Célula T reguladora - Regulatory T cell

As células T reguladoras ( Treg / t i r ɛ do ɡ / ou T reg células), anteriormente conhecidas como células T supressoras , são uma subpopulação de células T que modulam o sistema imunológico , manter a tolerância a auto-antigénios , e prevenir a doença auto-imune . Tregs são imunossupressores e geralmente suprimem ou regulam negativamente a indução e a proliferação de células T efetoras . As Tregs expressam os biomarcadores CD4 , FOXP3 e CD25 e acredita-se que sejam derivadas da mesma linhagem das células CD4 virgens . Como as células T efetoras também expressam CD4 e CD25, Tregs são muito difíceis de distinguir efetivamente de CD4 + efetor, tornando-os difíceis de estudar. Pesquisas recentes descobriram que a citocina TGFβ é essencial para as Tregs se diferenciarem das células CD4 + virgens e é importante na manutenção da homeostase das Tregs .

Modelos de camundongos sugeriram que a modulação de Tregs pode tratar doenças autoimunes e câncer e pode facilitar o transplante de órgãos e a cicatrização de feridas . Suas implicações para o câncer são complicadas. Tregs tendem a ser regulados positivamente em indivíduos com câncer e parecem ser recrutados para o local de muitos tumores . Estudos em humanos e modelos animais implicaram que um grande número de Tregs no microambiente tumoral é indicativo de um prognóstico ruim , e acredita-se que as Tregs suprimam a imunidade tumoral, dificultando assim a capacidade inata do corpo de controlar o crescimento de células cancerosas. Pesquisas recentes de imunoterapia estão estudando como a regulação das células T poderia ser utilizada no tratamento do câncer.

Populações

As células T reguladoras são um componente do sistema imunológico que suprime as respostas imunológicas de outras células. Esta é uma importante "autoverificação" incorporada ao sistema imunológico para evitar reações excessivas. As células T regulatórias vêm em muitas formas, sendo as mais conhecidas aquelas que expressam CD4, CD25 e FOXP3 (células T reguladoras CD4 + CD25 +). Essas "Tregs" são diferentes das células T auxiliares . Outro subconjunto de células T regulatórias são as células Treg17 . As células T reguladoras estão envolvidas no desligamento das respostas imunológicas após terem eliminado com sucesso os organismos invasores e também na prevenção da autoimunidade.

As células T reguladoras CD4 + Foxp3 + CD25 (alta) foram chamadas de células T reguladoras de "ocorrência natural" para distingui-las das populações de células T "supressoras" que são geradas in vitro. Populações de células T regulatórias adicionais incluem células T restritas a Tr1 , Th3, CD8 + CD28- e Qa-1. A contribuição dessas populações para a autotolerância e a homeostase imunológica é menos bem definida. Foxp3 pode ser usado como um bom marcador para células T CD4 + CD25 + de camundongo, embora estudos recentes também tenham mostrado evidências para a expressão de Foxp3 em células T CD4 + CD25-. Em humanos, Foxp3 também é expresso por células T convencionais recentemente ativadas e, portanto, não identifica especificamente Tregs humanas.

Desenvolvimento

Todas as células T derivam de células progenitoras na medula óssea , que se tornam comprometidas com sua linhagem no timo . Todas as células T começam como células CD4 - CD8 - TCR - no estágio DN (duplo-negativo), onde uma célula individual irá reorganizar seus genes receptores de células T para formar uma molécula funcional única, que, por sua vez, testam contra as células no córtex tímico para um nível mínimo de interação com o próprio MHC . Se receberem esses sinais, proliferam e expressam CD4 e CD8, tornando-se células duplamente positivas. A seleção de Tregs ocorre em células que expressam MHC de classe II derivadas de hematopoieticamente por rádio resistentes na medula ou corpúsculos de Hassal no timo. No estágio DP (duplo-positivo), eles são selecionados por sua interação com as células dentro do timo, começam a transcrição de Foxp3 e se tornam células Treg, embora possam não começar a expressar Foxp3 até o estágio único-positivo, em ponto em que eles são Tregs funcionais. Tregs não têm a expressão limitada de TCR de células T NKT ou γδ; As Tregs têm uma diversidade de TCR maior do que as células T efetoras, tendenciosas para os próprios peptídeos.

