Reações de reagentes organocobre - Reactions of organocopper reagents

As reações de reagentes organocobre envolvem espécies contendo ligações cobre-carbono atuando como nucleófilos na presença de eletrófilos orgânicos . Reagentes organocobre são comumente usados ​​em síntese orgânica como nucleófilos seletivos suaves para reações de substituição e adição de conjugado.

Desde a descoberta de que os halogenetos de cobre (I) catalisam a adição do conjugado de reagentes de Grignard em 1941, os reagentes organocobre surgiram como reagentes nucleofílicos fracamente básicos para reações de substituição e adição. A constituição dos compostos organocobre depende do seu método de preparação e os vários tipos de reagentes organocobre exibem diferentes perfis de reatividade . Como resultado, o escopo das reações envolvendo reagentes organocobre é extremamente amplo.

  • Complexos de organocobre (RCu) são produzidos quando um haleto de cobre (I) e organolítio são combinados. Em conjunto com aditivos ácidos de Lewis , como trifluoreto eterato de boro, esses reagentes são usados ​​para reações de adição de conjugado.
  • Cupratos de ordem inferior (R 2 CuLi, também conhecidos como reagentes de Gilman ) resultam quando complexos de organocobre são tratados com um equivalente de organolítio . Alternativamente, eles podem ser formados pelo tratamento de um halogeneto de cobre (I) com dois equivalentes de organolítio. Eles sofrem reações de substituição, adição de conjugado e carbocupração na presença dos substratos orgânicos apropriados. Os reagentes de Gilman mistos consistem em dois grupos R diferentes, um dos quais é tipicamente um grupo "fictício" não transferível.
  • Os cianocupratos de ordem inferior (RCu (CN) Li) são similarmente derivados de um composto de organolítio e cianeto de cobre (I) ; no entanto, complexos organocobre intermediários não se formam durante esta reação e, portanto, apenas um único equivalente de reagente de organolítio é necessário. Os cianocupratos sofrem substituição S N 2 'na presença de eletrófilos alílicos e reações de adição de conjugado na presença de enonas .
  • Cianocupratos de ordem superior (R 2 Cu (CN) Li 2 ) são formados pela reação de dois equivalentes de organolítio com cianeto de cobre (I) . Esses reagentes são mais reativos para a substituição do que os cianocupratos de ordem inferior correspondentes.

Mecanismo e estereoquímica

Reações de Substituição

O mecanismo de substituição nucleofílica por organocupratos de ordem inferior depende profundamente da estrutura do substrato, do organocuprato e das condições de reação. Evidências iniciais sugeriram que um deslocamento S N 2 direto estava ocorrendo; no entanto, resultados mais recentes sugerem que a adição oxidativa inversa de cobre (I) na ligação do grupo de saída de carbono ocorre, gerando um intermediário de cobre (III) que então sofre eliminação redutiva para gerar o produto acoplado. Ambos os mecanismos prevêem inversão no carbono eletrofílico, o que é observado em vários casos. Por outro lado, experimentos com armadilhas de radicais e a observação de racemização durante a substituição sugerem um mecanismo radical.

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Reações de adição de conjugado

Em 1941, Kharash descobriu que reagentes de Grignard adicionam ciclohexenona na presença de Cu (I), resultando em 1,4-adição em vez de 1,2-adição. Este trabalho prenunciou estudos extensivos sobre a adição de conjugados a enonas com organocupratos. Observe que, se um reagente de Grignard (como RMgBr) for usado, a reação com uma enona irá, em vez disso, prosseguir com uma adição de 1,2. O mecanismo de adição 1,4 de cupratos a enonas passa pela adição nucleofílica da espécie Cu (I) no carbono beta do alceno para formar um intermediário de Cu (III), seguido pela eliminação redutiva de Cu (I). No artigo original que descreve esta reação, o brometo de metilmagnésio é feito reagir com isoforona com e sem 1 mol por cento de cloreto de cobre (I) adicionado (ver figura).

Adição de brometo de metilmagnésio à isoforona. [10]

Sem adição de sal, os principais produtos são o álcool B (42%) da adição nucleofílica ao grupo carbonila e o dieno C (48%) como produto da reação de desidratação . Com sal adicionado, o produto principal é 1,4-aduto A (82%) com algum C (7%).

Uma adição de 1,6 também é possível, por exemplo, em uma etapa da produção em escala comercial de fulvestrant :

Braseiro de síntese orgânica de fulvestrant 2010

Variantes Enantiosseletivas

As reações de adição de conjugado diastereosseletivo de organocupratos quirais fornecem cetonas β-funcionalizadas em alto rendimento e diastereosseletividade. Uma desvantagem dessas reações é a necessidade de um equivalente completo do material de partida enantiopuro .

