Retinoblastoma - Retinoblastoma

Retinoblastoma
Rb Retina Scan.jpg
Tumores Rb obtidos com uma retinoscan antes e durante a quimioterapia
Especialidade Neuro-oncologia

O retinoblastoma (Rb) é uma forma rara de câncer que se desenvolve rapidamente a partir das células imaturas da retina , o tecido do olho que detecta a luz . É o câncer intra-ocular maligno primário mais comum em crianças e é quase exclusivamente encontrado em crianças pequenas.

Embora a maioria das crianças sobreviva ao câncer, elas podem perder a visão no (s) olho (s) afetado (s) ou precisar remover o olho .

Quase metade das crianças com retinoblastoma tem um defeito genético hereditário associado ao retinoblastoma. Em outros casos, é causada por uma mutação congênita no gene 13q14 do cromossomo 13 ( proteína retinoblastoma ).

sinais e sintomas

Leucocoria em criança com retinoblastoma
Olhos cruzados em uma criança com retinoblastoma

O retinoblastoma é universalmente conhecido como o câncer intraocular mais invasivo entre as crianças. A chance de sobrevivência e preservação do olho depende totalmente da gravidade. O retinoblastoma é extremamente raro, pois existem apenas cerca de 200 a 300 casos por ano nos Estados Unidos. Olhando para o retinoblastoma globalmente, apenas 1 em cerca de 15.000 crianças tem essa malignidade, mas esses números aumentam continuamente.

As malignidades intraoculares são mais curáveis ​​do que as malignidades extraoculares devido ao diagnóstico precoce e ao prognóstico de tratamento precoce. Durante os exames de bebês, se eles incorporarem um exame de vista como fazem um exame de audição, poderemos ser capazes de detectá-lo mais cedo, evitando, portanto, sua disseminação. Leucocoria é a indicação primária de retinoblastoma e ocorre quando o câncer ainda é intraocular, ou seja, dentro do olho. Quando a luz é refletida pelo perigoso tumor branco, a visão da retina vermelha é bloqueada. O retinoblastoma pode ser curado após o sinal inicial e até seis meses, se o tumor for intraocular. Se você não visitar um oftalmologista com sinais de leucocoria dentro de um período de tempo razoável, o atraso no diagnóstico pode levar a um prognóstico mais grave. Devido ao atraso no diagnóstico, pode resultar em proptose, então considerada extraocular, a mais grave.

O sinal mais comum e óbvio de retinoblastoma é uma aparência anormal da retina vista através da pupila, cujo termo médico é leucocoria , também conhecido como reflexo do olho de gato amaurótico. Outros sinais e sintomas incluem deterioração da visão, olhos vermelhos e irritados com glaucoma e crescimento deficiente ou atraso no desenvolvimento. Algumas crianças com retinoblastoma podem desenvolver estrabismo, comumente referido como " estrabismo " ou " estrabismo " . O retinoblastoma se apresenta com doença avançada em países em desenvolvimento e o aumento dos olhos é um achado comum.

Dependendo da posição dos tumores, eles podem ser visíveis durante um simples exame de vista usando um oftalmoscópio para olhar através da pupila . Um diagnóstico positivo geralmente é feito apenas com um exame sob anestesia ( EUA ). O reflexo branco do olho nem sempre é uma indicação positiva de retinoblastoma e pode ser causado pelo reflexo incorreto da luz ou por outras condições, como a doença de Coats .

A presença de olho vermelho de falha fotográfica em apenas um olho e não no outro pode ser um sinal de retinoblastoma. Um sinal mais claro é "olho branco" ou "olho de gato" (leucocoria).

Causa

A mutação dos genes, encontrada nos cromossomos, pode afetar a maneira como as células crescem e se desenvolvem no corpo. Alterações em RB1 ou MYCN podem dar origem a retinoblastoma.

RB1

Em crianças com a forma genética hereditária de retinoblastoma, ocorre uma mutação no gene RB1 no cromossomo 13 . RB1 foi o primeiro gene supressor de tumor clonado. Embora RB1 interage com mais de 100 proteínas celulares, o seu efeito regulador negativo sobre o ciclo celular decorre principalmente da ligação e inactivação do factor de transcrição E2F , reprimindo assim a transcrição de genes que são necessários para a fase S .

O gene RB1 defeituoso pode ser herdado de qualquer um dos pais; em algumas crianças, entretanto, a mutação ocorre nos primeiros estágios do desenvolvimento fetal. A expressão do alelo RB1 é autossômica dominante com 90% de penetrância .

As formas hereditárias de retinoblastomas têm maior probabilidade de serem bilaterais. Além disso, os retinoblastomas uni ou bilaterais hereditários podem estar associados a pineoblastoma e outros tumores neuroectodérmicos primitivos supratentorial malignos da linha média (PNETs) com um resultado sombrio; o retinoblastoma concomitante a um PNET é conhecido como retinoblastoma trilateral . Uma meta-análise recente mostrou que a sobrevida do retinoblastoma trilateral aumentou substancialmente nas últimas décadas.

O desenvolvimento de retinoblastoma pode ser explicado pelo modelo de dois acertos . De acordo com o modelo de dois acertos, ambos os alelos precisam ser afetados, portanto, dois eventos são necessários para que a célula ou células da retina se transformem em tumores. O primeiro evento mutacional pode ser herdado ( germinativo ou constitucional), que então estará presente em todas as células do corpo. O segundo “golpe” resulta na perda do alelo normal restante (gene) e ocorre dentro de uma célula retinal particular. Na forma esporádica e não hereditária de retinoblastoma, ambos os eventos mutacionais ocorrem dentro de uma única célula retiniana após a fertilização (eventos somáticos); o retinoblastoma esporádico tende a ser unilateral.

Vários métodos foram desenvolvidos para detectar as mutações do gene RB1 . As tentativas de correlacionar mutações genéticas ao estágio de apresentação não mostraram evidências convincentes de uma correlação.

MYCN

Nem todos os casos de retinoblastoma são com inativação de RB1. Há casos relatados com apenas uma mutação RB1 ou mesmo dois alelos RB1 funcionais, o que indica outras lesões oncogênicas do retinoblastoma. A amplificação somática do oncogene MYCN é responsável por alguns casos de retinoblastoma unilateral não hereditário, de início precoce, agressivo. MYCN pode atuar como um fator de transcrição e promover a proliferação, regulando a expressão de genes do ciclo celular. Embora a amplificação MYCN tenha sido responsável por apenas 1,4% dos casos de retinoblastoma, os pesquisadores a identificaram em 18% dos bebês diagnosticados com menos de 6 meses de idade. A idade média no diagnóstico de retinoblastoma MYCN foi de 4,5 meses, em comparação com 24 meses para aqueles que tinham doença unilateral não familiar com duas mutações no gene RB1 .

Diagnóstico

A triagem para retinoblastoma deve fazer parte de uma triagem de "bebê saudável" para recém-nascidos durante os primeiros 3 meses de vida, para incluir:

  • O reflexo vermelho : verificação de um reflexo laranja-avermelhado normal da retina do olho com um oftalmoscópio ou retinoscópio de cerca de 30 cm ou 1 pé, geralmente feito em uma sala mal iluminada ou escura
  • O reflexo da luz da córnea ou teste de Hirschberg : verificar a reflexão simétrica do feixe de luz no mesmo ponto em cada olho quando uma luz é incidida em cada córnea, para ajudar a determinar se os olhos estão cruzados
  • Exame oftalmológico : verificação de quaisquer anormalidades estruturais

Classificação

As duas formas da doença são um hereditárias forma e nonheritable forma (todos os cancros são considerados genética em que as mutações do genoma são necessários para o seu desenvolvimento, mas isso não implica que eles são hereditárias, ou transmitida para a descendência). Cerca de 55% das crianças com retinoblastoma apresentam a forma não hereditária. Se não houver história da doença na família, a doença é rotulada de "esporádica", mas isso não indica necessariamente que seja a forma não hereditária. Os retinoblastomas bilaterais são comumente hereditários, enquanto os retinoblastomas unilaterais são comumente não hereditários.

Em cerca de dois terços dos casos, apenas um olho é afetado (retinoblastoma unilateral); no outro terço, os tumores se desenvolvem em ambos os olhos (retinoblastoma bilateral). O número e o tamanho dos tumores em cada olho podem variar. Em certos casos, a glândula pineal ou o supra-selar ou parasselar região (ou em casos muito raros outra linha média locais intracranianos) também é afetada (retinoblastoma trilateral). A posição, o tamanho e a quantidade dos tumores são levados em consideração na escolha do tipo de tratamento para a doença.

