Remielinização - Remyelination
Remielinização é o processo de propagação de células precursoras de oligodendrócitos para formar oligodendrócitos para criar novas bainhas de mielina em axônios desmielinizados no SNC . Este é um processo regulado naturalmente no corpo e tende a ser muito eficiente em um SNC saudável. O processo cria uma bainha de mielina mais fina do que o normal, mas ajuda a proteger o axônio de danos adicionais, de degeneração geral, e prova aumentar a condutância mais uma vez. Os processos subjacentes à remielinização estão sob investigação na esperança de encontrar tratamentos para doenças desmielinizantes , como a esclerose múltipla .
Função
A remielinização é ativada e regulada por uma variedade de fatores ao redor dos locais de lesão que controlam a migração e diferenciação das células precursoras de oligodendrócitos. A remielinização parece diferente da mielinização de desenvolvimento na estrutura da mielina formada. As razões para isso não são claras, mas a função adequada do axônio é restaurada de qualquer maneira. Talvez de maior interesse sejam os fatores de inibição e promoção desse processo fisiológico. Uma maneira pela qual esse processo pode ser rastreado é seguindo diferentes sequências de ativação de proteínas que mostraram a rapidez com que a remielinização começa após a lesão (dentro de alguns dias).
Características dos axônios remielinizados
A evidência mais notável de que a remielinização ocorreu em um axônio é sua fina bainha de mielina criada por um oligodendrócito , embora a razão pela qual a nova bainha de mielina seja mais fina permaneça obscura. Isso pode ser quantificado na razão g, a razão entre o diâmetro do próprio axônio e o diâmetro externo da fibra mielinizada. Os axônios remielinizados tendem a ter valores próximos a 1, indicando uma bainha de mielina mais fina do que aqueles mielinizados naturalmente. As diferenças de razão g são menos aparentes em axônios menores.
A mielina mais fina não apenas restaura a proteção do axônio da degradação, mas também restaura uma velocidade de condução mais rápida . A velocidade de condução, no entanto, não é tão forte quanto os axônios naturalmente mielinizados e os nós de Ranvier tendem a ser mais largos, o que resulta em menos cobertura no axônio pela mielina do que o natural.
Envolvimento OPC
As células precursoras de oligodendrócitos , ou OPC's, são as principais células responsáveis pela remielinização dos axônios desmielinizados. Existem duas mudanças fisiológicas que devem ocorrer no OPC para que a remielinização ocorra. Uma vez que um sinal é enviado de que a remielinização é necessária, os OPC irão primeiro migrar para o axônio danificado. Este processo pode ser sinalizado ou intensificado por microglia ou astrócitos no local do axônio lesado que estimulam as vias migratórias de OPC. A partir daí, as células devem se diferenciar de progenitoras em pré-oligodendrócitos, em seguida, oligodendrócitos pré-mielinizantes e, finalmente, oligodendrócitos maduros. Esses oligodendrócitos podem então envolver axônios danificados com novas bainhas de mielina. Esse processo de diferenciação por meio de várias fases tem muitos caminhos e fatores envolvidos e diretos necessários para a conclusão desse processo. É fácil parar completamente a remielinização com a falha de várias vias.
Fatores de propagação
Uma das dificuldades de estudar a remielinização é a variedade de fatores que desempenham um papel na diferenciação dos progenitores de oligodendrócitos. Enquanto alguns fatores promovem e outros inibem, ainda alguns fatores que são conhecidos por estar envolvidos ainda não são compreendidos o suficiente para saber se promove, inibe ou faz ambos. Muitos fatores são mal compreendidos e sujeitos a muitas mudanças à medida que a pesquisa é feita.
Citocinas e quimiocinas
As citocinas medeiam as respostas inflamatórias que promovem a depuração de patógenos e de detritos, de modo que danos adicionais ao tecido são evitados. Demais pode significar morte celular, mas a falha em propagar citocinas na remielinização resulta em uma falta de eliminação de detritos em um local do axônio danificado; este acúmulo de mielina e resíduos de oligodendrócitos inibem a diferenciação de células precursoras de oligodendrócitos. Especificamente, as citocinas promovem TNFR2 e, eventualmente, TNF-alfa, que desempenha um papel fundamental na diferenciação de OPC.
Também foi demonstrado que as quimiocinas estão envolvidas no direcionamento das células imunes aos locais das lesões de axônio para facilitar a inflamação e a eliminação de detritos, bem como possivelmente orientar a migração de OPCs para os locais das lesões. Portanto, as quimiocinas estão diretamente envolvidas na migração e na diferenciação de OPCs. As quimiocinas específicas envolvidas em cada um desses dois processos são conhecidas: CXCL12 está relacionado à migração e a diferenciação é aumentada com um aumento de CXCR7 e uma diminuição de CXCR4. Em certas doenças desmielinizantes, foi demonstrado que o CXCL12 está diminuído, possivelmente desempenhando um papel na falha da desmielinização. Ainda há muito a ser pesquisado nesse campo, já que certas quimiocinas como o CXCR2 desempenham um papel na inflamação e no reparo, mas de maneira desconhecida e devido a muitas controvérsias.
Vias de sinalização
Foi proposto que LINGO1 , um receptor celular, está envolvido na regulação da remielinização. Acredita-se que ele inibe não apenas a regeneração de axônios, mas também regula a maturação de oligodendrócitos ao inibir a diferenciação de OPC. Estudos em animais sugerem que, quando um LINGO1 é inibido, a diferenciação de OPC e, portanto, a remielinização podem ser promovidas em locais desmielinizados. A expressão do gene LINGO1 também é conhecida por ativar RhoA, que também pode desempenhar um papel na inibição. O acúmulo de resíduos de mielina pode ser responsável pela promoção da sinalização de LINGO1 e inibição geral.
A via do receptor Notch-1 é outra via que inibe a diferenciação de OPCs. Quando os ligantes Jagged1 e Delta, produzidos por axônios, neurônios e astrócitos, são estimulados e se ligam à membrana, a maturação dos oligodendrócitos é inibida. Essa via também pode estar facilitando a migração, apesar de sua inibição de diferenciação. Em alguns experimentos, alterar a via para que a diferenciação seja aumentada causou uma diminuição na proliferação de OPCs. Pode haver outros ligantes que têm efeitos de promoção ou inibição quando ligados ao receptor Notch-1 .
A via Wnt-β-Catelin tem sido demonstrado que a remielinização também inibido quando é desregulado no corpo. Foi demonstrado que doenças desmielinizantes causam essa desregulação. Os possíveis genes envolvidos nesta via são TCF4 e OLIG2, ambos expressos em grandes quantidades em áreas onde a remielinização falhou devido a doenças desmielinizantes.
Fatores de transcrição
A expressão gênica pode ser o fator mais importante na compreensão da remielinização e pode ser a chave para a compreensão de como tratar doenças desmielinizantes. OLIG1 demonstrou ser crítico no desenvolvimento da mielinização e também pode ser importante na remielinização. OLIG2 e TRF4 também mostraram ser importantes, especialmente na via Wnt-β-Catenina, provavelmente na inibição da remielinização. NKX2-2 é um gene que codifica para uma proteína que pode aumentar o número de OPCs em pequenas quantidades, possivelmente trabalhando com OLIG2 de alguma forma para diferenciar OPCs de oligodendrócitos maduros. À medida que mais genes envolvidos na remielinização são encontrados e reticulados, mais será compreendido sobre promoção e inibição.
Receptor de andrógeno (AR) e testosterona
Em um modelo de camundongo, foi demonstrado que a testosterona, agindo por meio do AR, é importante na remielinização por oligodendrócitos. Esses mesmos autores observam que o AR evoluiu de um gene duplicado coincidentemente com o desenvolvimento da mielina em vertebrados com mandíbula.
Outros fatores
Sabe-se que à medida que a idade aumenta, ocorre uma diminuição na eficiência (tanto na velocidade quanto na magnitude) da remielinização dos axônios desmielinizados. Isso provavelmente está relacionado com a regulação negativa de certos genes expressos com o aumento da idade. A pesquisa sobre isso é particularmente importante com os idosos cuja mielina e axônios são mais propensos a degenerar no SNC.
As semaforinas de classe 3 (SEMA3s), originalmente identificadas como moléculas de orientação de axônios , desempenham um papel na remielinização. Por exemplo, SEMA3s modulam o recrutamento de células precursoras de oligodendrócitos e sua diferenciação em oligodendrócitos. Além disso, SEMA3a é conhecido por repelir células de Schwann .
Fatores de crescimento são polipeptídeos ativos que controlam a diferenciação e o crescimento biológico em células responsivas. Eles demonstraram ter um papel proeminente. Devido à grande variedade desses fatores, é difícil estudar especificamente, mas o entendimento pode ser grande no tratamento de doenças desmielinizantes. Alguns dos fatores que estão sendo pesquisados são EGF (que é conhecido por aumentar a mielinização), IGF-1 , PDGF e FGF
Os receptores Toll-like também estão envolvidos na remielinização, provavelmente inibindo a remielinização e a diferenciação de OPC. Existem vários tipos desses receptores, mas a maioria deles tende a aumentar, especialmente nos estágios crônicos das doenças desmielinizantes, sugerindo que eles podem estar envolvidos com a falha da remielinização.
MicroRNA não é bem compreendido, mas pode desempenhar um papel menor ou principal na remielinização. MicroRNA pode ter um papel na redução do CD47 que promove a fagocitose da mielina. Foi demonstrado que certos microRNAs promovem a diferenciação de OPC por seu envolvimento e manutenção de genes que mantêm OPCs indiferenciadas.
Tratamento de doenças
Compreender completamente os fatores de inibição e promoção de OPCs parece ser a chave no combate às doenças desmielinizantes, como a esclerose múltipla, que causa a falha da remielinização. Não apenas os fatores de inibição estão sendo vistos como formas de interromper a falha da remielinização, mas os fatores de promoção estão sendo considerados para facilitar a remielinização em face dos processos inibidos. A pesquisa com células-tronco também está em andamento para ver como diferenciar as células-tronco neurais em oligodendrócitos maduros que serão ativados em locais desmielinizados. Observar os fatores conhecidos de mielinização do desenvolvimento também pode se traduzir bem em promoção da remielinização.
Esclerose múltipla
A esclerose múltipla , ou MS, é a mais proeminente das doenças desmielinizantes, afetando pelo menos 30 em 100.000 pessoas em média em todo o mundo. A proporção é muito maior do que em certas áreas do mundo. Embora os estágios iniciais da esclerose múltipla sejam menos perceptíveis, os estágios crônicos podem reduzir muito a qualidade de vida de um indivíduo ao limitar a função motora. A doença desmielinizante ataca a mielina dos axônios no sistema nervoso central por meio de defeitos autoimunes . Embora a remielinização seja muito eficiente nos estágios iniciais da esclerose múltipla, ela faz com que a remielinização falhe nos estágios mais crônicos. Como os axônios são deixados nus, sem mielina, sua velocidade de condução diminui devido à falta de potencial aumentado entre os nós de Ranvier . Não apenas a condução diminui, mas um axônio descoberto também tem muito mais probabilidade de se degradar completamente, resultando na perda completa da função de certas funções motoras. A perda de axônios devido à falta de proteção é o que torna a MS tão debilitante. A degradação é considerada pior do que os efeitos da desmielinização. Uma vez que um axônio é degenerado, ele não pode se regenerar como a mielina, tornando a pesquisa para promover a remielinização muito mais importante. A EM é mais grave em algumas pessoas do que em outras, provavelmente devido à genética familiar e à forma como os genes são expressos dentro delas. A causa geral da esclerose múltipla em si é completamente desconhecida. Alterar vias importantes na diferenciação de OPC, como Notch-1, Wnt e LINGO1, pode ser um possível tratamento para essa doença. O uso de anticorpos para interromper ou promover certas partes dessas vias pode ser uma terapia possível para ajudar a aumentar a diferenciação de OPC. À medida que as vias são mais bem compreendidas, diferentes partes das vias podem ser apontadas como possíveis áreas terapêuticas para promover a remielinização.
Os resultados do CCMR-One , ensaio clínico dos efeitos do bexaroteno em pacientes com esclerose múltipla operados pela Universidade de Cambridge, mostraram que o medicamento pode causar remielinização, mas não fará com que o medicamento seja usado como terapia, devido ao seu perfil de risco.
Pesquisa futura
Ainda não se sabe muito sobre a remielinização. Novos caminhos estão sendo descobertos constantemente nas áreas de regulação gênica, uso de anticorpos como antagonistas e promoção de células-tronco para a diferenciação. Existem muitos fatores de regulação, como Lingo-1, Olig-1, Id2, Id4, Hes5 e Sox6, que não são muito bem compreendidos em sua função e que podem ser a chave para o desenvolvimento de novos tratamentos para doenças desmielinizantes. Uma das maiores dificuldades do estudo das doenças desmielinizantes e, portanto, da remielinização, é que ela ocorre no sistema nervoso central. O estudo da remielinização mais meticulosamente envolveria experimentos antiéticos e invasivos e observação no cérebro humano e na medula espinhal. Por causa disso, os cientistas estão limitados a estudar pacientes com doenças desmilinantes após sua morte. É quase impossível discernir o que exatamente aconteceu durante o progresso da pessoa doente porque a maioria das pessoas morre nos estágios crônicos de sua doença desmielinizante. O outro método de estudar doenças desmielinizantes é usando animais. Especificamente, ratos e camundongos são comumente usados para investigar a remielinização. Os modelos mais comumente empregados dependem de toxinas que são usadas para gerar desmielinização focal ou generalizada no SNC. Ao contrário dos modelos animais que mimetizam a MS, como a encefalomielite autoimune experimental ou EAE, os modelos de toxinas permitem a desmielinização controlada com precisão. A EAE é induzida pela sensibilização imunológica de animais aos componentes da mielina. Embora o EAE não seja o mesmo que o MS, ele reproduz um ambiente semelhante e muitos dos mesmos efeitos.