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Mais recentemente, métodos enantiosseletivos catalíticos foram desenvolvidos com base na adição de conjugado catalisado por cobre (I) de reações de Grignard a enonas. O mecanismo proposto envolve a transmetalação do reagente de Grignard em cobre, adição de conjugado e eliminação redutiva determinante da taxa (veja a via superior análoga na equação (2)).

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Reações catalíticas

Os reagentes de Grignard de vinil e aril acoplam-se a halogenetos de alquil primários na presença de uma quantidade catalítica de um sal de halogeneto de cobre (I). O uso de Li 2 CuCl 4 em vez de simples sais de haleto de cobre (I) (CuX) melhora os rendimentos dessas reações de acoplamento.

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A adição de reagentes de Grignard aos alcinos é facilitada por uma quantidade catalítica de haleto de cobre. A transmetalação para cobre e carbocupração são seguidas pela transmetalação do produto alceno de volta para magnésio . A adição é sin a menos que um grupo de coordenação esteja próximo ao substrato, caso em que a adição torna-se anti e os rendimentos melhoram.

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Reações estequiométricas

Os metanossulfinatos de propargil são substratos úteis para a síntese de alenos a partir de complexos estequiométricos de organocobre. Nesse caso, os complexos foram gerados in situ por meio da combinação de um reagente de Grignard, brometo de cobre (I) e brometo de lítio. Os complexos organocobre muitas vezes precisam da ativação do ácido de Lewis para reagir com eficiência; o brometo de magnésio gerado in situ serve como um ácido de Lewis ativador neste caso.

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Complexos de alquenilcobre, facilmente gerados por carbocupração, são úteis para a introdução de um grupo vinil na posição β de um composto carbonil. Neste caso, como acima, o brometo de magnésio está servindo como um ácido de Lewis ativador.

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A abertura de epóxido com organocupratos é altamente seletiva para a posição menos obstruída. A substituição ocorre com inversão completa de configuração no carbono eletrofílico.

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Geralmente, os organocupratos reagem com os eletrófilos alílicos de uma forma anti S N 2. Na reação abaixo, a inversão quase completa da configuração foi observada apesar da presença de um segundo estereocentro no anel.

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A adição conjugada de organocupratos é amplamente utilizada em síntese orgânica. Cupratos de éter vinílico servem como equivalentes de ânion acila convenientes em reações de adição de conjugado a enonas. Os enol éteres resultantes podem ser hidrolisados ​​em 1,4-dicetonas, que são difíceis de acessar usando a química carbonila convencional.

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O uso de aditivos em conjunto com uma quantidade estequiométrica de complexos organocobre aumenta a taxa e o rendimento de muitas reações. Os complexos de organocobre, em particular, reagem lentamente na ausência de um ácido de Lewis. Embora o brometo de magnésio gerado in situ a partir da reação de reagentes de Grignard e halogenetos de cobre (I) possa servir para este papel (ver acima), ácidos de Lewis externos também são úteis. Na presença de eterato de trifluoreto de boro, os complexos de organocobre são capazes de adicionar enonas estericamente congestionadas com rendimento moderado (seria difícil efetuar a mesma transformação com um organocuprato).

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Eterato de trifluoreto de boro também é útil como um aditivo em reações de cianocupratos de ordem superior. O uso do grupo 2-tienil como um substituinte "fictício" no cianocuprato conserva o reagente organolítio potencialmente valioso usado para gerar o cianocuprato (já que apenas o grupo fictício está presente em subprodutos contendo cobre). Na ausência de eterato de trifluoreto de boro, nenhuma reação foi observada neste caso.

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As reações de adição de conjugado de cianocupratos de ordem superior representam outra aplicação útil para o eterato de trifluoreto de boro. O grupo vinil é transferido seletivamente nesta reação; isto está em contraste com as reações de substituição que empregam o mesmo reagente, que resultam na transferência seletiva do grupo metil.

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Alquilação de aminas

As aminas secundárias podem ser alquiladas com cupratos. A reação é baseada no acoplamento oxidativo da amida alquilcobre de lítio que é relatada como se formando in situ durante a reação entre dialquilcupratos de lítio e amidas primárias ou secundárias.

Alquilação de amina baseada em Cooper

Aplicações Sintéticas

Como a estereosseletividade da carbocupração é extremamente alta, a reação foi aplicada à síntese de feromônios em que a pureza geométrica das ligações duplas é crítica. Um exemplo é o feromônio de inseto de Cossus cossus , que é sintetizado por carbocupração sin- seletiva de acetileno e alquilação do organocuprato resultante na presença de fosfito adicionado.

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Nota adicionada: a espécie R2Cu direita deve ter apenas um Li

Referências