Selegiline - Selegiline
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| Dados clínicos | |
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| Pronúncia | / S ə l ɛ dʒ ɪ l i n / sə- LEJ -i-leen |
| Nomes comerciais | Eldepryl, Jumex, Zelapar, Emsam, outros |
| Outros nomes | L- Deprenil; ( R ) - (-) - N , a-Dimetil- N -2-propinilfenetilamina; ( R ) - (-) - N- Metil- N -2-propinilanfetamina; ( R ) - (-) - N -2-propinilmetanfetamina |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a697046 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Por via oral , transdérmico ( adesivo ) |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 10% (oral), 73% (adesivo) |
| Ligação proteica | 94% |
| Metabolismo | Intestinos e fígado |
| Metabolitos | N- desmetilselegilina, levoanfetamina , levometanfetamina |
| Meia-vida de eliminação | 1,5–3,5 horas (oral), 18–25 horas (transdérmico) |
| Excreção | Urina |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.109.269 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 13 H 17 N |
| Massa molar | 187,281 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| (verificar) | |
A selegilina , também conhecida como L -deprenil e vendida sob as marcas Eldepryl e Emsam, entre outras, é um medicamento usado no tratamento da doença de Parkinson e do transtorno depressivo maior . É fornecido na forma de uma cápsula ou comprimido tomado por via oral para a doença de Parkinson e como um adesivo aplicado na pele para a depressão.
A selegilina atua como um inibidor da monoamina oxidase e aumenta os níveis de neurotransmissores monoamina no cérebro . Em doses clínicas típicas usadas para a doença de Parkinson, a selegilina é um inibidor seletivo e irreversível da monoamina oxidase B (MAO-B), aumentando os níveis de dopamina no cérebro. Em doses maiores (mais de 20 mg / dia), perde sua especificidade para MAO-B e também inibe a MAO-A , que aumenta os níveis de serotonina e norepinefrina no cérebro.
Usos médicos
Mal de Parkinson
Na forma de pílula, a selegilina é usada para tratar os sintomas da doença de Parkinson . É mais frequentemente usado como adjuvante de drogas como a levodopa ( L- DOPA), embora tenha sido usado off-label como monoterapia. A justificativa para adicionar selegilina à levodopa é diminuir a dose necessária de levodopa e, assim, reduzir as complicações motoras da terapia com levodopa. A selegilina atrasa o ponto em que o tratamento com levodopa se torna necessário de cerca de 11 meses para cerca de 18 meses após o diagnóstico. Há algumas evidências de que a selegilina atua como neuroprotetor e reduz a taxa de progressão da doença, embora isso seja contestado.
A selegilina também foi usada off-label como tratamento paliativo para a demência na doença de Alzheimer .
Depressão
A selegilina também é administrada por meio de um adesivo transdérmico usado como tratamento para o transtorno depressivo maior . A administração de selegilina transdérmica ignora o metabolismo hepático de primeira passagem. Isso evita a inibição da atividade da MAO-A gastrointestinal e hepática, resultando em um aumento no sangue da tiramina de origem alimentar e possíveis efeitos adversos, enquanto uma quantidade suficiente de selegilina atinge o cérebro para um efeito antidepressivo.
Uma revisão quantitativa publicada em 2015 descobriu que para os resultados combinados dos ensaios principais, o número necessário para tratar (um sinal de tamanho do efeito , então um número baixo é melhor) para o adesivo para redução dos sintomas foi 11, e para remissão, foi 9. O número necessário para causar dano (inverso do NNT, um número alto aqui é melhor) variou de 387 para efeitos colaterais sexuais a 7 para reação no local de aplicação. No que diz respeito à probabilidade de ser ajudado ou prejudicado (LHH), a análise mostrou que o adesivo de selegilina tinha 3,6 vezes mais probabilidade de levar à remissão do que à descontinuação devido a efeitos colaterais; o LHH para remissão vs. incidência de insônia foi 2,1; o LHH para remissão vs. descontinuação devido à insônia foi de 32,7. O LHH para remissão vs. insônia e disfunção sexual foram ambos muito baixos.
Populações especiais
Para todos os usos e formas em humanos, a selegilina é categoria C na gravidez: estudos em animais de laboratório grávidas mostraram efeitos adversos no feto, mas não há estudos adequados em humanos.
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais da forma de comprimido em conjunto com a levodopa incluem, em ordem decrescente de frequência, náuseas , alucinações , confusão , depressão , perda de equilíbrio , insônia , aumento dos movimentos involuntários, agitação , frequência cardíaca lenta ou irregular , delírios , hipertensão , novos ou aumento da angina de peito e síncope . A maioria dos efeitos colaterais se deve a uma alta sinalização de dopamina e pode ser aliviada com a redução da dose de levodopa.
Os principais efeitos colaterais do adesivo para a depressão incluem reações no local da aplicação , insônia , diarreia e dor de garganta . O adesivo selegilina carrega uma caixa preta de advertência sobre um possível aumento do risco de suicídio , especialmente para os jovens, como fazem todos os antidepressivos desde 2007.
Interações
Tanto a forma oral quanto o adesivo vêm com fortes advertências contra a combinação de selegilina com drogas que podem produzir a síndrome da serotonina , como os ISRSs e o remédio para tosse dextrometorfano . A selegilina em combinação com o analgésico opióide petidina não é recomendada, pois pode causar efeitos adversos graves. Vários outros opioides sintéticos, como tramadol e metadona , bem como vários triptanos , são contra-indicados devido ao potencial para síndrome da serotonina.
As pílulas anticoncepcionais contendo etinilestradiol e uma progestina aumentam a biodisponibilidade da selegilina em 10 a 20 vezes. Níveis elevados podem levar à perda de seletividade da MAO-B e a selegilina pode começar a inibir a MAO-A também. Isso aumenta a suscetibilidade a efeitos colaterais de IMAOs não seletivos , como crise hipertensiva induzida por tiramina e toxicidade serotoninérgica quando combinados com medicamentos serotonérgicos .
Ambas as formas da droga trazem advertências sobre restrições alimentares para evitar crises hipertensivas associadas aos inibidores da MAO. O formulário do patch foi criado em parte para superar as restrições alimentares; os ensaios clínicos mostraram que foi bem sucedido. Além disso, na vigilância pós-comercialização de abril de 2006 a outubro de 2010, apenas 13 autorrelatos de possíveis eventos hipertensivos ou hipertensão foram feitos de 29.141 exposições ao medicamento, e nenhum foi acompanhado de dados clínicos objetivos. A dose mais baixa do método de aplicação do adesivo, 6 mg / 24 horas, não requer nenhuma restrição alimentar. Doses mais altas do adesivo e formulações orais, seja em combinação com os IMAOs não seletivos mais antigos ou em combinação com o inibidor reversível da MAO-A moclobemida , requerem uma dieta com baixo teor de tiramina .
Farmacologia
Farmacodinâmica
A selegilina é um inibidor seletivo da MAO-B , inibindo-a irreversivelmente ao se ligar a ela covalentemente . Ele exerce efeitos bloqueando a quebra da dopamina, aumentando assim sua atividade. Suas possíveis propriedades neuroprotetoras podem ser devidas à proteção dos neurônios próximos dos radicais livres de oxigênio que são liberados pela atividade da MAO-B. Em doses mais altas, a selegilina perde sua seletividade para MAO-B e também inibe a MAO-A .
A selegilina também inibe o CYP2A6 e pode aumentar os efeitos da nicotina como resultado. A selegilina também parece ativar os receptores σ 1 , tendo uma afinidade relativamente alta para esses receptores de aproximadamente 400 nM.
Farmacocinética
A selegilina tem uma biodisponibilidade oral de cerca de 10%, que aumenta quando ingerida junto com uma refeição gordurosa, pois a molécula é lipossolúvel. A selegilina e seus metabólitos ligam-se extensivamente às proteínas plasmáticas (a uma taxa de 94%). Eles cruzam a barreira hematoencefálica e entram no cérebro, onde se concentram mais no tálamo , nos gânglios da base , no mesencéfalo e no giro cingulado .
A selegilina é metabolizada principalmente nos intestinos e no fígado ; ele e seus metabólitos são excretados na urina.
A administração bucal de selegilina resulta em biodisponibilidade 5 vezes maior, concentração sanguínea mais reprodutível e produz menos metabólitos de anfetaminas do que a forma de comprimido oral.
Metabolismo
A selegilina é metabolizada pelo citocromo P450 em L- desmetilselegilina e levometanfetamina . A desmetilselegilina tem alguma atividade contra a MAO-B, mas muito menos do que a selegilina. Acredita-se que seja metabolizado posteriormente pelo CYP2C19 . A levometanfetamina (o menos potente dos dois enantiômeros da metanfetamina) é convertida em levoanfetamina (o menos potente dos dois enantiômeros da anfetamina, no que diz respeito aos efeitos psicológicos).
Devido à presença desses metabólitos, as pessoas que tomam selegilina podem apresentar resultados positivos para "anfetamina" ou "metanfetamina" em testes de triagem de drogas. Embora os metabólitos da anfetamina possam contribuir para a capacidade da selegilina de inibir a recaptação dos neurotransmissores dopamina e norepinefrina , eles também foram associados a hipotensão ortostática e alucinações . Os metabólitos da anfetamina são hidroxilados e, na fase II, conjugados pela glucuroniltransferase .
Um novo inibidor da MAO-B anti-Parkinson, a rasagilina , metaboliza-se em 1 ( R ) -aminoindano, que não possui características semelhantes às da anfetamina.
Correção
Após a aplicação do adesivo em humanos, uma média de 25% a 30% do conteúdo de selegilina é administrado sistemicamente em 24 horas. A dosagem transdérmica resulta em exposição significativamente maior à selegilina e menor exposição a todos os metabólitos quando comparada à dosagem oral; isso se deve ao extenso metabolismo de primeira passagem da forma de comprimido e ao baixo metabolismo de primeira passagem da forma do adesivo. O local de aplicação não é um fator significativo na forma como o medicamento é distribuído. Em humanos, a selegilina não se acumula na pele nem é metabolizada.
Química
A selegilina pertence às famílias químicas da fenetilamina e das anfetaminas . É também conhecido como L -deprenil, bem como ( R ) - (-) - N , α-dimetil- N- (2-propinil) fenetilamina ou ( R ) - (-) - N- metil- N -2 -propinilanfetamina. O composto é um derivado da levometanfetamina ( L- metanfetamina) com um grupo propargil ligado ao átomo de nitrogênio . Este detalhe é emprestado da pargilina , um inibidor MAO-B mais antigo do grupo da fenetilamina. A selegilina é o enantiômero levógiro da mistura racêmica deprenil .
A selegilina é sintetizada pela alquilação de (-) - metanfetamina usando brometo de propargila .
Outro IMAO da classe das anfetaminas usado clinicamente é a tranilcipromina .
História
Após a descoberta de que o medicamento para tuberculose iproniazida elevou o humor das pessoas que o tomavam, e a subsequente descoberta de que o efeito provavelmente se devia à inibição da MAO , muitas pessoas e empresas começaram a tentar descobrir inibidores da MAO para usar como antidepressivos. A selegilina foi descoberta por Zoltan Ecseri na empresa farmacêutica húngara Chinoin (parte da Sanofi desde 1993), que eles chamaram de E-250. A chinoína recebeu a patente da droga em 1962 e o composto foi publicado pela primeira vez na literatura científica em inglês em 1965. O trabalho sobre a biologia e os efeitos do E-250 em animais e humanos foi conduzido por um grupo liderado por József Knoll na Universidade de Semmelweis que também estava em Budapeste .
Deprenil é um composto racêmico, uma mistura de dois isômeros chamados enantiômeros . Trabalhos posteriores determinaram que o enantiômero levógiro era um inibidor da MAO mais potente, que foi publicado em 1967, e o trabalho subsequente foi feito com o enantiômero único L- deprenil.
Em 1971, Knoll mostrou que a selegilina inibe seletivamente a isoforma B da monoamina oxidase (MAO-B) e propôs que é improvável que cause o infame "efeito do queijo" ( crise hipertensiva resultante do consumo de alimentos contendo tiramina ) que ocorre com inibidores seletivos da MAO. Alguns anos depois, dois pesquisadores da doença de Parkinson baseados em Viena, Peter Riederer e Walther Birkmayer, perceberam que a selegilina poderia ser útil na doença de Parkinson. Um de seus colegas, o Prof. Moussa BH Youdim , visitou Knoll em Budapeste e levou selegiline dele para Viena. Em 1975, o grupo de Birkmayer publicou o primeiro artigo sobre o efeito da selegilina na doença de Parkinson.
Na década de 1970, especulou-se que poderia ser útil como medicamento anti-envelhecimento ou afrodisíaco.
Em 1987, a Somerset Pharmaceuticals em Nova Jersey, que havia adquirido os direitos dos EUA para desenvolver selegilina, entrou com um novo pedido de medicamento (NDA) junto ao FDA para comercializar o medicamento para a doença de Parkinson nos EUA. Enquanto o NDA estava sendo analisado, a Somerset foi adquirida em uma joint venture por duas empresas de medicamentos genéricos, Mylan e Bolan Pharmaceuticals. A selegilina foi aprovada para a doença de Parkinson pelo FDA em 1989.
Na década de 1990, J. Alexander Bodkin , do McLean Hospital , afiliado da Harvard Medical School , iniciou uma colaboração com Somerset para desenvolver a administração de selegilina por meio de um adesivo transdérmico a fim de evitar as conhecidas restrições dietéticas dos inibidores da MAO . Somerset obteve a aprovação do FDA para comercializar o patch em 2006.
Sociedade e cultura
Em E for Ecstasy (um livro que examina os usos da droga de rua ecstasy no Reino Unido), o escritor, ativista e defensor do ecstasy Nicholas Saunders destacou resultados de testes que mostram que certas remessas da droga também continham selegilina. Remessas de ecstasy conhecidas como "Morango" continham o que Saunders descreveu como uma "combinação potencialmente perigosa de cetamina , efedrina e selegilina", assim como uma remessa de comprimidos de Ecstasy "Pato Sentado".
David Pearce escreveu The Hedonistic Imperative seis semanas depois de começar a tomar selegiline.
No romance Out of the Dark de Gregg Hurwitz , selegiline ( Emsam ) e alimentos contendo tiramina foram usados para assassinar o presidente dos Estados Unidos.
Uso veterinário
Na medicina veterinária , a selegilina é vendida sob a marca Anipryl (fabricada pela Zoetis ). É usado em cães para tratar a disfunção cognitiva canina e, em doses mais altas, o hiperadrenocorticismo dependente da hipófise (PDH). A disfunção cognitiva canina é uma forma de demência que imita a doença de Alzheimer em humanos. Cães geriátricos tratados com selegilina apresentam melhorias no padrão de sono, redução da incontinência e aumento do nível de atividade; a maioria mostra melhorias em um mês. Embora seja rotulado apenas para uso em cães, a selegilina tem sido usada off-label para gatos geriátricos com disfunção cognitiva.
A eficácia da selegilina no tratamento do hiperadrenocorticismo dependente da hipófise foi contestada. Teoricamente, atua aumentando os níveis de dopamina, o que diminui a liberação de ACTH , levando a níveis reduzidos de cortisol . Alguns afirmam que a selegilina só é eficaz no tratamento de PDH causada por lesões na hipófise anterior (que compreende a maioria dos casos caninos). O maior sinal de melhora é a diminuição da distensão abdominal .
Os efeitos colaterais em cães são incomuns, mas incluem vômitos, diarréia, diminuição da audição, salivação , diminuição do peso e alterações comportamentais, como hiperatividade, apatia, desorientação e movimentos repetitivos.
A selegilina não parece ter um efeito clínico em cavalos .
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A selegilina foi estudada de forma limitada no tratamento do distúrbio do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) em crianças / adolescentes e adultos. Em um pequeno ensaio randomizado de selegilina para o tratamento de TDAH em crianças, houve melhorias na atenção, hiperatividade e desempenho de aprendizagem / memória, mas não na impulsividade. Em outro pequeno ensaio clínico randomizado e controlado de selegilina para o tratamento de TDAH em adultos, uma dose alta do medicamento por 6 semanas não foi significativamente mais eficaz do que o placebo na melhora dos sintomas.