O processo de seleção de Tregs é determinado pela afinidade de interação com o complexo de MHC autopeptídeo. A seleção para se tornar um Treg é um processo de “ Cachinhos Dourados ” - ou seja, não muito alto, nem muito baixo, mas certo; uma célula T que recebe sinais muito fortes sofrerá morte por apoptose; uma célula que recebe um sinal fraco sobreviverá e será selecionada para se tornar uma célula efetora. Se uma célula T receber um sinal intermediário, ela se tornará uma célula reguladora. Devido à natureza estocástica do processo de ativação de células T, todas as populações de células T com um determinado TCR acabarão com uma mistura de T eff e Treg - as proporções relativas determinadas pelas afinidades da célula T pelo auto-peptídeo- MHC. Mesmo em modelos de camundongos com células transgênicas TCR selecionadas no estroma secretor de antígeno específico, a deleção ou conversão não está completa.

A geração de Foxp3 + Treg no timo é atrasada vários dias em comparação com as células T ef e não atinge os níveis de adulto no timo ou na periferia até cerca de três semanas após o parto. As células Treg requerem coestimulação de CD28 e a expressão de B7.2 é amplamente restrita à medula, cujo desenvolvimento parece ser paralelo ao desenvolvimento de células Foxp3 + . Foi sugerido que os dois estão vinculados, mas nenhum vínculo definitivo entre os processos foi ainda mostrado. O TGF-β não é necessário para a funcionalidade de Treg, no timo, visto que Tregs do timo de camundongos TGF-β insensíveis a TGF-β são funcionais.

Recirculação tímica

Foi observado que algumas células Foxp3 + Treg estão recirculando de volta para o timo, onde se desenvolveram. Essas Tregs estavam presentes principalmente na medula tímica, que é o principal local de diferenciação das células Tregs. A presença dessas células no timo ou adição em cultura de tecido tímico fetal suprime o desenvolvimento de novas células Treg em 34-60%, mas as células Tconv não são afetadas. Isso significa que a recirculação de Tregs para o timo inibiu apenas o desenvolvimento de novo das células Treg. O mecanismo molecular desse processo funciona devido à capacidade das Tregs em adsorver IL-2 dos microambientes, podendo induzir apoptose de outras células T que precisam da IL-2 como principal fator de crescimento. As células T reg recirculantes no timo expressam uma grande quantidade de cadeia α do receptor de IL-2 de alta afinidade ( CD25 ) codificada pelo gene Il2ra que reúne IL-2 da medula tímica e diminui sua concentração. Novas células Foxp3 + Treg geradas no timo não têm uma quantidade tão alta de expressão de Il2ra . A IL-2 é uma citocina necessária para o desenvolvimento de células Treg no timo. É importante para a proliferação e sobrevivência das células T, mas no caso de sua deficiência, a IL-15 pode ser substituída. No entanto, o desenvolvimento de células Treg é dependente de IL-2. Em humanos, foi encontrada população de células Treg negativas para CD31 no timo. O CD31 pode ser usado como um marcador de novas células Treg geradas, assim como outros linfócitos T. Células Treg maduras e periféricas diminuíram sua expressão. Portanto, é possível que esse mecanismo regulador do desenvolvimento das células Treg tímicas também seja funcional em humanos.

Provavelmente, também há regulação positiva do desenvolvimento de células Treg tímicas causada pela recirculação de células Tregs no timo. Foi encontrada população de CD24 low Foxp3 + no timo com expressão aumentada de IL-1R2 ( Il1r2 ) em comparação com células Treg periféricas. A alta concentração de IL-1β causada pela inflamação diminui o desenvolvimento de novo das células Treg no timo. A presença de células Treg recirculantes no timo com alta expressão de IL1R2 durante condições inflamatórias auxilia na captação de IL1β e na redução de sua concentração no microambiente medular, auxiliando no desenvolvimento de células Treg de novo . A alta concentração de IL-1β causada pela inflamação diminui o desenvolvimento de novo das células Treg no timo. A ligação de IL-1β a IL1R2 na superfície das células Treg não causa qualquer transdução de sinal porque não há domínio do receptor de interleucina-1 intracelular ( TIR ) Toll, que está normalmente presente em células imunes inatas.

Função

O sistema imunológico deve ser capaz de discriminar entre o eu e o não-eu. Quando a autodiscriminação falha, o sistema imunológico destrói células e tecidos do corpo e, como resultado, causa doenças autoimunes . As células T reguladoras suprimem ativamente a ativação do sistema imunológico e previnem a autorreatividade patológica, ou seja, doença autoimune. O papel crítico que as células T reguladoras desempenham no sistema imunológico é evidenciado pela síndrome autoimune grave que resulta de uma deficiência genética nas células T reguladoras ( síndrome IPEX - ver também abaixo).

Diagrama de células T reguladoras, células T efetoras e células dendríticas mostrando mecanismos putativos de supressão por células T reguladoras.

O mecanismo molecular pelo qual as células T reguladoras exercem sua atividade supressora / reguladora não foi definitivamente caracterizado e é objeto de intensa pesquisa. Experimentos in vitro deram resultados mistos no que diz respeito à necessidade de contato célula a célula com a célula sendo suprimida. O seguinte representa alguns dos mecanismos propostos de supressão imunológica:

  • As células T reguladoras produzem várias citocinas inibitórias. Estes incluem o fator transformador de crescimento beta , interleucina 35 e interleucina 10 . Também parece que as células T reguladoras podem induzir outros tipos de células a expressarem interleucina-10.
  • As células T reguladoras podem produzir Granzima B , que por sua vez pode induzir a apoptose das células efetoras. Células T reguladoras de camundongos deficientes em Granzyme B são relatados como supressores menos eficazes da ativação de células T efetoras.
  • Sinalização reversa por meio da interação direta com células dendríticas e a indução de indoleamina 2,3-dioxigenase imunossupressora .
  • Sinalização através das ectoenzimas CD39 e CD73 com produção de adenosina imunossupressora .
  • Por meio de interações diretas com células dendríticas por LAG3 e por TIGIT . Esta revisão das interações de Treg com células dendríticas fornece distinção entre os mecanismos descritos para células humanas e células de camundongo.
  • Outro mecanismo de controle é através do loop de feedback IL-2. As células T ativadas por antígeno produzem IL-2 que então atua nos receptores de IL-2 nas células T reguladoras, alertando-as para o fato de que uma alta atividade das células T está ocorrendo na região, e elas montam uma resposta supressora contra elas. Este é um ciclo de feedback negativo para garantir que não ocorra uma reação exagerada. Se uma infecção real estiver presente, outros fatores inflamatórios diminuem a supressão. A interrupção da alça leva à hiperreatividade, a regulação pode modificar a força da resposta imunológica. Uma sugestão relacionada com relação à interleucina 2 é que as células T reguladoras ativadas absorvem a interleucina 2 tão avidamente que privam as células T efetoras do suficiente para evitar a apoptose.
  • Um dos principais mecanismos de supressão pelas células T reguladoras é por meio da prevenção da coestimulação através do CD28 nas células T efetoras pela ação da molécula CTLA-4 .

Células T regulatórias induzidas

As células T regulatórias induzidas (iTreg) (CD4 + CD25 + Foxp3 + ) são células supressoras envolvidas na tolerância. Foi demonstrado que as células iTreg suprimem a proliferação de células T e doenças autoimunes experimentais. Essas células incluem células Treg17 . As células iTreg se desenvolvem a partir de células T CD4 + convencionais maduras fora do timo: uma distinção que define entre células T regulatórias naturais (nTreg) e células iTreg. Embora as células iTreg e nTreg compartilhem uma função semelhante, as células de iTreg recentemente mostraram ser "um subconjunto regulatório não redundante essencial que suplementa as células nTreg, em parte pela expansão da diversidade de TCR nas respostas regulatórias". A depleção aguda do pool de células de iTreg em modelos de camundongos resultou em inflamação e perda de peso. A contribuição das células nTreg contra as células iTreg na manutenção da tolerância é desconhecida, mas ambas são importantes. Diferenças epigenéticas foram observadas entre as células nTreg e iTreg, com as primeiras tendo expressão Foxp3 mais estável e desmetilação mais ampla .

