Ranitidina - Ranitidine
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| Dados clínicos | |
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| Pronúncia | / R ə n ɪ t ɪ d i n / |
| Nomes comerciais | Zantac, outros |
| Outros nomes | Dimetil [(5 - {[(2 - {[1- (metilamino) -2-nitroetenil] amino} etil) sulfanil] metil} furan-2-il) metil] amina, cloridrato de ranitidina ( JAN JP ) |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a601106 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Via oral , intravenosa (IV) |
| Aula de drogas | Antagonista do receptor de histamina H 2 , também conhecido como bloqueador de H2 |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 50% ( por via oral ) |
| Ligação proteica | 15% |
| Metabolismo | Fígado : QOM , incluindo FMO3 ; outras enzimas |
| Início de ação | 55-65 minutos (dose de 150 mg) 55-115 minutos (dose de 75 mg) |
| Meia-vida de eliminação | 2-3 horas |
| Excreção | 30-70% rim |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.060.283 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 13 H 22 N 4 O 3 S |
| Massa molar | 314,40 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (o que é isso?) (verificar)
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A ranitidina , vendida sob a marca Zantac, entre outros, é um medicamento usado para diminuir a produção de ácido estomacal . É comumente usado no tratamento de úlcera péptica , doença do refluxo gastroesofágico e síndrome de Zollinger-Ellison . Pode ser administrado por via oral , injeção no músculo ou injeção na veia . Em setembro de 2019, o provável cancerígeno N - nitrosodimetilamina (NDMA) foi descoberto em produtos de ranitidina de vários fabricantes, resultando em recalls. Em abril de 2020, foi retirado do mercado dos Estados Unidos e suspenso na União Europeia e na Austrália devido a essas preocupações.
Os efeitos colaterais comuns incluem dores de cabeça e dor ou queimação se administrados por injeção. Os efeitos colaterais graves podem incluir problemas de fígado, ritmo cardíaco lento , pneumonia e o potencial de mascarar o câncer de estômago . Também está relacionado a um risco aumentado de colite por Clostridium difficile . Geralmente é seguro durante a gravidez . A ranitidina é um antagonista do receptor H 2 da histamina que atua bloqueando a histamina , diminuindo assim a quantidade de ácido liberado pelas células do estômago.
A ranitidina foi descoberta na Inglaterra em 1976 e entrou em uso comercial em 1981. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . Ele está disponível como um medicamento genérico. Em 2019, era o 53º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 13 milhões de prescrições.
Usos médicos
- Alívio da azia
- Terapia de curto prazo e manutenção de úlceras gástricas e duodenais
- Com antiinflamatórios não esteróides (AINEs) para reduzir o risco de ulceração Os inibidores da bomba de prótons (IBP) são mais eficazes na prevenção de úlceras induzidas por AINEs.
- Condições patológicas de hipersecretoria gastrointestinal (GI), como a síndrome de Zollinger-Ellison
- Doença do refluxo gastroesofágico (DRGE ou DRGE)
- Esofagite erosiva
- Parte de um regime multifármaco para erradicação do H. pylori para minimizar o risco de recorrência de úlcera duodenal
- Úlcera pós-operatória recorrente
- Sangramento gastrointestinal superior
- Para prevenção de pneumonite por aspiração de ácido durante a cirurgia, pode ser administrado no pré-operatório. A droga aumenta o pH gástrico , mas geralmente não tem efeito sobre o volume gástrico. Em uma meta-análise de 2009 comparando o benefício líquido dos IBPs e da ranitidina para reduzir o risco de aspiração antes da anestesia, a ranitidina foi considerada mais eficaz do que os IBPs na redução do volume das secreções gástricas. A ranitidina pode ter um efeito antiemético quando administrada no pré-operatório.
- Prevenção de úlceras induzidas por estresse em pacientes criticamente enfermos
- Usado junto com difenidramina como tratamento secundário para anafilaxia ; após a epinefrina de primeira linha .
Dosagem
Para o tratamento da úlcera, uma dose noturna é especialmente importante, pois o aumento do pH gástrico e duodenal promove a cura durante a noite, quando o estômago e o duodeno estão vazios. Por outro lado, para o tratamento do refluxo ácido, doses menores e mais frequentes são mais eficazes.
A ranitidina foi originalmente administrada em longo prazo para o tratamento do refluxo ácido, às vezes indefinidamente. Para alguns, porém, os inibidores da bomba de prótons (IBP) assumiram esse papel. Além disso, em crianças, uma taquifilaxia bastante rápida pode se desenvolver dentro de seis semanas após o início do tratamento, limitando ainda mais seu potencial para uso em longo prazo.
Pessoas com síndrome de Zollinger-Ellison receberam doses muito altas sem qualquer dano.
Contra-indicação
Ranitidina é contra-indicada para pessoas com porfiria aguda no passado, porque podem existir ligações entre tomar ranitidina e porfiria aguda.
Efeitos adversos
Esses efeitos adversos para ranitidina foram relatados como eventos em ensaios clínicos:
Sistema nervoso central
Relatos raros foram feitos de ranitidina causando mal-estar , tontura , sonolência , insônia e vertigem . Em pacientes idosos gravemente enfermos, foram relatados casos de confusão mental reversível, agitação, depressão e alucinações . A ranitidina causa menos reações adversas no sistema nervoso central e interações medicamentosas em comparação com a cimetidina .
Cardiovascular
Arritmias como taquicardia , bradicardia , bloqueio atrioventricular e batimentos ventriculares prematuros também foram relatados.
Gastrointestinal
Todos os medicamentos da classe de bloqueadores do receptor H 2 têm o potencial de causar deficiência de vitamina B 12 , secundária a uma redução na absorção de vitamina B 12 ligada aos alimentos . Pacientes idosos que tomam antagonistas do receptor H 2 são mais propensos a necessitar de suplementação de B 12 do que aqueles que não tomam esses medicamentos. H 2 bloqueadores também pode reduzir a absorção de medicamentos (antifúngicos de azole, carbonato de cálcio) que exigem um ácido do estômago. Além disso, vários estudos sugerem que o uso de antagonistas do receptor H 2 , como a ranitidina, pode aumentar o risco de diarreia infecciosa, incluindo diarreia do viajante e salmonelose. Um estudo de 2005 descobriu que, ao suprimir a quebra de proteínas mediada por ácido, a ranitidina pode levar a um risco elevado de desenvolver alergias alimentares ou medicamentosas, devido às proteínas não digeridas que passam para o trato gastrointestinal, onde ocorre a sensibilização. Os pacientes que tomam esses agentes desenvolvem níveis mais elevados de imunoglobulina E contra os alimentos, independentemente de terem ou não anticorpos anteriores. Mesmo meses após a descontinuação, um nível elevado de IgE em 6% dos pacientes ainda foi encontrado no estudo.
Fígado
Hepatite colestática , insuficiência hepática, hepatite e icterícia foram observadas e requerem a suspensão imediata do medicamento. Os exames de sangue podem revelar um aumento das enzimas hepáticas ou eosinofilia , embora, em casos raros, os casos graves de hepatotoxicidade possam exigir uma biópsia do fígado .
Pulmões
A ranitidina e outros antagonistas do receptor H 2 da histamina podem aumentar o risco de pneumonia em pacientes hospitalizados. Eles também podem aumentar o risco de pneumonia adquirida na comunidade em adultos e crianças.
Sangue
A trombocitopenia é um efeito colateral raro, mas conhecido. A trombocitopenia induzida por drogas geralmente leva semanas ou meses para aparecer, mas pode aparecer dentro de 12 horas após a ingestão da droga em um indivíduo sensibilizado. Normalmente, a contagem de plaquetas cai para 80% do normal e a trombocitopenia pode estar associada a neutropenia e anemia .
Pele
Erupção cutânea, incluindo casos raros de eritema multiforme e casos raros de queda de cabelo e vasculite foram observados.
Precauções
O alívio dos sintomas devido ao uso de ranitidina não exclui a presença de malignidade gástrica. Além disso, em casos de insuficiência renal ou hepática, a ranitidina deve ser usada com cautela. Deve ser evitado em pacientes com porfiria , pois pode precipitar um ataque.
Gravidez
A ranitidina é classificada como categoria B de gravidez nos Estados Unidos.
Lactação
A ranitidina entra no leite materno , com picos de concentração observados 5,5 horas após a dose no leite materno. Deve-se ter cuidado quando prescrito a mulheres que amamentam.
Crianças
Em crianças, o uso de inibidores do ácido gástrico foi associado a um risco aumentado de desenvolvimento de gastroenterite aguda e pneumonia adquirida na comunidade. Uma análise de coorte incluindo mais de 11.000 neonatos relatou uma associação de uso de bloqueador H 2 e um aumento da incidência de enterocolite necrosante em neonatos de muito baixo peso ao nascer (MBPN). Além disso, foi relatado um aumento de cerca de seis vezes na mortalidade, enterocolite necrosante e infecção, como sepse , pneumonia, infecção do trato urinário em pacientes recebendo ranitidina em uma análise de coorte de 274 neonatos MBPN.
Testes de drogas
A ranitidina pode retornar um resultado falso positivo com alguns kits comerciais de triagem de drogas de urina para testes de drogas de abuso.
Impurezas que causam câncer
Em setembro de 2019, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA descobriu que alguns medicamentos ranitidina, incluindo alguns produtos vendidos sob a marca Zantac, continham uma impureza de nitrosamina chamada N - nitrosodimetilamina (NDMA), classificada como provável cancerígeno humano, em baixa níveis. A Health Canada anunciou que estava avaliando o NDMA na ranitidina e solicitou que os fabricantes parassem a distribuição de produtos de ranitidina no Canadá até que os níveis de NDMA nos produtos fossem considerados seguros. A Health Canada anunciou que os medicamentos com ranitidina estavam sendo recolhidos pela Sandoz Canada, Apotex Inc., Pro Doc Limitée, Sanis Health Inc. e Sivem Pharmaceuticals ULC. A Agência Europeia de Medicamentos deu início a uma revisão em toda a União Europeia dos medicamentos com ranitidina a pedido da Comissão Europeia .
Em outubro de 2019, o FDA dos EUA observou que um laboratório terceirizado estava usando temperaturas mais altas em seus testes para detectar impurezas de nitrosamina. O NDMA foi gerado pelo calor adicionado, mas as temperaturas mais altas são recomendadas para o uso de um método de cromatografia gasosa-espectrometria de massa para testar o NDMA em bloqueadores do receptor de valsartan e angiotensina II . O FDA declarou que recomenda o uso de um protocolo de teste de espectrometria de massa de alta resolução por cromatografia líquida (LC-HRMS) para testar amostras de ranitidina. Seu método de teste LC-HRMS não usa temperaturas elevadas e mostrou a presença de níveis muito mais baixos de NDMA em medicamentos com ranitidina do que os relatados pelo laboratório terceirizado. Reguladores internacionais usando métodos de teste de LC-MS semelhantes também mostraram a presença de baixos níveis de NDMA em amostras de ranitidina. O FDA forneceu orientações adicionais sobre o uso de outro método LC-MS com base em uma plataforma de MS triplo-quadrupolo.
Em setembro de 2019, a Sandoz emitiu uma "interrupção da distribuição de precaução" de todos os medicamentos contendo ranitidina, seguida, alguns dias depois, por um recall das cápsulas de cloridrato de ranitidina nos Estados Unidos. A Agência Italiana de Medicamentos recolheu toda ranitidina que usa um ingrediente farmacêutico ativo dos Laboratórios Saraca. A União Federal das Associações Alemãs de Farmacêuticos ( Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker ) publicou uma lista de produtos recolhidos, assim como a Therapeutic Goods Administration da Austrália.
Em novembro de 2019, o FDA declarou que seus testes encontraram níveis de NDMA na ranitidina e nizatidina que são semelhantes aos que se podem ingerir normalmente com alimentos comuns, como carnes grelhadas ou defumadas. O FDA também declarou que seus testes de modelo de fluido gástrico simulado e testes de modelo de fluido intestinal simulado indicaram que o NDMA não é formado quando exposto ao ácido no estômago com uma dieta normal. O FDA aconselhou as empresas a revogar sua ranitidina se o teste mostrar níveis de NDMA acima da ingestão diária aceitável (96 nanogramas por dia ou 0,32 partes por milhão de ranitidina). Ao mesmo tempo, indicou que alguns níveis de NDMA encontrados em medicamentos ainda excediam os níveis aceitáveis da agência.
Em dezembro de 2019, o FDA solicitou aos fabricantes de produtos de ranitidina e nizatidina que expandissem seus testes de NDMA para incluir todos os lotes do medicamento antes de disponibilizá-los aos consumidores.
Em abril de 2020, novos testes e avaliações da FDA solicitados por informações de laboratórios de terceiros confirmaram que os níveis de NDMA aumentam em ranitidina mesmo sob condições normais de armazenamento, e NDMA foi encontrado para aumentar significativamente em amostras armazenadas em temperaturas mais altas, incluindo aquelas em que o produto pode ser exposto durante a distribuição e manuseio pelos consumidores. O teste também mostrou que o nível de NDMA aumenta com o envelhecimento da medicação com ranitidina. Essas condições podem elevar o nível de NDMA acima do limite de ingestão diária aceitável.
Algumas evidências indicam que o NDMA pode se formar a partir da degradação da própria ranitidina com níveis crescentes observados ao longo de sua vida útil. Não está claro se o NDMA também pode ser formado a partir da ranitidina dentro do corpo. Alguns estudos sugerem que sim, enquanto outros não. Dadas as incertezas, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) recomendou uma suspensão preventiva destes medicamentos na UE.
Em agosto de 2020, a EMA forneceu orientação aos titulares de autorizações de introdução no mercado para evitar a presença de impurezas de nitrosaminas e solicitou-lhes que analisassem todos os medicamentos químicos e biológicos humanos quanto à presença de nitrosaminas e testassem os produtos em risco. Em setembro de 2020, o FDA emitiu orientações sobre o controle de impurezas de nitrosamina em medicamentos humanos. Um plano de implementação foi emitido em fevereiro de 2021.
Lista de recalls
Em setembro de 2019, a Apotex fez o recall de todos os comprimidos de ranitidina sem receita vendidos nos Estados Unidos no Walmart , Rite Aid e Walgreens . Esses varejistas, junto com a CVS , removeram o Zantac e alguns genéricos de suas prateleiras.
Em 8 de outubro de 2019, a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido (RU) emitiu um alerta de medicamentos para ranitidina "... para comunicar proativamente o recall a hospitais, farmácias, clínicas de distribuição, varejistas e atacadistas no Reino Unido." Isso inclui todas as preparações da marca Zantac, juntamente com todas as preparações genéricas de ranitidina da Teva UK Limited, Rosemont Pharmaceuticals Limited, Omega Pharma Limited e Galpharm International Limited, Perrigo Company plc, Creo Pharma Limited e Tillomed Laboratories Limited, OTC Concepts Ltd, Relonchem Ltd , Noumed Life Sciences Ltd e Medreich Plc., Accord Healthcare, Medley Pharma Limited e Medreich Plc.
Em 15 de outubro de 2019, o Departamento de Saúde e Assistência Social do Reino Unido emitiu um alerta de distribuição de suprimentos (SDA / 2019/005) para todas as formulações orais de ranitidina.
Em outubro de 2019, a Sanofi fez um recall de todos os Zantac de venda livre nos Estados Unidos e Canadá, a Perrigo fez um recall mundial da ranitidina, o Dr. Reddy fez um recall de todos os produtos de ranitidina nos Estados Unidos e a Novitium Pharma fez um recall de todo o cloridrato de ranitidina cápsulas nos EUA
Em novembro de 2019, Aurobindo Pharma , Amneal Pharmaceuticals , American Health Packaging, Golden State Medical Supply e Precision Dose fizeram o recall de alguns lotes de comprimidos, cápsulas e xarope de ranitidina.
Em dezembro de 2019, a Glenmark Pharmaceutical Inc., nos EUA, fez o recall de alguns lotes de comprimidos de ranitidina.
Em janeiro de 2020, a Appco Pharma LLC e a Northwind Pharmaceuticals fizeram o recall de alguns lotes de comprimidos e cápsulas de ranitidina.
Em fevereiro de 2020, a American Health Packaging fez o recall de alguns lotes de comprimidos de ranitidina fabricados pela Amneal Pharmaceuticals.
Em abril de 2020, o FDA solicitou a retirada do mercado de ranitidina do fabricante, o que significa que os produtos de ranitidina não estariam disponíveis para venda com receita ou sem receita nos Estados Unidos
Em abril de 2020, o Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos recomendou a suspensão de todos os medicamentos ranitidina na União Europeia devido à presença de baixos níveis de NDMA. Em junho de 2020, um fabricante de ranitidina solicitou um reexame do parecer de abril de 2020 do CHMP.
Em dezembro de 2020, a EMA confirmou sua recomendação de suspender todos os medicamentos com ranitidina na União Europeia.
Jurídico
Em 2020, vários processos foram movidos contra fabricantes de ranitidina, incluindo Sanofi, GlaxoSmithKline, Pfizer Inc e Boehringer Ingelheim.
Farmacologia
Mecanismo de ação
A ranitidina é um inibidor competitivo e reversível da ação da histamina nos receptores H 2 da histamina encontrados nas células parietais gástricas. Isso resulta em diminuição da secreção de ácido gástrico e do volume gástrico, e redução da concentração de íons de hidrogênio.
Farmacocinética
Absorção oral: 50%
Ligação às proteínas: 15%
Metabolismo: o N- óxido é o principal metabólito.
Eliminação da meia-vida: com função renal normal, a ranitidina por via oral tem meia-vida de 2,5–3,0 horas. Se administrado por via intravenosa, a meia-vida é geralmente de 2,0–2,5 horas em um paciente com depuração de creatinina normal .
Excreção: a principal via de excreção é a urina. Além disso, cerca de 30% da dose administrada por via oral é coletada na urina como medicamento não absorvido em 24 horas.
Idoso
Na população idosa, a meia-vida plasmática da ranitidina é prolongada para 3-4 horas, secundária à diminuição da função renal, causando diminuição da depuração .
Crianças
Em geral, estudos com pacientes pediátricos (com idade entre um mês e 16 anos) não mostraram diferenças significativas nos valores dos parâmetros farmacocinéticos em comparação com adultos saudáveis, quando a correção é feita para o peso corporal.
História
A ranitidina foi preparada pela primeira vez na Inglaterra como AH19065 por John Bradshaw no verão de 1977 nos laboratórios de pesquisa Ware de Allen e Hanburys , parte da organização maior Glaxo . Seu desenvolvimento foi uma resposta ao primeiro antagonista do receptor H 2 da histamina , a cimetidina , desenvolvido por Sir James Black em Smith, Kline e French , e lançado no Reino Unido como Tagamet em novembro de 1976. Ambas as empresas eventualmente se fundiram como GlaxoSmithKline (GSK ), após uma sequência de fusões e aquisições, começando com a integração da Allen and Hanbury's Ltd e da Glaxo para formar a Glaxo Group Research em 1979 e, finalmente, com a fusão da Glaxo Wellcome e da SmithKline Beecham em 2000. A ranitidina foi o resultado de um processo racional processo de design de drogas usando o que era então um modelo bastante refinado do receptor H 2 da histamina e relações quantitativas estrutura-atividade .
A Glaxo refinou ainda mais o modelo, substituindo o anel imidazol da cimetidina por um anel furano com um substituinte contendo nitrogênio e, ao fazer isso, desenvolveu a ranitidina. A ranitidina demonstrou ter um perfil de tolerabilidade muito melhor (ou seja, menos reações adversas ao medicamento ), ação mais duradoura e 10 vezes a atividade da cimetidina. Ranitidina tem 10% da afinidade do que a cimetidina tem de CYP450 , por isso, provoca menos efeitos secundários, mas outras H 2 bloqueadores famotidina e nizatidina não têm CYP450 interacções significativas.
A ranitidina foi introduzida em 1981 e foi o medicamento de prescrição mais vendido do mundo em 1987. Posteriormente, foi amplamente substituído pela classe de medicamentos inibidores da bomba de prótons (IBP) mais eficaz , com o omeprazol se tornando o medicamento mais vendido por muitos anos . Quando o omeprazol e a ranitidina foram comparados em um estudo com 144 pessoas com inflamação grave e erosões ou úlceras do esôfago, 85% dos tratados com omeprazol cicatrizaram em oito semanas, em comparação com 50% dos que receberam ranitidina. Além disso, o grupo omeprazol relatou alívio anterior dos sintomas de azia.
Preparativos
As preparações de produtos de ranitidina incluem comprimidos orais (75, 150 e 300 mg), comprimidos efervescentes e xaropes e soluções injetáveis; com doses de preparações de produtos específicos de ranitidina estão disponíveis sem receita (OTC) em vários países. No Reino Unido, apenas o comprimido de 75 mg de menor dosagem está disponível para compra sem receita médica. Na Austrália, embalagens contendo sete ou 14 doses do comprimido de 150 mg estão disponíveis nos supermercados, embalagens pequenas de comprimidos de 150 mg e 300 mg são medicamentos de rotina 2 para farmácia . Doses e tamanhos de embalagens maiores exigem receita médica. Nos Estados Unidos, comprimidos de 75 e 150 mg estão disponíveis OTC. Desde 2017, o Zantac é comercializado nos Estados Unidos pela Sanofi . Na Índia, é vendido sob a marca Rantac OD.
Referências
links externos
- "Ranitidina" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- "Cloridrato de ranitidina" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- "Injeção de ranitidina" . MedlinePlus .