mama (CGHFBC). Riscos relativos totalmente ajustados para atuais versus nunca usuárias de terapia hormonal na menopausa. Fonte : Ver template. |
Estude | Terapia | Taxa de risco (95% CI ) |
---|---|---|
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) | Estrogênio sozinho | 1,1 (0,8-1,6) |
Estrogênio mais progesterona Estrogênio transdérmico Estrogênio oral |
0,9 (0,7-1,2) 0,9 (0,7-1,2) Sem eventos |
|
Estrogênio mais progesterona Estrogênio transdérmico Estrogênio oral |
1,4 (1,2-1,7) 1,4 (1,2-1,7) 1,5 (1,1-1,9) |
|
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008) | Estrogênio oral sozinho | 1,32 (0,76-2,29) |
Estrogénio e progestagénio oral progesterona Didrogesterona Medrogestona clormadinona acetato de ciproterona etilo Promegestona nomegestrol acetato de Noretisterona acetato de medroxiprogesterona acetato |
Não analisado um 0,77 (0,36-1,62) 2,74 (1,42-5,29) 2,02 (1,00-4,06) 2,57 (1,81-3,65) 1,62 (0,94-2,82) 1,10 (0,55-2,21) 2,11 (1,56-2,86) 1,48 (1,02-2,16 ) |
|
Estrogênio transdérmico sozinho | 1,28 (0,98-1,69) | |
Transdérmica de estrogénio e progestagénio progesterona Didrogesterona Medrogestona clormadinona acetato de ciproterona etilo Promegestona nomegestrol acetato de Noretisterona acetato de medroxiprogesterona acetato |
1,08 (0,89–1,31) 1,18 (0,95–1,48) 2,03 (1,39–2,97) 1,48 (1,05–2,09) Não analisado a 1,52 (1,19–1,96) 1,60 (1,28–2,01) Não analisado a Não analisado a |
|
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014) | Estrogênio sozinho | 1,17 (0,99-1,38) |
Estrogênio mais progesterona ou didrogesterona | 1,22 (1,11-1,35) | |
Estrogênio mais progesterona | 1,87 (1,71-2,04) | |
CECILE: Cordina-Duverger et al. (2013) | Estrogênio sozinho | 1,19 (0,69-2,04) |
Estrogénio e progestagénio Progesterona As progestinas derivados de progesterona derivados de testosterona |
1,33 (0,92–1,92) 0,80 (0,44–1,43) 1,72 (1,11–2,65) 1,57 (0,99–2,49) 3,35 (1,07–10,4) |
|
Notas de rodapé: a = Não analisado, menos de 5 casos. Fontes : Ver template. |
Estude | Terapia | Taxa de risco (95% CI ) |
---|---|---|
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) a | Estrogênio transdérmico mais progesterona <2 anos 2–4 anos ≥4 anos |
0,9 (0,6-1,4) 0,7 (0,4-1,2) 1,2 (0,7-2,0) |
Estrogênio transdérmico mais progestina <2 anos 2–4 anos ≥4 anos |
1,6 (1,3–2,0) 1,4 (1,0–1,8) 1,2 (0,8–1,7) |
|
Estrogênio oral mais progesterona <2 anos 2–4 anos ≥4 anos |
1,2 (0,9-1,8) 1,6 (1,1-2,3) 1,9 (1,2-3,2) |
|
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008) | Estrogênio mais progesterona <2 anos 2-4 anos 4-6 anos ≥6 anos |
0,71 (0,44-1,14) 0,95 (0,67-1,36) 1,26 (0,87-1,82) 1,22 (0,89-1,67) |
Estrogênio mais didrogesterona <2 anos 2-4 anos 4-6 anos ≥6 anos |
0,84 (0,51-1,38) 1,16 (0,79-1,71) 1,28 (0,83-1,99) 1,32 (0,93-1,86) |
|
Estrogênio mais outros progestogênios <2 anos 2-4 anos 4-6 anos ≥6 anos |
1,36 (1,07-1,72) 1,59 (1,30-1,94) 1,79 (1,44-2,23) 1,95 (1,62-2,35) |
|
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014) | Estrogênios mais progesterona ou didrogesterona <5 anos ≥5 anos |
1,13 (0,99-1,29) 1,31 (1,15-1,48) |
Estrogênio mais outros progestogênios <5 anos ≥5 anos |
1,70 (1,50-1,91) 2,02 (1,81-2,26) |
|
Notas de rodapé: a = Estrogênio oral mais progesterona não foi analisado porque havia um baixo número de mulheres que usavam essa terapia. Fontes : Ver template. |
Overdose
Os progestágenos são relativamente seguros na sobredosagem aguda .
Interações
Inibidores e indutores de citocromo P450 enzimas e de outras enzimas, tais como 5α-redutase podem interagir com progestogénios.
Farmacologia
Farmacodinâmica
Os progestágenos agem ligando-se e ativando os receptores de progesterona (PRs), incluindo PR-A , PR-B e PR-C . Os principais tecidos afetados por progestágenos incluem o útero , o colo do útero , a vagina , os seios e o cérebro . Ao ativar os PRs no hipotálamo e na glândula pituitária , os progestágenos suprimem a secreção de gonadotrofinas e, portanto, funcionam como antigonadotrofinas em doses suficientemente altas. A progesterona interage com os receptores de progesterona de membrana , mas a interação das progestinas com esses receptores é menos clara. Além de sua atividade progestogênica, muitos progestogênios têm atividades fora do alvo , como atividade androgênica , antiandrogênica , estrogênica , glicocorticóide e antimineralocorticóide .
Os progestogênios medeiam seus efeitos anticoncepcionais nas mulheres, tanto pela inibição da ovulação (por meio de seus efeitos antigonadotrópicos) quanto pelo espessamento do muco cervical , evitando assim a possibilidade de fertilização do óvulo pelo esperma . Os progestogênios têm efeitos antiestrogênicos funcionais em vários tecidos, como o endométrio, por meio da ativação do PR, e isso fundamenta seu uso na terapia hormonal da menopausa (para prevenir hiperplasia endometrial induzida por estrogênio sem oposição e câncer de endométrio ). Os PRs são induzidos nas mamas por estrogênios e, por esse motivo, presume-se que os progestogênios não podem mediar as alterações mamárias na ausência de estrogênios. As atividades fora do alvo dos progestágenos podem contribuir tanto para seus efeitos benéficos quanto para seus efeitos adversos.
Progestágeno | Aula | Atividades fora do alvo | Afinidades de ligação relativa (%) | |||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
ES | UM | AA | GC | SOU | PR | AR | ER | GR | SENHOR | SHBG | CBG | |||
Allylestrenol a | Estrano | - | ± | - | - | - | 1 | 0 | 0 | 0 | ? | 0 | ? | |
Acetato de clormadinona | Gravidez | - | - | + | + | - | 67 | 5 | 0 | 8 | 0 | 0 | 0 | |
Acetato de ciproterona | Gravidez | - | - | ++ | + | - | 90 | 6 | 0 | 6 | 8 | 0 | 0 | |
Demegestone | Norpregnane | - | - | - | - | - | 115 | 1 | 0 | 5 | 1-2 | ? | ? | |
Desogestrel a | Gonane | - | + | - | ± | - | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Dienogest | Gonane | - | - | + | - | - | 5 | 10 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | |
Drospirenona | Espirolactona | - | - | + | - | + | 35 | 65 | 0 | 6 | 230 | 0 | 0 | |
Didrogesterona a | Gravidez | - | - | - | - | ± | 75 | 0 | ? | ? | ? | ? | ? | |
Etisterona | Androstane | - | + | - | - | - | 18 | 0 | 0 | 0 | 0 | ? | ? | |
Etonogestrel | Gonane | - | + | - | ± | - | 150 | 20 | 0 | 14 | 0 | 15 | 0 | |
Etynodiol a, b | Estrano | + | + | - | - | - | 1 | 0 | 11-18 | 0 | ? | ? | ? | |
Diacetato de etinodiol a | Estrano | + | + | - | - | - | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | ? | ? | |
Gestodene | Gonane | - | + | - | + | + | 90-432 | 85 | 0 | 27-38 | 97–290 | 40 | 0 | |
Gestonorone caproato | Gravidez | - | - | - | - | - | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | |
Caproato de hidroxiprogesterona | Gravidez | - | - | - | - | ± | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | |
Levonorgestrel | Gonane | - | + | - | - | - | 150-162 | 45 | 0 | 1-8 | 17-75 | 50 | 0 | |
Lynestrenol a | Estrano | + | + | - | - | - | 1 | 1 | 3 | 0 | 0 | ? | ? | |
Medrogestone | Gravidez | - | - | ± | - | - | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | |
Acetato de medroxiprogesterona | Gravidez | - | ± | - | + | - | 115-149 | 5 | 0 | 29–58 | 3-160 | 0 | 0 | |
Acetato de megestrol | Gravidez | - | ± | + | + | - | 65 | 5 | 0 | 30 | 0 | 0 | 0 | |
Acetato de nomegestrol | Norpregnane | - | - | + | - | - | 125 | 42 | 0 | 6 | 0 | 0 | 0 | |
Norelgestromin | Gonane | - | ± | - | - | - | 10 | 0 | ? | ? | ? | 0 | ? | |
Noretisterona | Estrano | + | + | - | - | - | 67-75 | 15 | 0 | 0-1 | 0–3 | 16 | 0 | |
Acetato de noretisterona a | Estrano | + | + | - | - | - | 20 | 5 | 1 | 0 | 0 | ? | ? | |
Noretisterona enantato a | Estrano | + | + | - | - | - | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | |
Noretynodrel a | Estrano | + | ± | - | - | - | 6 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Norgestimato a | Gonane | - | + | - | - | - | 15 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | |
Progesterona | Gravidez | - | - | ± | + | + | 50 | 0 | 0 | 10 | 100 | 0 | 36 | |
Promegestone a | Norpregnane | - | - | - | + | - | 100 | 0 | 0 | 5 | 53 | 0 | 0 | |
Acetato de segesterona | Norpregnane | - | - | - | - | - | 136 | 0 | 0 | 38 | ? | 0 | ? | |
Tibolone a | Estrano | + | ++ | - | - | - | 6 | 6 | 1 | ? | ? | ? | ||
Δ 4 -Tibolona b | Estrano | - | ++ | - | - | - | 90 | 35 | 1 | 0 | 2 | 1 | 0 | |
Trimegestone | Norpregnane | - | - | ± | - | ± | 294-330 | 1 | 0 | 9–13 | 42-120 | ? | ? | |
Notas de rodapé: a = pró-fármaco . b = Metabólito (não comercializado). Classe: pregnano = derivado da progesterona . Norpregnane = derivado de 19-norprogesterona . Androstano = derivado da testosterona . Estrano = derivado de 19-Nortestosterona . Gonano = 13β-etilgonano = derivado de 18-metil-19-nortestosterona . Espirolactona = derivado de espirolactona . Magnitude: ++ = Alta. + = Moderado. ± = baixo. - = Nenhum. Atividade: ES = Estrogênico . AN = androgênico . AA = Antiandrogênico . GC = Glucocorticoide . AM = Antimineralocorticoide . Vinculação: PR : Promegestone = 100%. AR : Metribolona = 100%. ER : Estradiol = 100%. GR : Dexametasona = 100%. MR : Aldosterona = 100%. SHBG : DHT = 100%. CBG : Cortisol = 100%. Fontes: Ver template. |
Composto | Doses para usos específicos (mg / dia) | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
OID | TFD | MDT | BCPD | ECD | ||||
Ciclo | Diário | |||||||
Allylestrenol | 25 | 150–300 | - | 30 | - | - | ||
Bromocetoprogesterona | - | - | 100-160 | - | - | - | ||
Acetato de clormadinona | 1,5–4,0 | 20-30 | 3-10 | 1,0–4,0 | 2.0 | 5-10 | ||
Acetato de ciproterona | 1.0 | 20-30 | 1,0–3,0 | 1,0–4,0 | 2.0 | 1.0 | ||
Desogestrel | 0,06 | 0,4–2,5 | 0,15 | 0,25 | 0,15 | 0,15 | ||
Dienogest | 1.0 | 6,0-6,3 | - | - | 2,0–3,0 | 2.0 | ||
Drospirenona | 2.0 | 40-80 | - | - | 3,0 | 2.0 | ||
Didrogesterona | > 30 | 140–200 | 10-20 | 20 | - | 10 | ||
Etisterona | - | 200-700 | 50–250 | - | - | - | ||
Diacetato de etinodiol | 2.0 | 10-15 | - | 1.0 | 1,0–20 | - | ||
Gestodene | 0,03 | 2,0–3,0 | - | - | 0,06–0,075 | 0,20 | ||
Hydroxyprogest. acetato | - | - | 70-125 | - | 100 | - | ||
Hydroxyprogest. caproato | - | 700–1400 | 70 | - | - | - | ||
Levonorgestrel | 0,05 | 2,5–6,0 | 0,15–0,25 | 0,5 | 0,1–0,15 | 0,075 | ||
Lynestrenol | 2.0 | 35-150 | 5.0 | 10 | - | - | ||
Medrogestone | 10 | 50-100 | 10 | 15 | - | 10 | ||
Medroxyprogest. acetato | 10 | 40-120 | 2,5–10 | 20-30 | 5-10 | 5.0 | ||
Acetato de megestrol | > 5 | 30-70 | - | 5-10 | 1,0-5,0 | 5.0 | ||
Acetato de nomegestrol | 1,25-5,0 | 100 | 5.0 | - | 2,5 | 3,75-5,0 | ||
Norethandrolone | - | - | 10 | - | - | - | ||
Noretisterona | 0,4–0,5 | 100-150 | 5-10 | 10-15 | 0,5 | 0,7-1,0 | ||
Acetato de noretisterona | 0,5 | 30-60 | 2,5–5,0 | 7,5 | 0,6 | 1.0 | ||
Noretista. acetato (mícron) | - | 12-14 | - | - | - | - | ||
Noretinodrel | 4,0 | 150–200 | - | 14 | 2,5–10 | - | ||
Norgestimato | 0,2 | 2,0–10 | - | - | 0,25 | 0,09 | ||
Norgestrel | 0,1 | 12 | - | 0,5–2,0 | - | - | ||
Normethandrone | - | 150 | 10 | - | - | - | ||
Progesterona (não mícron.) | > 300 | - | - | - | - | - | ||
Progesterona (micronizada) | - | 4200 | 200–300 | 1000 | - | 200 | ||
Promegestone | 0,5 | 10 | 0,5 | - | - | 0,5 | ||
Tibolona | 2,5 | - | - | - | - | - | ||
Trengestone | - | 50-70 | - | - | - | - | ||
Trimegestone | 0,5 | - | 0,25-0,5 | - | - | 0,0625–0,5 | ||
Notas e fontes
|
Composto | Forma | Dose para usos específicos (mg) | DOA | |||
---|---|---|---|---|---|---|
TFD | POICD | CICD | ||||
Acetofeneto de algestona | Óleo sol. | - | - | 75-150 | 14-32 d | |
Gestonorone caproato | Óleo sol. | 25–50 | - | - | 8–13 d | |
Hydroxyprogest. acetato | Aq. susp. | 350 | - | - | 9-16 d | |
Hydroxyprogest. caproato | Óleo sol. | 250–500 | - | 250–500 | 5-21 d | |
Medroxyprog. acetato | Aq. susp. | 50-100 | 150 | 25 | 14–50 + d | |
Acetato de megestrol | Aq. susp. | - | - | 25 | > 14 d | |
Enantato de noretisterona | Óleo sol. | 100–200 | 200 | 50 | 11-52 d | |
Progesterona | Óleo sol. | 200 | - | - | 2-6 d | |
Aq. soln. | ? | - | - | 1–2 d | ||
Aq. susp. | 50–200 | - | - | 7-14 d | ||
Notas e fontes:
|
Efeitos antigonadotrópicos
Os progestágenos, da mesma forma que os andrógenos e estrógenos, por meio de seus respectivos receptores , inibem a secreção do hormônio folículo-estimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH) das gonadotrofinas por meio da ativação do PR na glândula pituitária . Este efeito é uma forma de feedback negativo no eixo hipotálamo-hipófise-gonadal ( eixo HPG) e aproveita o mecanismo que o corpo usa para evitar que os níveis de hormônio sexual se tornem muito altos. Consequentemente, os progestágenos, tanto endógenos quanto exógenos (ou seja, progestágenos), têm efeitos antigonadotrópicos , e progestágenos em quantidades suficientemente altas podem suprimir marcadamente a produção normal do corpo de progestógenos, andrógenos e estrógenos, bem como inibir a fertilidade ( ovulação em mulheres e espermatogênese em homens).
Foi descoberto que os progestágenos suprimem ao máximo os níveis circulantes de testosterona em homens em até 70 a 80% em doses suficientemente altas. Isso é notavelmente menor do que o alcançado pelos análogos do GnRH , que podem efetivamente abolir a produção gonadal de testosterona e suprimir os níveis circulantes de testosterona em até 95%. Também é menor do que o alcançado pela terapia com altas doses de estrogênio , que pode suprimir os níveis de testosterona na faixa de castração de forma semelhante aos análogos de GnRH.
Os derivados de retroprogesterona , didrogesterona e trengestone, são progestogênios atípicos e, ao contrário de todos os outros progestogênios usados clinicamente, não têm efeitos antigonadotrópicos nem inibem a ovulação, mesmo em doses muito altas. Na verdade, a trengestone pode ter efeitos progonadotrópicos e é realmente capaz de induzir a ovulação , com uma taxa de sucesso de cerca de 50% em média. Esses progestágenos também apresentam outras propriedades atípicas em relação a outros progestágenos, como a ausência de um efeito hipertérmico .
Atividade androgênica
Alguns progestágenos têm atividade androgênica e podem produzir efeitos colaterais androgênicos , como aumento da produção de sebo ( pele mais oleosa ), acne e hirsutismo (crescimento excessivo de pelos faciais / corporais), bem como alterações na produção de proteínas do fígado . No entanto, apenas alguns progestágenos são androgênicos, sendo estes os derivados da testosterona e, em menor extensão, os derivados 17α-hidroxiprogesterona , acetato de medroxiprogesterona e acetato de megestrol . Nenhuma outra progestina tem tal atividade (embora algumas, inversamente, possuam atividade antiandrogênica). Além disso, a atividade androgênica das progestinas nos derivados da testosterona também varia e, embora alguns possam ter atividade androgênica alta ou moderada, outros têm apenas baixa ou nenhuma atividade.
A atividade androgênica das progestinas androgênicas é mediada por dois mecanismos: 1) ligação direta e ativação do receptor androgênico ; e 2) deslocamento da testosterona da globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG), aumentando assim os níveis de testosterona livre (e, portanto, bioativa). A atividade androgênica de muitos progestágenos androgênicos é compensada pela combinação com etinilestradiol , que aumenta fortemente os níveis de SHBG, e a maioria dos anticoncepcionais orais de fato reduzem significativamente os níveis de testosterona livre e podem tratar ou melhorar a acne e o hirsutismo. Uma exceção são os anticoncepcionais só de progestógeno, que também não contêm estrogênio.
A atividade androgênica relativa de progestinas derivadas de testosterona e outras progestinas que têm atividade androgênica pode ser classificada aproximadamente da seguinte forma:
- Muito alto: danazol , etisterona , gestrinona , normetandrona , norvinisterona
- Alto: levonorgestrel , norgestrel , norgestrienona , tibolona
- Moderado: noretisterona e seus pró-fármacos ( acetato de noretisterona , noretisterona enantato , etynodiol diacetato , linestrenol , quingestanol etilo )
- Baixo: desogestrel , etonogestrel , gestodeno , norgestimato
- Muito baixo ou insignificante: alilestrenol , dimetisterona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol , norelgestromina , noretinodrel , norgesterona
- Antiandrogênico: dienogest , oxendolona
Deve-se notar, entretanto, que a atividade clínica androgênica e anabólica das progestinas androgênicas listadas acima ainda é muito menor do que a dos androgênios convencionais e esteróides anabolizantes como testosterona e ésteres de nandrolona . Como tal, estão geralmente associados a tais efeitos nas mulheres e, frequentemente, apenas em doses elevadas. Nos homens, devido à sua atividade progestogênica concomitante e, por extensão, aos efeitos antigonadotrópicos, essas progestinas podem ter efeitos antiandrogênicos funcionais potentes por meio da supressão da produção e dos níveis de testosterona.
Atividade antiandrogênica
Alguns progestágenos possuem atividade antiandrogênica além de sua atividade progestogênica. Esses progestágenos, com vários graus de potência como antiandrógenos, incluem acetato de clormadinona , acetato de ciproterona , dienogest , drospirenona , medrogestone , acetato de megestrol , acetato de nomegestrol , acetato de osaterona (veterinário) e oxendolona . A atividade antiandrogênica relativa em animais de alguns desses progestágenos foi classificada da seguinte forma: acetato de ciproterona (100%)> acetato de nomegestrol (90%)> dienogest (30-40%) ≥ acetato de clormadinona (30%) = drospirenona (30% ) A atividade antiandrogênica em certos progestágenos pode ajudar a melhorar os sintomas de acne , seborréia , hirsutismo e outras condições dependentes de androgênio em mulheres.
Atividade estrogênica
Alguns progestágenos têm atividade estrogênica fraca . Estes incluem a derivados de 19-nortestosterona noretisterona , noretynodrel , e tibolona , bem como a noretisterona prfmacos acetato de noretisterona , enantato de noretisterona , linestrenol , e diacetato etynodiol . A atividade estrogênica da noretisterona e de seus pró-fármacos se deve ao metabolismo em etinilestradiol . Doses altas de noretisterona e noretinodrel foram associadas a efeitos colaterais estrogênicos, como aumento das mamas em mulheres e ginecomastia em homens, mas também ao alívio dos sintomas da menopausa em mulheres pós-menopáusicas. Em contraste, as progestinas não estrogênicas não foram associadas a tais efeitos.
Atividade glicocorticóide
Alguns progestágenos, principalmente certos derivados de 17α-hidroxiprogesterona , têm atividade glicocorticóide fraca . Isso pode resultar, em doses suficientemente altas, em efeitos colaterais como sintomas da síndrome de Cushing , diabetes esteróide , supressão e insuficiência adrenal e sintomas neuropsiquiátricos como depressão , ansiedade , irritabilidade e deficiência cognitiva . Os progestogênios com potencial para efeitos glucocorticóides clinicamente relevantes incluem os derivados de 17α-hidroxiprogesterona acetato de clormadinona , acetato de ciproterona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol , promegestone e acetato de segesterona e os derivados de testosterona desogestrel , etonogestrel e gestodeno . Por outro lado, o caproato de hidroxiprogesterona não possui tal atividade, enquanto a progesterona em si tem uma atividade glicocorticóide muito fraca.
Esteroide | Aula | TR ( ↑ ) a | GR (%) b |
---|---|---|---|
Dexametasona | Corticosteróide | ++ | 100 |
Etinilestradiol | Estrogênio | - | 0 |
Etonogestrel | Progestina | + | 14 |
Gestodene | Progestina | + | 27 |
Levonorgestrel | Progestina | - | 1 |
Acetato de medroxiprogesterona | Progestina | + | 29 |
Noretisterona | Progestina | - | 0 |
Norgestimato | Progestina | - | 1 |
Progesterona | Progestágeno | + | 10 |
Notas de rodapé: a = regulação positiva (↑) do receptor de trombina (TR ) em células do músculo liso vascular (VSMCs). b = RBA (%) para o receptor de glicocorticóide (GR). Força: - = Sem efeito. + = Efeito pronunciado. ++ = Efeito forte. Origens: |
Atividade antimineralocorticoide
Certos progestágenos, incluindo progesterona , drospirenona e gestodeno , bem como, em menor extensão, didrogesterona e trimegestona , têm vários graus de atividade antimineralocorticóide . Outras progestinas também podem ter atividade antimineralocorticóide significativa. A progesterona em si tem atividade antimineralocorticóide potente. Nenhum progestogênio usado clinicamente é conhecido por ter atividade mineralocorticóide .
Os progestágenos com atividade antimineralocorticóide potente, como a drospirenona, podem ter propriedades mais semelhantes às da progesterona natural, como a neutralização da retenção cíclica de sódio e fluidos induzida por estrogênio , edema e ganho de peso associado ; baixou a pressão sanguínea ; e possivelmente melhorou a saúde cardiovascular .
Atividade Neuroesteróide
A progesterona tem neuroesteróide actividade através de metabolismo em alopregnanolona e pregnanolona , potentes moduladores alosticos positivos do GABA A receptor . Como resultado, tem efeitos associados, como sedação , sonolência e prejuízo cognitivo . Nenhuma progestina é conhecida por ter semelhante atividade ou efeitos neurosteróides. No entanto, descobriu- se que a promegestona atua como um antagonista não competitivo do receptor nicotínico da acetilcolina de maneira semelhante à progesterona.
Outras atividades
Determinadas progestinas foram encontradas para estimular a proliferação de células de câncer de mama MCF-7 in vitro , uma ação que é independente dos PRs clássicos e, em vez disso, é mediada através do componente-1 da membrana do receptor de progesterona (PGRMC1). Noretisterona , desogestrel , levonorgestrel e drospirenona estimulam fortemente a proliferação e o acetato de medroxiprogesterona , dienogest e didrogesterona estimulam fracamente a proliferação, enquanto a progesterona , o acetato de nomegestrol e o acetato de clormadinona atuam de forma neutra no ensaio e não estimulam a proliferação. Não está claro se esses achados podem explicar os diferentes riscos de câncer de mama observados com progesterona, didrogesterona e outras progestinas, como acetato de medroxiprogesterona e noretisterona em estudos clínicos .
Farmacocinética
A progesterona oral tem biodisponibilidade e potência muito baixas . A micronização e dissolução em cápsulas cheias de óleo , uma formulação conhecida como progesterona micronizada oral (OMP), aumenta a biodisponibilidade da progesterona em várias vezes. No entanto, a biodisponibilidade da progesterona micronizada oral permanece muito baixa em menos de 2,4%. A progesterona também tem uma meia-vida de eliminação muito curta na circulação, não superior a 1,5 horas. Devido à baixa atividade oral da progesterona micronizada oral, tem efeitos progestogênicos relativamente fracos. A administração de progesterona em solução de óleo por injeção intramuscular tem duração de cerca de 2 ou 3 dias, sendo necessárias injeções frequentes. A administração transdérmica de progesterona na forma de cremes ou géis atinge apenas níveis muito baixos de progesterona e efeitos progestogênicos fracos.
Devido à fraca atividade oral da progesterona e sua curta duração com injeção intramuscular, as progestinas foram desenvolvidas em seu lugar, tanto para uso oral quanto para administração parenteral. As progestinas ativas por via oral têm alta biodisponibilidade oral em comparação à progesterona micronizada oral. Sua biodisponibilidade está geralmente na faixa de 60 a 100%. Sua meia-vida de eliminação também é muito maior do que a da progesterona, na faixa de 8 a 80 horas. Devido principalmente às suas melhorias farmacocinéticas , as progestinas têm uma potência oral que é várias ordens de magnitude maior do que a progesterona micronizada oral. Por exemplo, a potência oral do acetato de medroxiprogesterona é pelo menos 30 vezes maior que a da progesterona micronizada oral, enquanto a potência oral do gestodeno é pelo menos 10.000 vezes maior que a da progesterona micronizada oral. Progestágenos administrados por via parenteral, como caproato de hidroxiprogesterona em solução oleosa, enantato de noretisterona em solução oleosa e acetato de medroxiprogesterona em suspensão aquosa microcristalina , têm durações na faixa de semanas a meses.
Progestágeno | Aula | Dose a | Biodisponibilidade | Meia-vida | |
---|---|---|---|---|---|
Allylestrenol | Estrano | N / D | ? | Pró-droga | |
Acetato de clormadinona | Gravidez | 2 mg | ~ 100% | 80 horas | |
Acetato de ciproterona | Gravidez | 2 mg | ~ 100% | 54-79 horas | |
Desogestrel | Gonane | 0,15 mg | 63% | Pró-droga | |
Dienogest | Gonane | 4 mg | 96% | 11-12 horas | |
Drospirenona | Espirolactona | 3 mg | 66% | 31-33 horas | |
Didrogesterona | Gravidez | 10 mg | 28% | 14-17 horas | |
Diacetato de etinodiol | Estrano | N / D | ? | Pró-droga | |
Gestodene | Gonane | 0,075 mg | 88-99% | 12–14 horas | |
Caproato de hidroxiprogesterona | Gravidez | WL | - | 8 dias b | |
Levonorgestrel | Gonane | 0,15-0,25 mg | 90% | 10–13 horas | |
Lynestrenol | Estrano | N / D | ? | Pró-droga | |
Medrogestone | Gravidez | 5 mg | ~ 100% | 35 horas | |
Acetato de medroxiprogesterona | Gravidez | 10 mg | ~ 100% | 24 horas | |
Acetato de megestrol | Gravidez | 160 mg | ~ 100% | 22 horas | |
Acetato de nomegestrol | Gravidez | 2,5 mg | 60% | 50 horas | |
Noretisterona | Estrano | 1 mg | 64% | 8 horas | |
Acetato de noretisterona | Estrano | N / D | ? | Pró-droga | |
Noretinodrel | Estrano | N / D | ? | Pró-droga | |
Norgestimato | Gonane | N / D | ? | Pró-droga | |
Progesterona (micronizada) | Gravidez | 100–200 mg | <2,4% | 5 horas | |
Promegestone | Gravidez | N / D | ? | Pró-droga | |
Tibolona | Estrano | N / D | ? | Pró-droga | |
Trimegestone | Gravidez | 0,5 mg | ~ 100% | 15 horas | |
Notas: Tudo por administração oral , a menos que indicado de outra forma. Notas de rodapé: a = Para os valores farmacocinéticos listados. b = Por injeção intramuscular . Fontes: Ver template. |
Química
Todos os progestágenos atualmente disponíveis são esteróides em termos de estrutura química . Os progestogênios incluem a progesterona que ocorre naturalmente e os progestogênios sintéticos (também conhecidos como progestágenos). As progestinas podem ser amplamente agrupadas em duas classes estruturais - derivados químicos da progesterona e derivados químicos da testosterona . Os derivados da progesterona podem ser classificados em subgrupos, incluindo pregnanos , retropregnanos , norpregnanos e espirolactonas . Exemplos de progestágenos de cada um desses subgrupos incluem acetato de medroxiprogesterona , didrogesterona , acetato de nomegestrol e drospirenona , respectivamente. Os derivados da testosterona podem ser classificados em subgrupos, incluindo androstanos , estranos (19-norandrostanos) e gonanos (18-metilestranos). Exemplos de progestágenos de cada um desses subgrupos incluem etisterona , noretisterona e levonorgestrel , respectivamente. Muitas progestinas têm substituições de éster e / ou éter (ver éster de progestagênio ) que resultam em maior lipofilicidade e, em alguns casos, fazem com que as progestinas em questão atuem como pró-drogas no corpo.
Aula | Subclasse | Progestágeno | Estrutura | Nome químico | Recursos |
---|---|---|---|---|---|
Gravidez | Progesterona | Progesterona | Pregn-4-eno-3,20-diona | - | |
Quingestrone | Éter 3-ciclopentil enol de progesterona | Éter | |||
17α-hidroxiprogesterona | Acetomepregenol | 3-Deketo-3β, 17α-dihidroxi-6-desidro-6-metilprogesterona 3β, 17α-diacetato | Éster | ||
Acetofeneto de algestona | 16α, 17α-Diidroxiprogesterona 16α, 17α- (acetal cíclico com acetofenona) | Acetal cíclico | |||
Acetato de anagestone | 3-Deketo-6α-metil-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato | Éster | |||
Acetato de clormadinona | 6-desidro-6-cloro-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato | Éster | |||
Acetato de clormetenmadinona | 6-desidro-6-cloro-16-metileno-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato | Éster | |||
Acetato de ciproterona | 1,2α-Metileno-6-desidro-6-cloro-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato | Éster; Anel fundido | |||
Acetato de delmadinona | 1,6-Dideidro-6-cloro-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato | Éster | |||
Acetato de flugestone | 9α-Fluoro-11β, 17α-dihidroxiprogesterona 17α-acetato | Éster | |||
Acetato de flumedroxona | 6α- (Trifluorometil) -17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato | Éster | |||
Acetato de hidroxiprogesterona | 17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato | Éster | |||
Caproato de hidroxiprogesterona | 17α-hidroxiprogesterona 17α-hexanoato | Éster | |||
Heptanoato de hidroxiprogesterona | 17α-hidroxiprogesterona 17α-heptanoato | Éster | |||
Acetato de medroxiprogesterona | 6α-Metil-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato | Éster | |||
Acetato de megestrol | 6-desidro-6-metil-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato | Éster | |||
Acetato de melengestrol | 6-desidro-6-metil-16-metileno-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato | Éster | |||
Acetato de metenmadinona | 6-desidro-16-metileno-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato | Éster | |||
Acetato de osaterona | 2-Oxa-6-desidro-6-cloro-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato | Éster | |||
Acetato de pentagestrona | 17α-hidroxiprogesterona 3-ciclopentil enol éter 17α-acetato | Éster; Éter | |||
Proligestone | 14α, 17α-Diidroxiprogesterona 14α, 17α- (acetal cíclico com propionaldeído) | Acetal cíclico | |||
Outra progesterona 17α-substituída | Haloprogesterona | 6α-Fluoro-17α-bromoprogesterona | - | ||
Medrogestone | 6-desidro-6,17α-dimetilprogesterona | - | |||
Espirolactona | Drospirenona | 6β, 7β: 15β, 16β-Dimetilenospirolactona | Anel fundido | ||
Norpregnane |
19-norprogesterona ; 17α-hidroxiprogesterona |
Gestonorone caproato | 17α-hidroxi-19-norprogesterona 17α-hexanoato | Éster | |
Acetato de nomegestrol | 6-desidro-6-metil-17α-hidroxi-19-norprogesterona 17α-acetato | Éster | |||
Norgestomet | 11β-Metil-17α-hidroxi-19-norprogesterona 17α-acetato | Éster | |||
Acetato de segesterona | 16-Metileno-17α-hidroxi-19-norprogesterona 17α-acetato | Éster | |||
19-norprogesterona; Outra progesterona 17α-substituída |
Demegestone | 9-desidro-17α-metil-19-norprogesterona | - | ||
Promegestone | 9-desidro-17α, 21-dimetil-19-norprogesterona | - | |||
Trimegestone | 9-desidro-17α, 21-dimetil-19-nor-21β-hidroxiprogesterona | - | |||
Retropregnane | Retroprogesterona | Didrogesterona | 6-desidro-9β, 10α-progesterona | - | |
Trengestone | 1,6-didesidro-6-cloro-9β, 10α-progesterona | - | |||
Androstane | 17α-etiniltestosterona | Danazol | 2,3-d-Isoxazol-17α-ethynyltestosterone | Anel fundido | |
Dimetisterona | 6α, 21-Dimetil-17α-ethynyltestosterone | - | |||
Etisterona | 17α-etiniltestosterona | - | |||
Estrano |
19-Nortestosterona ; 17α-etiniltestosterona |
Diacetato de etinodiol | 3-Deketo-3β-hidroxi-17α-etinil-19-nortestosterona 3β, 17β-diacetato | Éster | |
Lynestrenol | 3-Deketo-17α-etinil-19-nortestosterona | - | |||
Noretisterona | 17α-etinil-19-nortestosterona | - | |||
Acetato de noretisterona | 17α-etinil-19-nortestosterona 17β-acetato | Éster | |||
Enantato de noretisterona | 17α-etinil-19-nortestosterona 17β-heptanoato | Éster | |||
Noretinodrel | 5 (10) -Deidro-17α-etinil-19-nortestosterona | - | |||
Norgestrienona | 9,11-didesidro-17α-etinil-19-nortestosterona | - | |||
Acetato de quingestanol | 17α-etinil-19-nortestosterona 3-ciclopentil enol éter 17β-acetato | Éster; Éter | |||
Tibolona | 5 (10) -Deidro-7α-metil-17α-etinil-19-nortestosterona | - | |||
19-Nortestosterona; Outra testosterona 17α-substituída (e testosterona 16β-substituída) |
Allylestrenol | 3-Deketo-17α-alil-19-nortestosterona | - | ||
Altrenogest | 9,11-didesidro-17α-alil-19-nortestosterona | - | |||
Dienogest | 9-desidro-17α-cianometil-19-nortestosterona | - | |||
Norgesterone | 5 (10) -Deidro-17α-vinil-19-nortestosterona | - | |||
Normethandrone | 17α-Metil-19-nortestosterona | - | |||
Norvinisterone | 17α-Vinil-19-nortestosterona | - | |||
Oxendolona | 16β-etil-19-nortestosterona | - | |||
Gonane | 19-Nortestosterona; 17α-etiniltestosterona; 18-metiltestosterona |
Desogestrel | 3-Deketo-11-metileno-17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona | - | |
Etonogestrel | 11-Metileno-17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona | - | |||
Gestodene | 15-desidro-17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona | - | |||
Gestrinone | 9,11-didesidro-17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona | - | |||
Levonorgestrel | 17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona | - | |||
Norelgestromin | 17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona 3-oxima | Oxima | |||
Norgestimato | 17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona 3-oxima 17β-acetato | Oxima; Éster | |||
Norgestrel | rac -13-etil-17α-etinil-19-nortestosterona | - |
História
Nome genérico | Aula | Marca | Rota | Intr. | |
---|---|---|---|---|---|
Acetato de anagestone | P | Anatropin | PO | 1968 | |
Acetato de clormetenmadinona | P | Biogest | PO | Década de 1960 | |
Demegestone | P | Lutionex | PO | 1974 | |
Dimetisterona | T | Lutagano | PO | 1959 | |
Etisterona | T | Pranone | PO, SL | 1939 | |
Acetato de flumedroxona | P | Demigran | PO | Década de 1960 | |
Haloprogesterona | P | Prohalone | PO | 1961 | |
Acetato de hidroxiprogesterona | P | Prodox | PO | 1957 | |
Heptanoato de hidroxiprogesterona | P | PULO | EU ESTOU | Década de 1950 | |
Acetato de metenmadinona | P | Superlutin | PO | Década de 1960 | |
Noretinodrel | T | Enovid | PO | 1957 | |
Norgesterone | T | Vestalin | PO | Década de 1960 | |
Norgestrienona | T | Ogyline | PO | Década de 1960 | |
Norvinisterone | T | Neoprogestina | PO | Década de 1960 | |
Acetato de pentagestrona | P | Gestovis | PO | 1961 | |
Acetato de quingestanol | T | Demovis | PO | 1972 | |
Quingestrone | P | Enol-Luteovis | PO | 1962 | |
Trengestone | RP | Retrone | PO | 1974 | |
Legenda para classe de molécula
|
|||||
O reconhecimento da capacidade da progesterona de suprimir a ovulação durante a gravidez gerou uma busca por um hormônio semelhante que pudesse contornar os problemas associados à administração de progesterona (por exemplo, baixa biodisponibilidade quando administrada por via oral e irritação local e dor quando administrada continuamente por via parenteral ) e, ao mesmo tempo, servem ao propósito de controlar a ovulação. Os muitos hormônios sintéticos resultantes são conhecidos como progestágenos.
A progestina primeiro activo por via oral, etisterona (pregneninolone, 17α-etiniltestosterona), o C17? Etinil análogo de testosterona , foi sintetizada em 1938, a partir de dehydroandrosterone por ethynylation , quer antes ou após oxidação do grupo C3-hidroxilo , seguido de rearranjo da C5 (6 ) ligação dupla à posição C4 (5). A síntese foi desenhada pelos químicos Hans Herloff Inhoffen, Willy Logemann, Walter Hohlweg e Arthur Serini na Schering AG em Berlim e foi comercializada na Alemanha em 1939 como Proluton C e pela Schering nos EUA em 1945 como Pranone .
Uma progestina mais potente por via oral, noretisterona (noretindrona, 19-nor-17α-ethynyltestosterona), o C19 nem análogo da etisterona, sintetizado em 1951 por Carl Djerassi , Luis Miramontes e George Rosenkranz na Syntex na Cidade do México , foi comercializado pela Parke -Davis nos EUA em 1957 como Norlutin , e foi usado como progestógeno em alguns dos primeiros contraceptivos orais ( Ortho-Novum , Norinyl , etc.) no início dos anos 1960.
O noretinodrel , um isômero da noretisterona, foi sintetizado em 1952 por Frank B. Colton em Searle em Skokie, Illinois e usado como progesterona no Enovid , comercializado nos EUA em 1957 e aprovado como o primeiro contraceptivo oral em 1960.
Sociedade e cultura
Gerações
Os progestágenos usados no controle da natalidade às vezes são agrupados, de forma um tanto arbitrária e inconsistente, em gerações . Uma categorização dessas gerações é a seguinte:
- Primeira geração: aprovado para comercialização antes de 1973. Exemplos: noretinodrel , noretisterona (noretindrona) , linestrenol , levonorgestrel .
- Segunda geração: aprovado para comercialização entre 1973 e 1989. Exemplos: desogestrel , acetato de nomegestrol , norgestimato .
- Terceira geração: aprovado para comercialização entre 1990 e 2000. Exemplos: dienogest , etonogestrel .
- Quarta geração: aprovado para comercialização após 2000. Exemplos: drospirenona , norelgestromina , acetato de segesterona .
Alternativamente, estranos como noretinodrel e noretisterona são classificados como de primeira geração, enquanto gonanos como norgestrel e levonorgestrel são classificados como de segunda geração, com gonanos menos androgênicos, como desogestrel , norgestimato e gestodeno classificados como de terceira geração e progestinas mais recentes como drospirenona classificado como de quarta geração. Ainda outro sistema de classificação considera que há apenas progestágenos de primeira e segunda geração.
Disponibilidade
Os progestágenos estão amplamente disponíveis em todo o mundo em muitas formas diferentes. Eles estão presentes em todas as pílulas anticoncepcionais.
Etimologia
Os progestágenos , também denominados progestágenos , progestágenos ou gestágenos , são compostos que agem como agonistas dos receptores de progesterona . Os progestágenos incluem a progesterona - que é o principal progestogênio natural e endógeno - e as progestágenas , que são progestágenos sintéticos . Progestinas incluem o 17α-hidroxiprogesterona derivado de acetato de medroxiprogesterona e a 19-nortestosterona derivado de noretisterona , entre muitos outros progestogénios sintéticos. Como a progesterona é um único composto e não tem forma no plural, o termo "progesteronas" não existe e está gramaticalmente incorreto. Os termos que descrevem progestogênios são freqüentemente confundidos. No entanto, os progestogênios têm atividades e efeitos diferentes e não é apropriado intercambiá-los.
Pesquisar
Uma variedade de progestágenos tem sido estudada para uso como contraceptivos hormonais masculinos em combinação com andrógenos em homens. Estes incluem o pregnanos acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol , e acetato de ciproterona , o norpregnano de etilo segesterone , e o Estranos acetato de noretisterona , noretisterona enantato , levonorgestrel , butanoato de levonorgestrel , desogestrel , e de etonogestrel . Os andrógenos que foram usados em combinação com essas progestinas incluem testosterona , ésteres de testosterona , androstanolona (dihidrotestosterona) e ésteres de nandrolona . Androgênios duplos e progestogênios, como trestolona e undecanoato de dimetandrolona , também foram desenvolvidos e estudados como contraceptivos masculinos.
