Proto-oncogene RET - RET proto-oncogene
O proto-oncogene RET codifica um receptor tirosina quinase para membros da família do fator neurotrófico derivado da linha de células gliais (GDNF) de moléculas de sinalização extracelular . As mutações de perda de função de RET estão associadas ao desenvolvimento da doença de Hirschsprung , enquanto as mutações de ganho de função estão associadas ao desenvolvimento de vários tipos de câncer humano , incluindo carcinoma medular da tireoide , múltiplas neoplasias endócrinas tipo 2A e 2B, feocromocitoma e hiperplasia de paratireoide.
Estrutura
RET é uma abreviatura para "rearranjado durante a transfecção ", uma vez que a sequência de DNA deste gene foi originalmente encontrada para ser rearranjada dentro de uma linha de células de fibroblastos 3T3 após sua transfecção com DNA retirado de células de linfoma humano . O gene humano RET está localizado no cromossomo 10 (10q11.2) e contém 21 exons .
O splicing alternativo natural do gene RET resulta na produção de 3 isoformas diferentes da proteína RET. RET51, RET43 e RET9 contêm 51, 43 e 9 aminoácidos em sua cauda C-terminal, respectivamente. Os papéis biológicos das isoformas RET51 e RET9 são os mais bem estudados in vivo, pois essas são as isoformas mais comuns em que ocorre RET.
Comum a cada isoforma é uma estrutura de domínio . Cada proteína é dividida em três domínios: um domínio extracelular N-terminal com quatro repetições do tipo caderina e uma região rica em cisteína , um domínio transmembranar hidrofóbico e um domínio tirosina quinase citoplasmático , que é dividido por uma inserção de 27 aminoácidos . Dentro do domínio citoplasmático da tirosina quinase , existem 16 tirosinas (Tyrs) em RET9 e 18 em RET51. Tyr1090 e Tyr1096 estão presentes apenas na isoforma RET51.
O domínio extracelular de RET contém nove locais de N-glicosilação . A proteína RET totalmente glicosilada é relatada como tendo um peso molecular de 170 kDa, embora não esteja claro a qual isoforma esse peso molecular se relaciona.
Ativação de quinase
RET é o receptor para ligantes da família GDNF (GFLs).
Para ativar o RET, os GFLs precisam primeiro formar um complexo com um co-receptor ancorado em glicosilfosfatidilinositol (GPI) . Os próprios co-receptores são classificados como membros da família de proteínas do receptor α (GFRα) do GDNF . Diferentes membros da família GFRα ( GFRα1 , GFRα2 , GFRα3 , GFRα4 ) exibem uma atividade de ligação específica para GFLs específicos. Após a formação do complexo GFL-GFRα, o complexo então reúne duas moléculas de RET, desencadeando a trans-autofosforilação de resíduos de tirosina específicos dentro do domínio de tirosina quinase de cada molécula de RET. Tyr900 e Tyr905 dentro do loop de ativação ( loop A) do domínio quinase mostraram ser locais de autofosforilação por espectrometria de massa . A fosforilação de Tyr905 estabiliza a conformação ativa da quinase, que, por sua vez, resulta na autofosforilação de outros resíduos de tirosina localizados principalmente na região da cauda C-terminal da molécula.
A estrutura mostrada à esquerda foi retirada do código 2IVT do banco de dados de proteínas . A estrutura é a de um dímero formado entre duas moléculas de proteína, cada uma abrangendo os aminoácidos 703-1012 da molécula de RET, cobrindo o domínio de tirosina quinase intracelular de RET . Uma molécula de proteína, a molécula A, é mostrada em amarelo e a outra, a molécula B, em cinza. A alça de ativação é colorida de roxo e resíduos de tirosina selecionados em verde. Parte da alça de ativação da molécula B está ausente.
A fosforilação de Tyr981 e as tirosinas adicionais Tyr1015, Tyr1062 e Tyr1096, não cobertas pela estrutura acima, mostraram ser importantes para o início dos processos de transdução de sinal intracelular .
Papel da sinalização RET durante o desenvolvimento
Os ratinhos deficientes em GDNF, GFRα1 ou a própria proteína RET exibem defeitos graves no desenvolvimento do rim e do sistema nervoso entérico . Isso implica a transdução do sinal RET como chave para o desenvolvimento dos rins normais e do sistema nervoso entérico .
Relevância clinica
A ativação de mutações pontuais no RET pode dar origem à síndrome do câncer hereditário conhecida como neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN 2). Existem três subtipos com base na apresentação clínica: MEN 2A, MEN 2B e carcinoma medular da tireoide familiar (FMTC). Existe um alto grau de correlação entre a posição da mutação pontual e o fenótipo da doença.
Os rearranjos cromossômicos que geram um gene de fusão, resultando na justaposição da região C-terminal da proteína RET com uma porção N-terminal de outra proteína, também podem levar à ativação constitutiva da RET quinase. Esses tipos de rearranjos estão principalmente associados ao carcinoma papilífero da tireoide (PTC), onde representam 10-20% dos casos, e ao câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), onde representam 2% dos casos. Vários parceiros de fusão foram descritos na literatura, e os mais comuns em ambos os tipos de câncer incluem KIF5B , CCDC6 e NCOA4 .
Enquanto os inibidores de multiquinase mais antigos, como cabozantinibe ou vandetanibe, mostraram eficácia modesta no direcionamento de malignidades induzidas por RET, os inibidores seletivos mais novos (como selpercatinibe e pralsetinibe ) mostraram atividade significativa em mutações e fusões. Os resultados do estudo LIBRETTO-001 estudando selpercatinibe mostraram uma sobrevida livre de progressão de 17,5 meses em NSCLC RET-positivo tratado anteriormente e 22 meses para cânceres de tireoide RET-positivo, o que levou a uma aprovação do FDA para ambas as indicações em maio de 2020. Vários outros inibidores seletivos de RET estão em desenvolvimento, incluindo TPX-0046, um inibidor macrocíclico de RET e Src destinado a inibir mutações que fornecem resistência aos inibidores atuais.
Banco de dados de doenças
O banco de dados de variantes do gene RET da Universidade de Utah identifica (em novembro de 2014) 166 mutações que estão implicadas no MEN2 .
Interações
Foi demonstrado que o proto-oncogene RET interage com:
Referências
Leitura adicional
- Eng C, Mulligan LM (1997). "Mutações do proto-oncogene RET nas síndromes de neoplasia endócrina múltipla tipo 2, tumores esporádicos relacionados e doença de hirschsprung". Zumbir. Mutat . 9 (2): 97–109. doi : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1997) 9: 2 <97 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-M . PMID 9067749 .
- Hofstra RM, Osinga J, Buys CH (1998). "Mutações na doença de Hirschsprung: quando uma mutação contribui para o fenótipo". EUR. J. Hum. Genet . 5 (4): 180–5. doi : 10.1159 / 000484760 . PMID 9359036 .
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links externos
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW entrada em Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2
- ret + Proto-Oncogene + Proteínas na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA. Cabeçalhos de Assuntos Médicos (MeSH)