Diagnóstico diferencial

1. O vítreo primário hiperplásico persistente é uma anomalia congênita do desenvolvimento do olho resultante da falha da vasculatura embriológica, vítrea primária e hialóide em regredir, pelo que o olho é mais curto, desenvolve catarata e pode apresentar clareamento da pupila.
2. A doença de Coats é uma doença tipicamente unilateral caracterizada pelo desenvolvimento anormal de vasos sanguíneos atrás da retina, levando a anormalidades dos vasos sanguíneos na retina e descolamento da retina para mimetizar o retinoblastoma.
3. A toxocaríase é uma doença parasitária do olho associada à exposição a cachorros infectados, que causa uma lesão retiniana levando ao descolamento da retina.
4. A retinopatia da prematuridade está associada a bebês com baixo peso ao nascer que recebem oxigênio suplementar no período imediatamente após o nascimento e envolve danos ao tecido retinal e pode levar ao descolamento da retina.
Padrão de ressonância magnética de retinoblastoma com envolvimento do nervo óptico (sequência ponderada em T1 realçada sagital)

Se o exame ocular for anormal, os testes adicionais podem incluir estudos de imagem, como tomografia computadorizada (TC), imagem por ressonância magnética (MRI) e ultrassom . A TC e a ressonância magnética podem ajudar a definir as anormalidades estruturais e revelar quaisquer depósitos de cálcio. O ultrassom pode ajudar a definir a altura e a espessura do tumor. O exame da medula óssea ou punção lombar também pode ser feito para determinar quaisquer metástases nos ossos ou no cérebro.

Morfologia

As aparências macroscópicas e microscópicas do retinoblastoma são idênticas nos tipos hereditário e esporádico. Macroscopicamente, células tumorais viáveis ​​são encontradas próximas aos vasos sanguíneos, enquanto zonas de necrose são encontradas em áreas relativamente avasculares. Microscopicamente, tanto elementos indiferenciados quanto diferenciados podem estar presentes. Elementos indiferenciados aparecem como coleções de células pequenas e redondas com núcleos hipercromáticos; elementos diferenciados incluem rosetas Flexner-Wintersteiner , rosetas Homer Wright e floretas de diferenciação de fotorreceptores.

Teste genético

Identificar a mutação do gene RB1 que levou ao retinoblastoma de uma criança pode ser importante no cuidado clínico do indivíduo afetado e no cuidado de (futuros) irmãos e descendentes. Pode ser de família.

  1. Espera-se que os indivíduos afetados bilateralmente e 13-15% dos indivíduos afetados unilateralmente apresentem uma mutação RB1 no sangue. Ao identificar a mutação RB1 no indivíduo afetado, (futuros) irmãos, crianças e outros parentes podem ser testados para a mutação; se não forem portadores da mutação, os parentes das crianças não correm o risco de retinoblastoma, portanto, não precisam passar pelo trauma e despesas com exames sob anestesia. Para os 85% dos pacientes afetados unilateralmente que não foram portadores de nenhuma das mutações RB1 do tumor ocular no sangue, nem o teste molecular nem a vigilância clínica dos irmãos são necessários.
  2. Se a mutação RB1 de um indivíduo afetado for identificada, as células amnióticas em uma gravidez de risco podem ser testadas para a mutação familiar; qualquer feto que carregue a mutação pode ser entregue precocemente, permitindo o tratamento precoce de qualquer tumor ocular, levando a melhores resultados visuais.
  3. Para casos de retinoblastoma unilateral onde nenhum tumor ocular está disponível para teste, se nenhuma mutação RB1 for detectada no sangue após o teste molecular de alta sensibilidade (ou seja,> 93% de sensibilidade de detecção de mutação RB1 ), o risco de uma mutação RB1 na linha germinativa é reduzido para menos de 1%, um nível no qual apenas o exame clínico (e não os exames sob anestesia) é recomendado para o indivíduo afetado e seus futuros filhos (Estratégia Nacional de Retinoblastoma, Diretrizes Canadenses para Cuidados).

Imaging

A ultrassonografia B tradicional pode detectar calcificações no tumor, enquanto a ultrassonografia B de alta frequência é capaz de fornecer resolução mais alta do que a ultrassonografia tradicional e determinar a proximidade do tumor com a parte frontal do olho. A ressonância magnética pode detectar características de alto risco, como invasão do nervo óptico; invasão coroidal, invasão escleral e invasão intracraniana. A tomografia computadorizada geralmente é evitada porque a radiação pode estimular a formação de mais tumores oculares em pessoas com mutação genética RB1.

Staging

Para diagnosticar corretamente o retinoblastoma, deve haver diretrizes a serem seguidas para classificar corretamente o risco do tumor. O Sistema de Classificação Reese Ellsworth, pelo Dr. Algernon Reese e Dr. Robert Ellsworth, é universalmente usado para determinar o tamanho, localização e multifocalidade do tumor. O sistema foi originalmente usado para decidir o melhor resultado do tratamento usando radioterapia por feixe externo, bem como, a probabilidade de salvar o globo ocular. Devido à quimioterapia não fazer parte do Sistema de Classificação Reese Ellsworth, era necessário haver um sistema de classificação atualizado para prever os resultados do tratamento da quimioterapia. A Classificação Internacional para Retinoblastoma Intraocular é agora o sistema em uso e foi criada por Murphree e associados. Segundo Reese e Ellsworth, havia diferentes grupos que apresentavam várias características para classificar o resgate do globo como muito favorável à categoria de muito desfavorável. Para salvar o olho afetado, o diâmetro do disco deveria estar em torno de 4DD e atrás do equador para ter maior favorabilidade. Se o tumor tivesse cerca de dez de diâmetro de disco e envolvesse cerca de 50% da retina, era considerado desfavorável o resgate do globo, o que poderia resultar em enucleação . De acordo com Murphree, os diferentes grupos foram classificados de risco muito baixo a risco muito alto, que foi determinado pelas características de um determinado tumor. Risco muito baixo significa que o tumor deve ter menos de 3 mm e não deve haver propagação da área vítrea ou sub-retiniana. Quando um paciente é de risco muito alto, o tumor se apresenta com múltiplas características e terá que ser tratado com modalidades de tratamento conservador ou enucleação.

Grupo Características Clínicas
UMA

Risco muito baixo

Todos os tumores têm 3 mm ou menos, confinados à retina e localizados a pelo menos 3 mm da fovéola e 1,5 mm do nervo óptico. Sem semeadura vítrea ou sub-retiniana
B

Baixo risco

Os tumores da retina podem ser de qualquer tamanho ou localização não pertencentes ao Grupo A, sem propagação vítrea ou sub-retiniana permitida. Um pequeno manguito de fluido sub-retiniano estendendo-se não mais do que 5 mm da base do tumor é permitido
C

Risco moderado

Olhos com semeadura vítrea ou sub-retiniana focal e tumores retinais discretos de qualquer tamanho e localização. A semeadura vítrea ou sub-retiniana não pode se estender por mais de 3 mm do tumor. Até um quadrante de fluido sub-retiniano pode estar presente
D

Alto risco

Olhos com semeadura vítrea ou sub-retiniana difusa e / ou doença endofítica ou exofítica maciça, não discreta. Mais de um quadrante de descolamento de retina
E

Olhos de risco muito alto

Olhos com um ou mais dos seguintes:

Glaucoma neovascular irreversível

Hemorragia intraocular massiva

Celulite orbitária asséptica

Phthisis ou pré-phthisis

Tumor anterior à face vítrea anterior

Tumor tocando a lente

Retinoblastoma infiltrante difuso

Classificação Internacional para Retinoblastoma Intraocular

Tratamento

Imagem histórica que mostra Gordon Isaacs, o primeiro paciente tratado com o acelerador linear ( radioterapia por feixe externo ) para retinoblastoma, em 1957. O olho direito de Gordon foi removido em 11 de janeiro de 1957 porque o câncer havia se espalhado. Seu olho esquerdo, no entanto, apresentava apenas um tumor localizado que levou Henry Kaplan a tentar tratá-lo com o feixe de elétrons.

A prioridade do tratamento do retinoblastoma é preservar a vida da criança, depois preservar a visão e depois minimizar as complicações ou efeitos colaterais do tratamento. O curso exato do tratamento depende do caso individual e é decidido pelo oftalmologista em discussão com o oncologista pediátrico. O tratamento correto também depende do tipo de mutação, se é uma mutação RB1 da linha germinativa, uma mutação RB1 esporádica ou amplificação MYCN com RB1 funcional. Crianças com envolvimento de ambos os olhos no diagnóstico geralmente requerem terapia multimodal (quimioterapia, terapias locais).

As várias modalidades de tratamento para retinoblastoma incluem:

  • Enucleação do olho - A maioria dos pacientes com doença unilateral apresenta doença intraocular avançada, portanto, geralmente é submetida a enucleação, que resulta em uma taxa de cura de 95%. No Rb bilateral, a enucleação é geralmente reservada para olhos que falharam em todas as terapias eficazes conhecidas ou sem visão útil.
  • Radioterapia por feixe externo (EBR) - A indicação mais comum para EBR é para o olho em uma criança pequena com retinoblastoma bilateral que tem doença ativa ou recorrente após o término da quimioterapia e terapias locais. No entanto, os pacientes com doença hereditária que receberam terapia EBR têm um risco de 35% de um segundo câncer.
  • A braquiterapia envolve a colocação de um implante radioativo (placa), geralmente na esclera adjacente à base do tumor. É usado como tratamento primário, ou mais frequentemente, em pacientes com pequenos tumores ou naqueles que falharam na terapia inicial, incluindo terapia EBR anterior.
  • A termoterapia envolve a aplicação de calor diretamente no tumor, geralmente na forma de radiação infravermelha. Também é usado para pequenos tumores.
  • A fotocoagulação a laser é recomendada apenas para pequenos tumores posteriores. Um laser de argônio ou diodo ou um arco de xenônio é usado para coagular todo o suprimento de sangue para o tumor.
  • A crioterapia induz danos ao endotélio vascular com trombose secundária e infarto do tecido tumoral por congelamento rápido. Pode ser usado como terapia primária para pequenos tumores periféricos ou para pequenos tumores recorrentes previamente tratados com outros métodos.
  • A quimioterapia sistêmica tornou-se a vanguarda do tratamento na última década, na busca por medidas de preservação do globo e para evitar os efeitos adversos da terapia com EBR. As indicações comuns de quimioterapia para retinoblastoma intraocular incluem tumores grandes e que não podem ser tratados apenas com terapias locais em crianças com tumores bilaterais. Também é usado em pacientes com doença unilateral quando os tumores são pequenos, mas não podem ser controlados apenas com terapias locais.
  • Quimioterapia intra-arterial - As drogas quimioterápicas são administradas localmente por um cateter fino enfiado na virilha, através da aorta e no pescoço, diretamente nos vasos ópticos.
  • Quimioterapia nanoparticulada - Para reduzir os efeitos adversos da terapia sistêmica, foi desenvolvida a injeção subconjutiva (local) de carreadores de nanopartículas contendo agentes quimioterápicos (carboplatina), que tem mostrado resultados promissores no tratamento do retinoblastoma em modelos animais sem efeitos adversos.
  • A quimiorredução é uma abordagem combinada que usa quimioterapia para reduzir inicialmente o tamanho do tumor e tratamentos focais adjuvantes, como a termoterapia transpupilar, para controlar o tumor.

Prognóstico

No mundo desenvolvido, o retinoblastoma tem uma das melhores taxas de cura de todos os cânceres infantis (95-98%), com mais de 90% dos pacientes sobrevivendo até a idade adulta. No Reino Unido, cerca de 40 a 50 novos casos são diagnosticados a cada ano.

O bom prognóstico depende da apresentação precoce da criança na unidade de saúde. A apresentação tardia está associada a um mau prognóstico.

Os sobreviventes do retinoblastoma hereditário têm um risco maior de desenvolver outros tipos de câncer mais tarde na vida.

Epidemiologia

O retinoblastoma apresenta uma taxa de incidência cumulativa ao longo da vida de um caso de retinoblastoma por 18.000 a 30.000 nascidos vivos em todo o mundo. Uma incidência maior é observada em países em desenvolvimento, o que tem sido atribuído ao nível socioeconômico mais baixo e à presença de sequências do vírus do papiloma humano no tecido do retinoblastoma.

Quase 80% das crianças com retinoblastoma são diagnosticadas antes dos três anos de idade e o diagnóstico em crianças acima dos seis anos é extremamente raro. No Reino Unido, os casos bilaterais geralmente se manifestam em 14 a 16 meses, enquanto o diagnóstico de casos unilaterais atinge o pico entre 24 e 30 meses.

Veja também

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas