RANKL - RANKL
Activador do receptor do factor nuclear kappa Β ligando ( RANKL ), também conhecido como factor de necrose tumoral ligando membro da superfamília 11 ( TNFSF11 ), TNF-relacionada citocina induzida por activação ( TRANCE ), ligando de osteoprotegerina ( OPGL ), e factor de diferenciação de osteoclastos ( ODF ), é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene TNFSF11 .
RANKL é conhecido como uma proteína de membrana do tipo II e é um membro da superfamília do fator de necrose tumoral (TNF). RANKL foi identificado por afetar o sistema imunológico e controlar a regeneração e remodelação óssea. RANKL é um gene regulador de apoptose , um parceiro de ligação da osteoprotegerina (OPG), um ligante para o receptor RANK e controla a proliferação celular modificando os níveis proteicos de Id4 , Id2 e ciclina D1 . RANKL é expresso em vários tecidos e órgãos, incluindo: músculo esquelético, timo, fígado, cólon, intestino delgado, glândula adrenal, osteoblasto, células epiteliais da glândula mamária, próstata e pâncreas. A variação nos níveis de concentração de RANKL em vários órgãos reconfirma a importância de RANKL no crescimento do tecido (particularmente no crescimento ósseo) e nas funções imunológicas dentro do corpo.
Expressão de tecido
O nível de expressão de RANKL não se correlaciona linearmente com o efeito deste ligando. A alta expressão proteica de RANKL é comumente detectada nos pulmões , timo e nódulos linfáticos . A baixa expressão de proteínas é encontrada na medula óssea , estômago , sangue periférico , baço , placenta , leucócitos , coração , tireóide e músculo esquelético . Enquanto a medula óssea expressa baixos níveis de RANKL, o RANKL desempenha um papel crítico para o metabolismo ósseo adequado. Essa molécula ligada à superfície (também conhecida como CD254), encontrada nos osteoblastos , serve para ativar os osteoclastos , que estão criticamente envolvidos na reabsorção óssea . A atividade osteoclástica é desencadeada por meio do RANKL ligado à superfície dos osteoblastos, ativando o ativador do receptor ligado à superfície dos osteoclastos do fator nuclear kappa-B (RANK) . Estudos recentes sugerem que, nos ossos pós-natais, o osteócito é a principal fonte de RANKL que regula a remodelação óssea. O RANKL derivado de outros tipos de células contribui para a perda óssea em condições que envolvem inflamação , como artrite reumatóide , e em lesões líticas causadas por câncer , como no mieloma múltiplo .
Gene e expressão
RANKL pode ser expresso em três formas moleculares diferentes consistindo em: (1) proteína transmembrana trimérica, (2) forma secretada primária e (3) ectodomínio truncado . RANKL é identificado como uma parte da família TNF; RANKL é categorizado especificamente sob o TNFSF11, o membro da superfamília de ligantes de TNF. RANKL é composto por 314 aminoácidos e foi originalmente descrito como tendo uma sequência de genes contendo 5 exons . Entre os exões, o Exão 1 codificou os domínios da proteína intracelular e transmembranar e o Exão 2-5 codificou os domínios extracelulares. Os domínios extracelulares de RANKL são semelhantes a outros membros da família TNF no que diz respeito à homologia estrutural e são capazes de clivar da superfície celular. Embora a função e o significado da proteína âncora de quinase A 11 ( AKAP11 ) sejam atualmente desconhecidos, AKAP11 está imediatamente a montante de RANKL para todas as espécies que possuem um gene RANKL. O upstream de AKAP11 pode sugerir que existe um processo regulador complexo que regula o nível de expressão de RANKL.
Função
RANKL é um membro da família das citocinas do fator de necrose tumoral (TNF) . Ele se liga ao RANK nas células da linhagem mieloide e funciona como um fator chave para a diferenciação e ativação dos osteoclastos . O RANKL também pode se ligar à osteoprotegerina , uma proteína secretada principalmente pelas células da linhagem dos osteoblastos, que é um potente inibidor da formação de osteoclastos ao impedir a ligação do RANKL ao RANK. O RANKL também tem uma função no sistema imunológico, onde é expresso pelas células T auxiliares e acredita-se que esteja envolvido na maturação das células dendríticas . É um fator de sobrevivência das células dendríticas e ajuda a regular as respostas imunológicas dependentes das células T. A ativação de células T induz a expressão de RANKL e pode levar a um aumento da osteoclastogênese e perda óssea. O RANKL também pode ativar a quinase antiapoptótica AKT / PKB por meio de um complexo de sinalização envolvendo a quinase SRC e o fator 6 associado ao receptor do fator de necrose tumoral ( TRAF6 ), indicando que RANKL pode ter um papel na regulação da apoptose . Um outro papel para RANKL na imunidade foi encontrado em macrófagos sinusoidais em nódulos linfáticos que alertam o sistema imunológico para antígenos transmitidos por linfa . Além de sinalizar diretamente por meio do RANK para a diferenciação de macrófagos, o RANKL ativa as células endoteliais linfáticas adjacentes para criar um ambiente de nicho para essas células imunológicas especializadas.