O ambiente do intestino delgado é rico em vitamina A e é um local onde o ácido retinóico é produzido. O ácido retinóico e o TGF-beta produzidos pelas células dendríticas nesta área sinalizam para a produção de células T reguladoras. A vitamina A e o TGF-beta promovem a diferenciação das células T em células T reguladoras opostas às células Th17 , mesmo na presença de IL-6 . O ambiente intestinal pode levar a células T regulatórias induzidas com TGF-beta e ácido retinóico, alguns dos quais expressam o receptor CD161 semelhante à lectina e são especializados em manter a integridade da barreira acelerando a cicatrização de feridas. As Tregs no intestino são diferenciadas das células T virgens após a introdução do antígeno. Foi recentemente demonstrado que as células T reguladoras humanas podem ser induzidas a partir de células Th1 ingênuas e pré-comprometidas e células Th17 usando um mimetizador de TGF-β derivado do parasita , secretado por Heligmosomoides polygyrus e denominado Hp -TGM ( H. polygyrus TGF- β mimetizar). O Hp -TGM pode induzir células T reguladoras que expressam FOXP3 murino que eram estáveis ​​na presença de inflamação in vivo . As células T reguladoras FOXP3 + humanas induzidas por Hp -TGM eram estáveis ​​na presença de inflamação e tinham níveis aumentados de CD25 , CTLA4 e metilação diminuída na região desmetilada específica de FOXP3 Treg em comparação com Tregs induzidas por TGF-β.

Doença

Uma questão importante no campo da imunologia é como a atividade imunossupressora das células T reguladoras é modulada durante o curso de uma resposta imune em andamento. Embora a função imunossupressora das células T reguladoras evite o desenvolvimento de doenças autoimunes, não é desejável durante as respostas imunológicas a microrganismos infecciosos. As hipóteses atuais sugerem que, ao encontrar microorganismos infecciosos, a atividade das células T reguladoras pode ser regulada para baixo, direta ou indiretamente, por outras células para facilitar a eliminação da infecção. Evidências experimentais de modelos de camundongos sugerem que alguns patógenos podem ter evoluído para manipular células T regulatórias para imunossuprimir o hospedeiro e, assim, potencializar sua própria sobrevivência. Por exemplo, foi relatado que a atividade de células T regulatórias aumenta em vários contextos infecciosos, como infecções retrovirais (a mais conhecida das quais é o HIV), infecções micobacterianas (como tuberculose ) e várias infecções parasitárias, incluindo Leishmania e malária .

Tregs desempenham um papel importante durante a infecção pelo HIV . Eles suprimem o sistema imunológico, limitando assim as células-alvo e reduzindo a inflamação, mas isso simultaneamente interrompe a eliminação do vírus pela resposta imunológica mediada por células e aumenta o reservatório, empurrando as células T CD4 + para um estado de repouso, incluindo células infectadas. Além disso, as Tregs podem ser infectadas pelo HIV, aumentando o tamanho do reservatório de HIV diretamente. Assim, Tregs estão sendo investigados como alvos para pesquisas de cura do HIV. Algumas estratégias de depleção de Treg foram testadas em primatas não humanos infectados com SIV e mostraram causar reativação viral e respostas aumentadas de células T CD8 + específicas para SIV .

As células T reguladoras têm um grande papel na patologia da leishmaniose visceral e na prevenção do excesso de inflamação em pacientes curados da leishmaniose visceral.

As células T reguladoras CD4 + são frequentemente associadas a tumores sólidos em modelos humanos e murinos. O aumento do número de células T reguladoras nos cânceres de mama, colorretal e ovariano está associado a um pior prognóstico.

As células B do linfoma não Hodgkin CD70 + induzem a expressão de Foxp3 e a função regulatória em células T CD4 + CD25− intratumorais .

Há algumas evidências de que Tregs podem ser disfuncionais e causar neuroinflamação na esclerose lateral amiotrófica devido à menor expressão de Foxp3. A expansão ex vivo de Tregs para transplante autólogo subsequente está atualmente sendo investigada após resultados promissores terem sido obtidos em um ensaio clínico de fase I.

Além disso, embora as células T regulatórias tenham demonstrado aumentar via expansão policlonal tanto sistemicamente quanto localmente durante gestações saudáveis ​​para proteger o feto da resposta imune materna (um processo chamado tolerância imune materna), há evidências de que esta expansão policlonal está prejudicada na pré-eclâmpsia mães e seus filhos. A pesquisa sugere que a produção reduzida e o desenvolvimento de células T reguladoras durante a pré-eclâmpsia podem degradar a tolerância imunológica materna, levando à resposta imunológica hiperativa característica da pré-eclâmpsia.

Câncer

O recrutamento e manutenção de células Treg no microambiente tumoral

A maioria dos tumores induz uma resposta imune no hospedeiro que é mediada por antígenos tumorais, distinguindo assim o tumor de outras células não cancerosas. Isso faz com que um grande número de linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) sejam encontrados no microambiente tumoral. Embora não seja totalmente compreendido, pensa-se que esses linfócitos têm como alvo as células cancerosas e, portanto, retardam ou encerram o desenvolvimento do tumor. No entanto, esse processo é complicado porque as Tregs parecem ser preferencialmente traficadas para o microambiente tumoral. Embora as Tregs normalmente constituam apenas cerca de 4% das células T CD4 + , elas podem representar até 20-30% da população total de CD4 + em torno do microambiente tumoral.

Embora os altos níveis de TILs fossem inicialmente considerados importantes na determinação de uma resposta imune contra o câncer, agora é amplamente reconhecido que a proporção de Tregs para Teffetores no microambiente tumoral é um fator determinante no sucesso da resposta imune contra o câncer. Altos níveis de Tregs no microambiente tumoral estão associados a um mau prognóstico em muitos tipos de câncer, como câncer de ovário, mama, renal e pancreático. Isso indica que as Tregs suprimem as células Teffector e impedem a resposta imunológica do corpo contra o câncer. No entanto, em alguns tipos de câncer, o oposto é verdadeiro, e altos níveis de Tregs estão associados a um prognóstico positivo. Essa tendência é observada em cânceres como o carcinoma colorretal e o linfoma folicular. Isso pode ser devido à capacidade do Treg de suprimir a inflamação geral, que é conhecida por desencadear a proliferação e metástase celular. Esses efeitos opostos indicam que o papel de Treg no desenvolvimento do câncer é altamente dependente do tipo e da localização do tumor.

Embora ainda não seja totalmente compreendido como as Tregs são preferencialmente traficadas para o microambiente tumoral, a quimiotaxia é provavelmente impulsionada pela produção de quimiocinas pelo tumor. A infiltração de Treg no microambiente tumoral é facilitada pela ligação do receptor de quimiocina CCR4, que é expresso em Tregs, ao seu ligante CCL22, que é secretado por muitos tipos de células tumorais. A expansão de Tregs no local do tumor também pode explicar os níveis aumentados de Tregs. A citocina, TGF-β, que é comumente produzida por células tumorais, é conhecida por induzir a diferenciação e expansão de Tregs.

A proteína 3 da caixa forkhead ( Foxp3 ), como fator de transcrição, é um marcador molecular essencial das células Treg. O polimorfismo Foxp3 (rs3761548) pode estar envolvido na progressão do câncer gástrico por meio da influência da função Tregs e da secreção de citocinas imunomoduladoras, como IL-10 , IL-35 e TGF-β .

Em geral, a imunossupressão do microambiente tumoral tem contribuído amplamente para os resultados malsucedidos de muitos tratamentos de imunoterapia contra o câncer. A depleção de Tregs em modelos animais mostrou um aumento da eficácia dos tratamentos de imunoterapia e, portanto, muitos tratamentos de imunoterapia estão agora incorporando a depleção de Tregs.

Caracterização molecular

Semelhante a outras células T, as células T regulatórias se desenvolvem no timo . A pesquisa mais recente sugere que as células T regulatórias são definidas pela expressão do fator de transcrição da família forkhead Foxp3 (forkhead box p3). A expressão de Foxp3 é necessária para o desenvolvimento de células T regulatórias e parece controlar um programa genético que especifica o destino dessa célula. A grande maioria das células T reguladoras que expressam Foxp3 são encontradas dentro da população de expressão de CD 4 restrita do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe II (CD4 + ) e expressam níveis elevados da cadeia alfa do receptor de interleucina-2 (CD25). Além do CD4 + CD25 + que expressa Foxp3 , também parece haver uma população menor de células T reguladoras que expressam CD8 + Foxp3 restrita ao MHC de classe I. Estas células T CD8 + que expressam Foxp3 não parecem ser funcionais em indivíduos saudáveis, mas são induzidas em estados de doença autoimune pela estimulação do receptor de células T para suprimir as respostas imunes mediadas por IL-17. Ao contrário das células T convencionais, as células T reguladoras não produzem IL-2 e, portanto, são anérgicas no início do estudo.

Vários métodos diferentes são empregados na pesquisa para identificar e monitorar as células Treg. Originalmente, alta expressão de marcadores de superfície CD25 e CD4 foi usada (células CD4 + CD25 + ). Isso é problemático, pois o CD25 também é expresso em células T não regulatórias no contexto da ativação imune, como durante uma resposta imune a um patógeno. Conforme definido pela expressão de CD4 e CD25, as células T reguladoras compreendem cerca de 5–10% da subpopulação de células T CD4 + maduras em camundongos e humanos, enquanto cerca de 1–2% de Treg podem ser medidas no sangue total. A medição adicional da expressão celular da proteína FOXP3 permitiu uma análise mais específica das células Treg (células CD4 + CD25 + Foxp3 + ). No entanto, FOXP3 também é expresso transitoriamente em células T efetoras humanas ativadas, complicando assim uma análise Treg correta usando CD4, CD25 e FOXP3 como marcadores em humanos. Portanto, a combinação de marcadores de superfície padrão ouro para definir Tregs em células T CD3 + CD4 + não ativadas é a expressão de CD25 elevada combinada com a expressão ausente ou de baixo nível da proteína de superfície CD127 (IL-7RA). Se as células viáveis ​​não forem necessárias, a adição de FOXP3 à combinação de CD25 e CD127 proporcionará maior rigor. Vários marcadores adicionais foram descritos, por exemplo, níveis elevados de CTLA-4 (molécula 4 associada a linfócitos T citotóxicos) e GITR (receptor de TNF induzido por glicocorticóides) também são expressos em células T reguladoras, no entanto, o significado funcional desta expressão permanece a ser definida. Há um grande interesse em identificar marcadores de superfície celular que são única e especificamente expressos em todas as células T reguladoras que expressam FOXP3. No entanto, até à data, nenhuma tal molécula foi identificada.

A identificação de Tregs após a ativação celular é um desafio, pois as células T convencionais expressam CD25, expressam transitoriamente FOXP3 e perdem a expressão de CD127 após a ativação. Foi demonstrado que Tregs podem ser detectados usando um ensaio de marcador induzido por ativação por expressão de CD39 em combinação com co-expressão de CD25 e OX40 (CD134) que definem células específicas do antígeno após estimulação de 24-48h com antígeno.

Além da busca por novos marcadores de proteína, um método diferente para analisar e monitorar células Treg com mais precisão foi descrito na literatura. Este método é baseado na análise de metilação do DNA . Apenas nas células Treg, mas não em qualquer outro tipo de célula, incluindo células T efetoras ativadas, uma determinada região dentro do gene Foxp3 (TSDR, Treg-specific-desmetilated region) é encontrada desmetilada, o que permite monitorar células Treg por meio de uma reação de PCR ou outros métodos de análise baseados em DNA. A interação entre as células Th17 e as células T reguladoras são importantes em muitas doenças, como as respiratórias.

Evidências recentes sugerem que os mastócitos podem ser mediadores importantes da tolerância periférica dependente de Treg.

Epítopos

Os epítopos regulatórios de células T ('Tregítopos') foram descobertos em 2008 e consistem em sequências lineares de aminoácidos contidos em anticorpos monoclonais e imunoglobulina G (IgG). Desde sua descoberta, as evidências indicam que os tregítopos podem ser cruciais para a ativação das células T reguladoras naturais.

As aplicações potenciais de epítopos de células T regulatórias foram postuladas: tolerização a transplantes, drogas protéicas, terapias de transferência de sangue e diabetes tipo I , bem como redução da resposta imunológica para o tratamento de alergias .

Deficiência genética

Mutações genéticas no gene que codifica Foxp3 foram identificadas em humanos e camundongos com base na doença hereditária causada por essas mutações. Esta doença fornece a evidência mais notável de que as células T reguladoras desempenham um papel crítico na manutenção da função normal do sistema imunológico. Os seres humanos com mutações em Foxp3 sofrem de uma doença auto-imune grave e rapidamente fatal conhecida como eu desregulação mmune, P olyendocrinopathy, E nteropathy X -Conectado ( IPEX ) síndrome.

A síndrome IPEX é caracterizada pelo desenvolvimento de uma autoimunidade sistêmica avassaladora no primeiro ano de vida, resultando na tríade comumente observada de diarreia aquosa, dermatite eczematosa e endocrinopatia vista mais comumente como diabetes mellitus insulino-dependente . A maioria dos indivíduos apresenta outros fenômenos autoimunes, incluindo anemia hemolítica Coombs-positiva, trombocitopenia autoimune, neutropenia autoimune e nefropatia tubular. A maioria dos homens afetados morre no primeiro ano de vida devido a distúrbios metabólicos ou sepse. Uma doença análoga também é observada em um camundongo mutante Foxp3 espontâneo conhecido como "scurfy".

Referências

links externos