Placas amilóides - Amyloid plaques

Beta amilóide imunocoloração placas amilóides que mostram (castanho).

As placas amilóides (também conhecidas como placas neuriticas , placas de Ap ou placas senis ) são extracelulares depósitos da beta-amilóide (Ap) proteína principalmente na matéria cinzenta do cérebro. Elementos neuronais degenerativos e uma abundância de microglia e astrócitos podem estar associados às placas amilóides. Algumas placas ocorrem no cérebro como resultado da senescência (envelhecimento), mas um grande número de placas e emaranhados neurofibrilares são características da doença de Alzheimer . Neuritos anormais em placas amilóides são tortuosos, freqüentemente axônios e dendritos inchados . Os neuritos contêm uma variedade de organelas e detritos celulares, e muitos deles incluem filamentos helicoidais emparelhados característicos , o componente ultraestrutural dos emaranhados neurofibrilares. As placas são altamente variáveis ​​em formato e tamanho; em seções de tecido imunomarcadas para Aβ, eles compreendem uma curva de distribuição de tamanho log-normal com uma área de placa média de 400-450 micrômetros quadrados (µm²). As menores placas (menos de 200 µm²), que geralmente consistem em depósitos difusos de Aβ, são particularmente numerosas. O tamanho aparente das placas é influenciado pelo tipo de coloração usado para detectá-las e pelo plano através do qual são seccionadas para análise ao microscópio. As placas se formam quando Aβ se dobra incorretamente e se agrega em oligômeros e polímeros mais longos , os últimos dos quais são característicos da amiloide . Acredita-se que Aβ mal dobrado e agregado seja neurotóxico , especialmente em seu estado oligomérico.

História

Em 1892, Paul Blocq e Gheorghe Marinescu descreveram pela primeira vez a presença de placas na massa cinzenta. Eles se referiram às placas como 'nódulos de esclerose neuroglial'. Em 1898, Emil Redlich relatou placas em três pacientes, dois dos quais tinham demência clinicamente comprovada . Redlich usou o termo 'esclerose miliar' para descrever as placas porque pensava que se assemelhavam a sementes de painço, e foi o primeiro a referir-se às lesões como 'placas'. No início do século 20, Oskar Fischer notou sua semelhança com actinomyces 'Drusen' (lesões semelhantes a geodos), levando-o a chamar o processo degenerativo de 'drusige Nekrose'. Alois Alzheimer é frequentemente creditado como o primeiro a ligar as placas à demência em uma apresentação de 1906 (publicada em 1907), mas este breve relatório enfocou principalmente os emaranhados neurofibrilares, e as placas foram mencionadas apenas brevemente. A primeira descrição substantiva de placas de Alzheimer apareceu em 1911. Em contraste, Oskar Fischer publicou uma série de investigações abrangentes sobre placas e demência em 1907, 1910 e 1912. Em 1911, Max Bielschowsky propôs a natureza amilóide dos depósitos de placas. Isso foi posteriormente confirmado por Paul Divry, que mostrou que as placas manchadas com o corante Vermelho Congo apresentam a propriedade ótica da birrefringência , característica dos amilóides em geral. Em 1911, Teofil Simchowicz introduziu o termo 'placas senis' para denotar sua presença frequente no cérebro de indivíduos mais velhos. Em 1968, uma análise quantitativa de Gary Blessed, Bernard Tomlinson e Martin Roth confirmou a associação de placas senis com demência . Henryk Wisniewski e Robert Terry cunharam o termo 'placas neuríticas' em 1973 para designar as placas que incluem processos neuronais anormais (neurites). Um avanço importante em 1984 e 1985 foi a identificação de Aβ como a proteína que forma os núcleos das placas. Esta descoberta levou à geração de novas ferramentas para estudar placas, particularmente anticorpos para Aβ, e apresentou um alvo molecular para o desenvolvimento de potenciais terapias para a doença de Alzheimer. O conhecimento da sequência de aminoácidos de Aβ também permitiu aos cientistas descobrir mutações genéticas que causam a doença de Alzheimer autossômica dominante , todas as quais aumentam a probabilidade de que Aβ se agregue no cérebro.

A geração de beta amilóide

A beta amilóide (Aβ) é uma proteína pequena, mais frequentemente com 40 ou 42 aminoácidos de comprimento, que é liberada de uma proteína parental mais longa chamada proteína precursora de Aβ (APP). A APP é produzida por muitos tipos de células do corpo, mas é especialmente abundante nos neurônios . É uma proteína transmembrana de passagem única , ou seja, passa uma vez pelas membranas celulares . O segmento Aβ de APP está parcialmente dentro da membrana e parcialmente fora da membrana. Para liberar Aβ, a APP é sequencialmente clivada por duas enzimas : primeiro, pela beta secretase (ou enzima de clivagem β-amilóide (BACE)) fora da membrana e, segundo, pela gama secretase (γ-secretase), um complexo enzimático dentro da membrana . As ações sequenciais dessas secretases resultam em fragmentos da proteína Aβ que são liberados no espaço extracelular. A descarga de Aβ é aumentada pela atividade das sinapses . Além dos peptídeos Aβ que têm 40 ou 42 aminoácidos de comprimento, vários fragmentos Aβ menos abundantes também são gerados. Aβ pode ser quimicamente modificado de várias maneiras, e o comprimento da proteína e as modificações químicas podem influenciar sua tendência para agregar e sua toxicidade.

Identificação

Duas placas amilóides do cérebro de um paciente com doença de Alzheimer. Nesta fotomicrografia , os neuritos são tingidos de forma escura com o método da prata Naoumenko-Feigin , e os elementos rosa (incluindo os núcleos da placa) são tingidos com a contracoloração de ácido periódico de Schiff (PAS). A barra tem 20 mícrons (0,02 mm) de comprimento.

As placas amilóides são visíveis com o microscópio de luz usando uma variedade de técnicas de coloração, incluindo manchas de prata , vermelho do Congo , Tioflavina , violeta de cresilo , o PAS-reacção , e luminescentes conjugado oligothiophenes (Lcos). Esses métodos costumam corar diferentes componentes das placas, e eles variam em sua sensibilidade. As placas também podem ser visualizadas imunohistoquimicamente com anticorpos direcionados contra Aβ ou outros componentes das lesões. As colorações imunohistoquímicas são especialmente úteis porque são sensíveis e específicas para antígenos associados a placas.

Composição

Os depósitos de Aβ que compreendem placas amilóides são variáveis ​​em tamanho e aparência. Sob o microscópio óptico, eles variam de pequenas e finas acumulações com alguns mícrons de diâmetro a massas densas ou difusas muito maiores. As chamadas 'placas clássicas' consistem em um núcleo Aβ-amilóide compacto que é rodeado por uma coroa de Aβ algo menos densamente compactado. As placas clássicas também incluem processos neuronais inchados e anormais ( neuritos ) derivados de muitos tipos diferentes de neurônios, juntamente com astrócitos ativados e microglia . Neuritos anormais e células gliais ativadas não são típicas da maioria das placas difusas, e foi sugerido que os depósitos difusos são um estágio inicial no desenvolvimento das placas.

Distribuição anatômica

Dietmar Thal e seus colegas propuseram uma sequência de estágios de formação de placas nos cérebros de pacientes com Alzheimer. Na Fase 1, as placas aparecem no neocórtex ; na Fase 2, aparecem no alocórtex , formação hipocampal e amígdala ; na Fase 3, os gânglios da base e o diencéfalo são afetados; na Fase 4, as placas aparecem no mesencéfalo e na medula oblonga ; e na Fase 5, eles aparecem na ponte e no cerebelo . Assim, na doença de Alzheimer em estágio final, as placas podem ser encontradas na maioria das partes do cérebro. Eles são incomuns na medula espinhal .

Formação e propagação

A função normal do Aβ não é certa, mas as placas surgem quando a proteína se dobra incorretamente e começa a se acumular no cérebro por um processo de modelagem molecular ('semeadura'). Mathias Jucker e Lary Walker compararam esse processo à formação e disseminação de príons em doenças conhecidas como encefalopatias espongiformes ou doenças de príons . De acordo com o paradigma do príon, certas proteínas se dobram incorretamente em formas ricas em estrutura secundária de folha beta . Nesse estado, eles fazem com que outras proteínas do mesmo tipo adotem a mesma estrutura anormal rica em folhas beta. As proteínas mal dobradas aderem umas às outras, eventualmente se acumulando para formar oligômeros que se fundem para formar as fibrilas amilóides que são típicas de placas maduras.

Envolvimento na doença

Placas Aβ abundantes, juntamente com emaranhados neurofibrilares consistindo de proteína tau agregada , são as duas lesões que são necessárias para o diagnóstico neuropatológico da doença de Alzheimer. Embora o número de emaranhados neurofibrilares se correlacione mais fortemente com o grau de demência do que o número de placas, descobertas genéticas e patológicas indicam que Aβ desempenha um papel central no risco, início e progressão da doença de Alzheimer. De particular importância são as espécies mais longas (42 aminoácidos) de Aβ, conhecidas como Aβ42. Níveis elevados de Aβ, bem como um aumento na proporção de Aβ42 para a forma de 40 aminoácidos (Aβ40), são eventos precoces importantes na patogênese da doença de Alzheimer.

Até recentemente, o diagnóstico da doença de Alzheimer exigia uma análise microscópica de placas e emaranhados no tecido cerebral, geralmente na autópsia. No entanto, as placas Aβ (juntamente com a angiopatia Aβ-amilóide cerebral ) podem agora ser detectadas nos cérebros de sujeitos vivos. Isso é feito através da preparação de agentes radiomarcados que se ligam seletivamente aos depósitos de Aβ no cérebro após serem infundidos na corrente sanguínea. Os ligantes cruzam a barreira hematoencefálica e se fixam ao Aβ agregado, e sua retenção no cérebro é avaliada por tomografia por emissão de pósitrons (PET). Além disso, a presença de placas e emaranhados pode ser estimada medindo as quantidades das proteínas Aβ e tau no líquido cefalorraquidiano .

Ocorrência

A probabilidade de haver placas no cérebro aumenta com o avançar da idade. Dos 60 anos (10%) aos 80 anos (60%), a proporção de pessoas com placas senis aumenta linearmente. As mulheres têm uma probabilidade ligeiramente maior de apresentar placas do que os homens. As placas e a doença de Alzheimer também são mais comuns em pessoas idosas com trissomia do 21 ( síndrome de Down ). Acredita-se que isso resulte do excesso de produção de Aβ porque o gene APP está no cromossomo 21, que existe como três cópias na síndrome de Down.

As placas amilóides ocorrem naturalmente nos cérebros envelhecidos de espécies não humanas, desde pássaros até grandes macacos. Em primatas não humanos, que são os parentes biológicos mais próximos dos humanos, foram encontradas placas em todas as espécies examinadas até agora. Emaranhados neurofibrilares são raros, entretanto, e nenhuma espécie não humana demonstrou ter demência junto com a neuropatologia completa da doença de Alzheimer.

Pesquisar

A pesquisa tem sido direcionada para a compreensão das características bioquímicas , citológicas e inflamatórias das placas, determinando como as placas surgem e proliferam no cérebro, identificando fatores de risco genéticos e ambientais, descobrindo métodos para detectá-los no cérebro vivo e desenvolvendo estratégias terapêuticas para prevenir ou removê-los. A pesquisa sobre a formação e proliferação de placas amilóides foi acelerada pelo desenvolvimento de modelos de camundongos geneticamente modificados . Apesar de algumas limitações, esses modelos também contribuíram para a descoberta de novas estratégias terapêuticas. Por exemplo, uma variedade crescente de tratamentos que reduzem os níveis de Aβ e o número de placas no cérebro foram identificados com a ajuda de modelos de roedores transgênicos . Essas estratégias incluem abordagens imunoterapêuticas e inibidores das secretases que liberam Aβ de APP. Esses tratamentos estão agora sendo avaliados clinicamente para o tratamento da doença de Alzheimer. As descobertas até agora indicam que a remoção das placas em pacientes com demência traz poucos benefícios, possivelmente porque o cérebro está gravemente danificado no momento em que os sinais e sintomas da doença de Alzheimer aparecem pela primeira vez. A formação de placa mediada por microglia pode de fato ser benéfica ao encapsular Aβ em núcleos de placas densas. Por esta razão, muitos pesquisadores acreditam que a inibição precoce da agregação de Aβ e formação de placa é necessária para retardar ou prevenir a tauopatia e a demência da doença de Alzheimer. Outras pesquisas são direcionadas para a compreensão da inflamação frequentemente associada às placas ou para a identificação de fatores de risco ambientais, fisiológicos e genéticos para a formação de placas e doença de Alzheimer.

Veja também

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