Modelos animais
A interrupção direcionada do gene relacionado em camundongos levou à osteopetrose grave e à falta de osteoclastos. Camundongos deficientes, com uma inativação de RANKL ou seu receptor RANK, exibiram defeitos na diferenciação inicial de linfócitos T e B e não formaram estruturas mamárias lóbulo-alveolares durante a gravidez. Foi observado que durante a gravidez, a sinalização RANK-RANKL desempenhou um papel crítico na regulação da liberação de cálcio esquelético; no qual contribuiu para a resposta hormonal que estimulou a proliferação nas células mamárias. Em última análise, estruturas mamárias lobuloalveolares comprometidas resultaram na morte do feto. Aqueles que sofrem de osteoporose geralmente têm um defeito cardiovascular, como insuficiência cardíaca. Alguns estudos sugerem, uma vez que a via do RANK-RANKL regula a liberação de cálcio e a homeostase, o sinal do RANK-RANKL pode afetar inversamente o sistema cardiovascular; portanto, uma explicação para a correlação positiva entre osteoporose e deficiências cardiovasculares.
Papel no câncer
Os tumores primários geralmente metastatizam no osso. Os cânceres de mama e de próstata geralmente têm uma chance maior de induzir cânceres secundários dentro do osso. Stephen Paget 'teoria da semente e do solo s sugere, o microambiente no osso cria uma suficiente 'solo' para tumores secundários para crescer em. Alguns estudos sugerem que a express de RANKL permite condições suficientes micro ambientais para a migração de células de cancro influência (isto é, leucemia linfocítica crónica ( CLL) e mieloma múltiplo ). Entre os pacientes com mieloma múltiplo, a atividade de RANKL estava muito aumentada. De fato, a expressão de superfície de RANKL e a expressão de RANKL secretado foram relatadas como aumentadas, 80% e 50%, respectivamente. Portanto, RANKL é considerado um regulador de sinal chave para a perda óssea induzida pelo câncer.
Segundo a hipótese do ciclo vicioso , após a migração das células tumorais secundárias para o osso, a célula tumoral secretará citocinas e fatores de crescimento que podem atuar nas células da linhagem dos osteoblastos. Uma vez que os osteoblastos controlam a regulação de RANKL, a estimulação por meio de citocinas e fatores de crescimento estimulará os osteoblastos a aumentar a expressão de RANKL, muitas vezes enquanto reduz simultaneamente a formação óssea. A frequência e atividade adicionais de osteoclastos mediados por RANKL irão, por sua vez, aumentar a secreção de fatores de crescimento, ou fatores derivados da matriz, que podem, em última instância, aumentar o crescimento do tumor e a atividade de destruição óssea.
Significado clínico
O RANKL, por meio de sua capacidade de estimular a formação e a atividade dos osteoclastos, é um mediador crítico da reabsorção óssea e da densidade óssea geral. A superprodução de RANKL está implicada em uma variedade de doenças ósseas degenerativas, como a artrite reumatóide e a artrite psoriática . Além de doenças ósseas degenerativas, as metástases ósseas também podem induzir dor e outras complexidades anormais de saúde que podem reduzir significativamente a qualidade de vida de um paciente com câncer. Alguns exemplos dessas complicações decorrentes de metástases ósseas são: hipercalcemia, fraturas patológicas e compressão medular. Algumas descobertas também sugerem que algumas células cancerosas, particularmente as células do câncer de próstata, podem ativar um aumento na remodelação óssea e, por fim, aumentar a produção óssea geral. Este aumento na remodelação óssea e na produção óssea aumenta o crescimento geral das metástases ósseas. O controle geral da remodelação óssea é regulado pela ligação de RANKL com seu receptor ou seu receptor chamariz, respectivamente, RANK e OPG.
Denosumab
Denosumab é um anticorpo monoclonal totalmente humano aprovado pela FDA para RANKL e durante os ensaios pré-clínicos foi usado pela primeira vez para tratar pacientes pós-menopáusicas que sofrem de osteoporose (PMO). No terceiro estágio do denosumabe do ensaio clínico da FDA, foi demonstrado que: (1) diminui a renovação óssea, (2) reduz as fraturas na população de PMO e (3) aumenta a densidade mineral óssea. O anticorpo anti-RANKL, denosumab, também é aprovado para uso em ambientes com câncer e, nessas indicações, é denominado Xgeva. Tanto no câncer de próstata quanto no de mama, o denosumabe demonstrou reduzir a perda óssea induzida pelo tratamento do câncer.
Câncer de próstata
O estudo de câncer de próstata HALT (também conhecido como NCT00089674) incluiu 1468 pacientes com câncer de próstata não metastático que estavam atualmente recebendo terapia de privação de andrógeno . Pacientes selecionados aleatoriamente receberam 60 mg de denosumabe ou suplementos de cálcio e vitamina D. Isso foi feito para medir a eficácia da prevenção da perda óssea induzida pelo tratamento. Os pacientes que receberam 60 mg de denosumabe apresentaram um aumento de + 5,6% na densidade mineral óssea e uma redução de 1,5% nas taxas de fratura óssea.
Outro ensaio clínico (NCT00321620) foi estabelecido para determinar a segurança e eficácia do uso de denosumabe em comparação com ácido zoledrônico . Neste ensaio, eles usaram 1901 pacientes de próstata com metástase óssea que também sofriam de outras complicações de doenças ósseas. Novamente, os pacientes foram randomizados e alguns receberam 120 mg de denosumabe ou 4 mg de ácido zoledrônico. Os pacientes que receberam 120 mg de denosumabe (em comparação com aqueles que receberam 4 mg de ácido zoledrônico) mostraram um maior aumento na hipocalcemia, uma maior resistência aos marcadores de remodelação óssea uNTx, uma resposta tardia em ambas as fraturas patológicas e compressão da medula espinhal. No entanto, as taxas de sobrevivência para ambos os grupos clínicos foram comparáveis.
Câncer de mama
Pacientes com câncer de mama com receptor hormonal positivo têm um risco significativamente aumentado de complicações, como osteopenia e osteoporose . Cerca de duas em cada três pacientes com câncer de mama têm receptores hormonais positivos. Nos últimos anos, o denosumabe tem sido usado em ensaios clínicos, principalmente porque uma grande população é afetada por complicações ósseas entre aqueles que têm câncer de mama.
252 pacientes inscritos no ensaio clínico HALT-BC (também conhecido como NCT00089661). Além de receber suplementos de vitamina D e cálcio, metade dos pacientes recebeu 60 mg de denosumabe aleatoriamente, enquanto a outra metade recebeu um placebo. Os pacientes que receberam denosumabe tiveram um aumento na densidade mineral óssea da coluna lombar , uma diminuição nos marcadores de remodelação óssea, sem nenhuma mudança significativa nas taxas de sobrevivência.
NCT00321464 foi outro RCT de fase III . Semelhante ao NCT00321620 (próstata), este estudo mediu a segurança e a eficácia do denosumabe em comparação com o ácido zoledrônico . Ambos os grupos apresentaram taxas de sobrevivência e frequência de eventos adversos semelhantes.
Mieloma múltiplo
Pacientes com diagnóstico de mieloma múltiplo têm aproximadamente 80-100% de chance de desenvolver complicações ósseas devido ao aumento da atividade e / ou formação de osteoclastos e diminuição da atividade dos osteoblastos. Em um ensaio clínico de estágio II, o denosumabe diminuiu os marcadores de remodelação óssea ao bloquear a via RANKL / RANK. Uma vez que este estudo foi concluído, 1.176 pacientes com mieloma múltiplo ou câncer progredido foram incluídos no estudo clínico de estágio III (conhecido como NCT00330759). O principal objetivo do estudo NCT00330759 foi comparar os efeitos dos pacientes que receberam 120 mg de denosumabe em relação aos pacientes que receberam 4 mg de ácido zoledrônico. Como resultado deste ensaio, durante um período de um mês, os pacientes que receberam denosumabe tiveram uma diminuição nas fraturas patológicas e compressão da medula espinhal; no entanto, com o passar do tempo, parece que o denosumabe atrasou significativamente as complicações ósseas. Em ambos os cânceres de mama e de próstata, os pacientes nos grupos de denosumabe ou ácido zoledrônico pareceram ter eventos adversos e taxas de sobrevida comparáveis.
Acetato de medroxiprogesterona
As mulheres com menopausa freqüentemente recebem vários tipos de terapias hormonais pós-menopáusicas para prevenir a osteoporose e reduzir os sintomas da menopausa. O acetato de medroxiprogesterona (MPA) é uma progestina sintética e era comumente usada como anticoncepcional ou como terapia hormonal para endometriose ou osteoporose. Estudos recentes sugerem que o uso de MPA aumenta os riscos do paciente de desenvolver câncer de mama devido ao aumento da expressão de RANKL. O MPA causa uma indução substancial de RANKL em células epiteliais da glândula mamária, enquanto a deleção de RANKL diminui a incidência de câncer de mama induzido por MPA. Portanto, a inibição de RANKL tem potencial para a prevenção e o tratamento do câncer de mama.
Veja também
Referências
Leitura adicional
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links externos
- Caminho de Sinalização RANKL
- RANKL + Protein na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos. Cabeçalhos de Assuntos Médicos (MeSH)
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : O14788 (membro da superfamília do ligante do fator de necrose tumoral 11) no PDBe-KB .
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .