Sistema de segundo mensageiro - Second messenger system

Os segundos mensageiros são moléculas de sinalização intracelular liberadas pela célula em resposta à exposição a moléculas de sinalização extracelular - os primeiros mensageiros . (Os sinais intracelulares, uma forma não local ou sinalização celular , abrangendo tanto os primeiros mensageiros quanto os segundos mensageiros, são classificados como justácrinos , parácrinos e endócrinos, dependendo do alcance do sinal.) Os segundos mensageiros desencadeiam mudanças fisiológicas no nível celular, como a proliferação , diferenciação , migração, sobrevivência, apoptose e despolarização .

Eles são um dos gatilhos das cascatas de transdução de sinal intracelular .

Exemplos de moléculas de segundo mensageiro incluem AMP cíclico , cíclico GMP , trifosfato de inositol , diacilglicerol , e cálcio . Os primeiros mensageiros são fatores extracelulares, geralmente hormônios ou neurotransmissores , como epinefrina , hormônio do crescimento e serotonina . Como os hormônios peptídicos e neurotransmissores são tipicamente moléculas bioquimicamente hidrofílicas , esses primeiros mensageiros não podem cruzar fisicamente a bicamada de fosfolipídios para iniciar mudanças dentro da célula diretamente - ao contrário dos hormônios esteróides , que geralmente o fazem. Esta limitação funcional requer que a célula tenha mecanismos de transdução de sinal para transduzir o primeiro mensageiro em segundos mensageiros, de modo que o sinal extracelular possa ser propagado intracelularmente. Uma característica importante do sistema de sinalização de segundo mensageiro é que os segundos mensageiros podem ser acoplados a jusante a cascatas de quinase multicíclicas para amplificar muito a força do sinal do primeiro mensageiro original. Por exemplo, os sinais de RasGTP se ligam à cascata da proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK) para amplificar a ativação alostérica de fatores de transcrição proliferativos, como Myc e CREB .

Earl Wilbur Sutherland Jr. descobriu os segundos mensageiros, pelos quais ganhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1971 . Sutherland viu que a epinefrina estimularia o fígado a converter glicogênio em glicose (açúcar) nas células do fígado, mas a epinefrina sozinha não converteria o glicogênio em glicose. Ele descobriu que a epinefrina precisava acionar um segundo mensageiro, o AMP cíclico , para o fígado converter o glicogênio em glicose. Os mecanismos foram elaborados em detalhes por Martin Rodbell e Alfred G. Gilman , que ganhou o Prêmio Nobel de 1994.

Os sistemas mensageiros secundários podem ser sintetizados e ativados por enzimas, por exemplo, as ciclases que sintetizam nucleotídeos cíclicos ou pela abertura de canais de íons para permitir o influxo de íons metálicos, por exemplo, sinalização de Ca 2+ . Essas pequenas moléculas se ligam e ativam proteínas quinases, canais iônicos e outras proteínas, continuando assim a cascata de sinalização.

Tipos de moléculas de segundo mensageiro

Existem três tipos básicos de moléculas mensageiras secundárias:

Esses mensageiros intracelulares têm algumas propriedades em comum:

  • Eles podem ser sintetizados / liberados e quebrados novamente em reações específicas por enzimas ou canais iônicos.
  • Alguns (como o Ca 2+ ) podem ser armazenados em organelas especiais e rapidamente liberados quando necessário.
  • Sua produção / liberação e destruição podem ser localizadas , permitindo que a célula limite o espaço e o tempo da atividade do sinal.

Mecanismos comuns de sistemas de segundo mensageiro

Esquema Geral do Mecanismo de Segundo Mensageiro

Existem vários sistemas mensageiros secundários diferentes ( sistema cAMP , sistema fosfoinositol e sistema do ácido araquidônico ), mas todos eles são bastante semelhantes no mecanismo geral, embora as substâncias envolvidas e os efeitos gerais possam variar.

Na maioria dos casos, um ligante se liga a uma molécula de proteína receptora que atravessa a membrana . A ligação de um ligante ao receptor causa uma mudança na conformação do receptor. Essa mudança de conformação pode afetar a atividade do receptor e resultar na produção de segundos mensageiros ativos.

No caso de receptores acoplados à proteína G , a mudança de conformação expõe um local de ligação para uma proteína-G . A proteína G (nomeada em homenagem às moléculas de GDP e GTP que se ligam a ela) está ligada à membrana interna da célula e consiste em três subunidades: alfa, beta e gama. A proteína G é conhecida como " transdutor ".

Quando a proteína G se liga ao receptor, ela se torna capaz de trocar uma molécula de GDP (difosfato de guanosina) em sua subunidade alfa por uma molécula de GTP (trifosfato de guanosina). Uma vez que essa troca ocorre, a subunidade alfa do transdutor de proteína G se liberta das subunidades beta e gama, todas as partes permanecendo ligadas à membrana. A subunidade alfa, agora livre para se mover ao longo da membrana interna, eventualmente entra em contato com outra proteína ligada à membrana - o "efetor primário".

O efetor primário então tem uma ação, que cria um sinal que pode se difundir dentro da célula. Esse sinal é chamado de "segundo (ou secundário) mensageiro". O mensageiro secundário pode então ativar um "efetor secundário" cujos efeitos dependem do sistema de mensageiro secundário particular.

Os íons de cálcio são um tipo de segundo mensageiro e são responsáveis ​​por muitas funções fisiológicas importantes, incluindo contração muscular , fertilização e liberação de neurotransmissores. Os íons são normalmente ligados ou armazenados em componentes intracelulares (como o retículo endoplasmático (RE) ) e podem ser liberados durante a transdução de sinal. A enzima fosfolipase C produz diacilglicerol e trifosfato de inositol , que aumenta a permeabilidade do íon cálcio para a membrana. A proteína G ativa abre os canais de cálcio para permitir que os íons de cálcio entrem na membrana plasmática. O outro produto da fosfolipase C, o diacilglicerol, ativa a proteína quinase C , que auxilia na ativação do cAMP (outro segundo mensageiro).

Exemplos

Sistema cAMP Sistema Fosfoinositol Sistema de ácido araquidônico Sistema cGMP Sistema de tirosina quinase
Primeiro Mensageiro :
Neurotransmissores
( Receptor )
Epinefrina ( α2, β1, β2 )
Acetilcolina ( M2 )
Epinefrina ( α1 )
Acetilcolina ( M1, M3 )
Histamina ( receptor de histamina ) - -
Primeiro Mensageiro :
Hormônios
ACTH , ANP , CRH , CT , FSH , Glucagon , hCG , LH , MSH , PTH , TSH AGT , GnRH , GHRH , oxitocina , TRH - ANP , óxido nítrico INS , IGF , PDGF
Transdutor de Sinal GPCR / G s (β1, β2), G i (α2, M2) GPCR / G q Proteína G desconhecida - RTK
Efetora primária Adenilil ciclase Fosfolipase C Fosfolipase A guanilato ciclase RasGEF ( Grb2 - Sos )
Segundo mensageiro cAMP ( monofosfato de adenosina cíclico ) IP3 ; DAG ; Ca2 + Ácido araquidônico cGMP Ras.GTP ( proteína G pequena )
Efetora secundária proteína quinase A PKC ; CaM 5-lipoxigenase , 12-lipoxigenase , cicloxigenase proteína quinase G MAP3K ( c-Raf )

Segundos mensageiros na via de sinalização de fosfoinositol

IP 3 , DAG e Ca 2+ são segundos mensageiros na via do fosfoinositol. A via começa com a ligação de mensageiros extracelulares primários, como epinefrina, acetilcolina e hormônios AGT, GnRH, GHRH, oxitocina e TRH, a seus respectivos receptores. A epinefrina se liga ao receptor acoplado à proteína α1 GTPase (GPCR) e a acetilcolina se liga ao GPCR M1 e M2.

A via de sinalização do fosfoinositol

A ligação de um mensageiro primário a esses receptores resulta na mudança conformacional do receptor. A subunidade α, com a ajuda de fatores de troca de nucleotídeos de guanina (GEFS), libera GDP e se liga ao GTP, resultando na dissociação da subunidade e subsequente ativação. A subunidade α ativada ativa a fosfolipase C, que hidrolisa o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP 2 ) ligado à membrana , resultando na formação de mensageiros secundários diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (IP 3 ). O IP 3 se liga às bombas de cálcio no ER, transportando Ca 2+ , outro segundo mensageiro, para o citoplasma. Em última análise, o Ca 2+ se liga a muitas proteínas, ativando uma cascata de vias enzimáticas.

Referências

links externos