Pirazinamida - Pyrazinamide
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| Dados clínicos | |
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| Nomes comerciais | Rifater, Tebrazid, outros |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a682402 |
| Dados de licença | |
| Vias de administração |
Pela boca |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | > 90% |
| Metabolismo | fígado |
| Meia-vida de eliminação | 9 a 10 horas |
| Excreção | rim |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100,002,470 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 5 H 5 N 3 O |
| Massa molar | 123,115 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| (verificar) | |
A pirazinamida é um medicamento usado para tratar a tuberculose . Para tuberculose ativa, é frequentemente usado com rifampicina , isoniazida e estreptomicina ou etambutol . Geralmente não é recomendado para o tratamento da tuberculose latente. É tomado por via oral .
Os efeitos colaterais comuns incluem náusea, perda de apetite, dores musculares e articulares e erupção na pele. Os efeitos colaterais mais sérios incluem gota , toxicidade hepática e sensibilidade à luz solar. Não é recomendado em pessoas com doença hepática significativa ou porfiria . Não está claro se o uso durante a gravidez é seguro, mas provavelmente não há problema durante a amamentação . A pirazinamida está na classe de medicamentos antimicobacterianos . Como funciona não está totalmente claro.
A pirazinamida foi produzida pela primeira vez em 1936, mas não passou a ser amplamente utilizada até 1972. Ela está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . A pirazinamida está disponível como medicamento genérico.
Usos médicos
A pirazinamida é usada apenas em combinação com outros medicamentos, como isoniazida e rifampicina, no tratamento do Mycobacterium tuberculosis e como terapia diretamente observada (DOT). Nunca é usado sozinho. Não tem outros usos médicos indicados . Em particular, não é usado para tratar outras micobactérias ; Mycobacterium bovis e Mycobacterium leprae são inatamente resistentes à pirazinamida.
A pirazinamida é utilizada nos primeiros 2 meses de tratamento para reduzir a duração do tratamento necessária. Os regimes que não contêm pirazinamida devem ser tomados por 9 meses ou mais.
A pirazinamida é um medicamento antiuricosúrico potente e, conseqüentemente, tem uso off-label no diagnóstico das causas de hipouricemia e hiperuricosúria . Ele atua no URAT1 .
Efeitos adversos
O efeito colateral mais comum (cerca de 1%) da pirazinamida são dores nas articulações (artralgia), mas geralmente não são tão graves que os pacientes precisem parar de tomá-la. A pirazinamida pode precipitar crises de gota ao diminuir a excreção renal de ácido úrico.
O efeito colateral mais perigoso da pirazinamida é a hepatotoxicidade , que está relacionada à dose. A dose antiga de pirazinamida era de 40–70 mg / kg por dia e a incidência de hepatite induzida por medicamentos caiu significativamente desde que a dose recomendada foi reduzida para 12–30 mg / kg por dia. No esquema padrão de quatro medicamentos (isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol ), a pirazinamida é a causa mais comum de hepatite induzida por medicamentos. Não é possível distinguir clinicamente a hepatite induzida por pirazinamida da hepatite causada por isoniazida ou rifampicina; dosagem de teste é necessária (isso é discutido em detalhes no tratamento da tuberculose )
Outros efeitos colaterais incluem náuseas e vômitos , anorexia , anemia sideroblástica , erupção cutânea , urticária , prurido , disúria , nefrite intersticial , mal-estar , raramente porfiria e febre .
Farmacocinética
A pirazinamida é bem absorvida por via oral. Atravessa as meninges inflamadas e é uma parte essencial do tratamento da meningite tuberculosa . É metabolizado pelo fígado e os produtos metabólicos são excretados pelos rins.
A pirazinamida é usada rotineiramente na gravidez no Reino Unido e no resto do mundo; a Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda seu uso na gravidez; e a vasta experiência clínica mostra que é seguro. Nos EUA, a pirazinamida não é usada na gravidez, citando evidências insuficientes de segurança. A pirazinamida é removida por hemodiálise , portanto, as doses devem sempre ser administradas no final de uma sessão de diálise.
Mecanismo de ação
A pirazinamida é um pró - fármaco que interrompe o crescimento do M. tuberculosis .
A pirazinamida se difunde no granuloma de M. tuberculosis , onde a enzima da tuberculose pirazinamidase converte a pirazinamida na forma ativa de ácido pirazinóico . Sob condições ácidas de pH 5 a 6, o ácido pirazinóico que vaza lentamente se converte no ácido conjugado protonado, que se pensa difundir facilmente de volta para os bacilos e se acumular. O efeito líquido é que mais ácido pirazinóico se acumula dentro do bacilo em pH ácido do que em pH neutro.
O ácido pirazinóico foi pensado para inibir a enzima ácido graxo sintase (FAS) I, que é necessária para a bactéria sintetizar ácidos graxos, embora isso tenha sido desconsiderado. O acúmulo de ácido pirazinóico também foi sugerido por interromper o potencial de membrana e interferir na produção de energia, necessária para a sobrevivência do M. tuberculosis em um local ácido de infecção. No entanto, uma vez que um ambiente ácido não é essencial para a suscetibilidade à pirazinamida e o tratamento com pirazinamida não leva à acidificação intrabacteriana nem à rápida interrupção do potencial de membrana, este modelo também foi descartado. O ácido pirazinóico foi proposto para se ligar à proteína ribossomal S1 (RpsA) e inibir a trans-tradução , mas experimentos mais detalhados mostraram que ele não tem essa atividade.
A hipótese corrente é que a síntese de blocos de ácido pirazinóico coenzima A . O ácido pirazinóico se liga fracamente à aspartato descarboxilase ( PanD ), desencadeando sua degradação. Este é um mecanismo de ação incomum, pois a pirazinamida não bloqueia diretamente a ação de seu alvo, mas indiretamente desencadeia sua destruição.
Resistência
Mutações no gene pncA de M. tuberculosis , que codifica uma pirazinamidase e converte a pirazinamida em sua forma ativa ácido pirazinóico, são responsáveis pela maioria da resistência à pirazinamida em cepas de M. tuberculosis . Algumas cepas resistentes à pirazinamida com mutações no gene rpsA também foram identificadas. No entanto, uma associação direta entre essas mutações rpsA e resistência à pirazinamida não foi estabelecida. A cepa DHMH444 de M. tuberculosis resistente à pirazinamida , que contém uma mutação na região codificadora do terminal carboxi de rpsA , é totalmente suscetível ao ácido pirazinóico e a resistência à pirazinamida dessa cepa foi anteriormente associada à diminuição da atividade da pirazinamidase. Além disso, verificou-se que esta cepa é suscetível à pirazinamida em um modelo de camundongo com tuberculose. Assim, os dados atuais indicam que as mutações rpsA provavelmente não estão associadas à resistência à pirazinamida. Atualmente, três métodos principais de teste são usados para resistência à pirazinamida: 1) testes fenotípicos em que uma cepa de tuberculose é cultivada na presença de concentrações crescentes de pirazinamida, 2) medindo os níveis da enzima pirazinamidase produzida pela cepa de tuberculose, ou 3) procurando mutações no gene pncA da tuberculose. Existem preocupações de que o método mais amplamente usado para testes de resistência fenotípica pode superestimar o número de cepas resistentes.
A resistência global da tuberculose à pirazinamida foi estimada em 16% de todos os casos e em 60% das pessoas com tuberculose multirresistente .
Abreviações
As abreviações PZA e Z são padrão e comumente usadas na literatura médica, embora as melhores práticas desencorajem a abreviatura de nomes de medicamentos para evitar erros.
Apresentação
A pirazinamida é um medicamento genérico e está disponível em uma ampla variedade de apresentações. Os comprimidos de pirazinamida constituem a parte mais volumosa do regime de tratamento padrão da tuberculose. Os comprimidos de pirazinamida são tão grandes que algumas pessoas acham que são impossíveis de engolir: o xarope de pirazinamida é uma opção.
A pirazinamida também está disponível como parte de combinações de dose fixa com outros medicamentos para TB, como isoniazida e rifampicina ( Rifater é um exemplo).
História
A pirazinamida foi descoberta e patenteada pela primeira vez em 1936, mas não foi usada contra a tuberculose até 1952. Sua descoberta como um agente antitubercular foi notável, pois não tem atividade contra a tuberculose in vitro , devido a não ser ativa em um pH neutro, então normalmente não seria espera-se que funcione in vivo . No entanto, a nicotinamida era conhecida por ter atividade contra a tuberculose e a pirazinamida tinha um efeito semelhante. Experimentos em camundongos em Lederle e Merck confirmaram sua capacidade de matar a tuberculose e foi rapidamente usado em humanos.
Referências
links externos
- "Pirazinamida" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.