Veja também
Referências
Leitura adicional
- Kuhl H (setembro de 1990). "Pharmacokinetics of oestrogens and progestogens". Maturitas . 12 (3): 171–97. doi : 10.1016 / 0378-5122 (90) 90003-o . PMID 2170822 .
- Lauritzen C (setembro de 1990). "Uso clínico de estrogênios e progestogênios". Maturitas . 12 (3): 199–214. doi : 10.1016 / 0378-5122 (90) 90004-P . PMID 2215269 .
- Stanczyk FZ (setembro de 2002). "Farmacocinética e potência das progestinas usadas para terapia de reposição hormonal e contracepção". Rev Endocr Metab Disord . 3 (3): 211–24. doi : 10.1023 / A: 1020072325818 . PMID 12215716 . S2CID 27018468 .
- Raudrant D, Rabe T (2003). "Progestágenos com propriedades antiandrogênicas". Drogas . 63 (5): 463–92. doi : 10.2165 / 00003495-200363050-00003 . PMID 12600226 . S2CID 28436828 .
- Stanczyk FZ (novembro de 2003). “Todos os progestágenos não são criados iguais”. Esteróides . 68 (10–13): 879–90. doi : 10.1016 / j.steroids.2003.08.003 . PMID 14667980 . S2CID 44601264 .
- Nieschlag E, Zitzmann M, Kamischke A (novembro de 2003). “Uso de progestágenos na contracepção masculina”. Esteróides . 68 (10–13): 965–72. doi : 10.1016 / S0039-128X (03) 00135-1 . PMID 14667989 . S2CID 22458746 .
- Wiegratz I, Kuhl H (agosto de 2004). "Terapias com progestagênio: diferenças nos efeitos clínicos?". Trends Endocrinol. Metab . 15 (6): 277–85. doi : 10.1016 / j.tem.2004.06.006 . PMID 15358281 . S2CID 35891204 .
- Kuhl H (2005). "Farmacologia de estrogênios e progestagênios: influência de diferentes vias de administração" (PDF) . Climatério . 8 Suplemento 1: 3–63. doi : 10.1080 / 13697130500148875 . PMID 16112947 . S2CID 24616324 .
- Sitruk-Ware R (outubro de 2005). Pharmacology of different progestogens: the special case of drospirenone ". Climatério . 8 Suplemento 3: 4–12. doi : 10.1080 / 13697130500330382 . PMID 16203650 . S2CID 24205704 .
- Wiegratz I, Kuhl H (setembro de 2006). "Efeitos metabólicos e clínicos dos progestogênios". Eur J Contracept Reprod Health Care . 11 (3): 153–61. doi : 10.1080 / 13625180600772741 . PMID 17056444 . S2CID 27088428 .
- Stanczyk, Frank Z. (2007). "Estrutura-relações funcionais, farmacocinética e potência dos progestogênios administrados por via oral e parenteral". Tratamento da Mulher Pós-menopausa . pp. 779–798. doi : 10.1016 / B978-012369443-0 / 50067-3 . ISBN 9780123694430.
- Sitruk-Ware R, Nath A (novembro de 2010). “O uso de progestágenos mais novos para contracepção”. Contracepção . 82 (5): 410–7. doi : 10.1016 / j.contraception.2010.04.004 . PMID 20933114 .
- Kuhl H (2011). "Pharmacology of progestogens" (PDF) . Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie-Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology . 8 (Edição Especial 1): 157–176.
- Lawrie TA, Helmerhorst FM, Maitra NK, Kulier R, Bloemenkamp K, Gülmezoglu AM (maio de 2011). "Tipos de progestágenos na contracepção oral combinada: eficácia e efeitos colaterais". Cochrane Database Syst Rev (5): CD004861. doi : 10.1002 / 14651858.CD004861.pub2 . PMID 21563141 .
- Endrikat J, Gerlinger C, Richard S, Rosenbaum P, Düsterberg B (dezembro de 2011). "Doses de inibição da ovulação das progestinas: uma revisão sistemática da literatura disponível e das preparações comercializadas em todo o mundo". Contracepção . 84 (6): 549–57. doi : 10.1016 / j.contraception.2011.04.009 . PMID 22078182 .
- Moore NL, Hickey TE, Butler LM, Tilley WD (junho de 2012). "Múltiplas vias de sinalização do receptor nuclear medeiam as ações das progestinas sintéticas nas células-alvo". Mol. Célula. Endocrinol . 357 (1–2): 60–70. doi : 10.1016 / j.mce.2011.09.019 . PMID 21945474 . S2CID 20006148 .
- Stanczyk FZ, Hapgood JP, Winer S, Mishell DR (abril de 2013). "Progestogênios usados na terapia hormonal pós-menopausa: diferenças em suas propriedades farmacológicas, ações intracelulares e efeitos clínicos" . Endocr. Rev . 34 (2): 171–208. doi : 10.1210 / er.2012-1008 . PMC 3610676 . PMID 23238854 .
- Grimes DA, Lopez LM, O'Brien PA, Raymond EG (novembro de 2013). "Pílulas só de progestógeno para contracepção". Cochrane Database Syst Rev (11): CD007541. doi : 10.1002 / 14651858.CD007541.pub3 . PMID 24226383 .
- Hapgood JP, Africander D, Louw R, Ray RM, Rohwer JM (julho de 2014). "Potência dos progestogênios usados na terapia hormonal: para a compreensão das ações diferenciais". J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 142 : 39–47. doi : 10.1016 / j.jsbmb.2013.08.001 . PMID 23954501 . S2CID 12142015 .
- Sitruk-Ware R, El-Etr M (agosto de 2013). "Progesterona e progestágenos relacionados: novos benefícios potenciais para a saúde". Climatério . 16 Suplemento 1: 69–78. doi : 10.3109 / 13697137.2013.802556 . PMID 23647429 . S2CID 25447915 .
- Bińkowska M, Woroń J (junho de 2015). Progestogênios na terapia hormonal da menopausa " . Prz Menopauzalny . 14 (2): 134–43. doi : 10.5114 / pm.2015.52154 . PMC 4498031 . PMID 26327902 .