Serotonina - Serotonin

Serotonina

Dados clínicos
Outros nomes	5-HT, 5-hidroxitriptamina, Enteramina, Trombocitina, 3- (β-Aminoetil) -5-hidroxiindol, Trombotonina
Dados fisiológicos
Tecidos de origem	núcleos da rafe , células enterocromafins
Tecidos alvo	No âmbito do sistema
Receptores	5-HT 1 , 5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 5 , 5-HT 6 , 5-HT 7
Agonistas	Indiretamente: SSRIs , IMAO
Precursor	5-HTP
Biossíntese	Aromático L descarboxilase do ácido -amino
Metabolismo	MAO
Identificadores
Nome IUPAC 3- (2-aminoetil) -1H - indol-5-ol
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
KEGG
Ligante PDB
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.000.054

Serotonina

Nomes
Nome IUPAC 5-hidroxitriptamina
Nome IUPAC preferido 3- (2-aminoetil) -1H - indol-5-ol
Outros nomes 5-hidroxitriptamina, 5-HT, Enteramina; Trombocitina, 3- (β-Aminoetil) -5-hidroxiindol, 3- (2-Aminoetil) indol-5-ol, Trombotonina
Identificadores
Número CAS
Modelo 3D ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
ECHA InfoCard	100.000.054
IUPHAR / BPS
KEGG
Malha	Serotonina
PubChem CID
UNII
Painel CompTox ( EPA )
InChI InChI = 1S / C10H12N2O / c11-4-3-7-6-12-10-2-1-8 (13) 5-9 (7) 10 / h1-2,5-6,12-13H, 3- 4,11H2 Y Chave: QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N Y InChI = 1 / C10H12N2O / c11-4-3-7-6-12-10-2-1-8 (13) 5-9 (7) 10 / h1-2,5-6,12-13H, 3- 4,11H2 Chave: QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYAX
SORRISOS C1 = CC2 = C (C = C1O) C (= CN2) CCN
Propriedades
Fórmula química	C 10 H 12 N 2 O
Massa molar	176,215 g / mol
Aparência	pó branco
Ponto de fusão	167,7 ° C (333,9 ° F; 440,8 K) 121-122 ° C (ligroína)
Ponto de ebulição	416 ± 30 ° C (a 760 Torr)
Solubilidade em Água	ligeiramente solúvel
Acidez (p K a )	10,16 em água a 23,5 ° C
Momento dipolo	2,98 D
Perigos
Ficha de dados de segurança	MSDS externo
Dose ou concentração letal (LD, LC):
LD 50 ( dose mediana )	750 mg / kg (subcutâneo, rato), 4500 mg / kg (intraperitoneal, rato), 60 mg / kg (oral, rato)
Exceto onde indicado de outra forma, os dados são fornecidos para materiais em seu estado padrão (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referências da Infobox

A serotonina ( / ˌ s ɛr ə t oʊ n ɪ n , ˌ s ɪər ə - / ) ou 5-hidroxitriptamina ( 5-HT ) é um neurotransmissor monoamina . Sua função biológica é complexa e multifacetada, modulando o humor, a cognição, a recompensa, o aprendizado, a memória e vários processos fisiológicos, como vômitos e vasoconstrição.

Bioquimicamente, a molécula de indolamina deriva do aminoácido triptofano , por meio da hidroxilação (limitante da taxa) da posição 5 no anel (formando o 5-hidroxitriptofano intermediário ) e, em seguida, descarboxilação para produzir serotonina. A serotonina é encontrada principalmente no sistema nervoso entérico, localizado no trato gastrointestinal (trato GI). No entanto, também é produzida no sistema nervoso central (SNC), especificamente nos núcleos da rafe localizados no tronco encefálico , células de Merkel localizadas na pele, células neuroendócrinas pulmonares e células receptoras gustativas na língua. Além disso, a serotonina é armazenada nas plaquetas sanguíneas e é liberada durante a agitação e vasoconstrição, onde atua como um agonista para outras plaquetas.

Aproximadamente 90% do total da serotonina do corpo humano está localizada nas células enterocromafins no trato GI, onde regula os movimentos intestinais. Cerca de 8% é encontrado nas plaquetas e 1–2% no SNC. A serotonina é secretada luminalmente e basolateralmente , o que leva ao aumento da captação de serotonina pelas plaquetas circulantes e ativação após a estimulação, o que aumenta a estimulação dos neurônios mioentéricos e da motilidade gastrointestinal . O restante é sintetizado em neurônios serotoninérgicos do SNC, onde tem várias funções. Isso inclui a regulação do humor , do apetite e do sono . A serotonina também tem algumas funções cognitivas, incluindo memória e aprendizagem .

Diversas classes de antidepressivos , como os SSRIs e os SNRIs, entre outros, interferem na reabsorção normal da serotonina depois de feita a transmissão do sinal, aumentando, portanto, os níveis de neurotransmissores nas sinapses.

A serotonina secretada pelas células enterocromafins finalmente encontra seu caminho para fora dos tecidos para o sangue. Lá, ele é absorvido ativamente pelas plaquetas sanguíneas , que o armazenam. Quando as plaquetas se ligam a um coágulo, elas liberam serotonina, onde ela pode servir como vasoconstritor ou vasodilatador enquanto regula a hemostasia e a coagulação do sangue. Em altas concentrações, a serotonina atua como um vasoconstritor, contraindo o músculo liso endotelial diretamente ou potencializando os efeitos de outros vasoconstritores (por exemplo, angiotensina II, norepinefrina). A propriedade vasoconstritora é vista principalmente em estados patológicos que afetam o endotélio - como aterosclerose ou hipertensão crônica. Em estados fisiológicos, a vasodilatação ocorre por meio da liberação de óxido nítrico das células endoteliais mediada pela serotonina. Além disso, inibe a liberação de norepinefrina dos nervos adrenérgicos . A serotonina também é um fator de crescimento para alguns tipos de células, o que pode lhe dar um papel na cicatrização de feridas. Existem vários receptores de serotonina .

A serotonina é metabolizada principalmente em 5-HIAA , principalmente pelo fígado. O metabolismo envolve a primeira oxidação pela monoamina oxidase no aldeído correspondente . A etapa limitante da taxa é a transferência de hidreto da serotonina para o cofator de flavina. Segue-se a oxidação pela aldeído desidrogenase em 5-HIAA, o derivado do ácido indol acético. Este último é então excretado pelos rins.

Além dos mamíferos, a serotonina é encontrada em todos os animais bilaterais, incluindo vermes e insetos, bem como em fungos e plantas . A presença de serotonina em venenos de insetos e espinhos de plantas serve para causar dor, que é um efeito colateral da injeção de serotonina. A serotonina é produzida por amebas patogênicas e seu efeito no intestino humano é a diarreia . Sua presença generalizada em muitas sementes e frutas pode servir para estimular o trato digestivo a expelir as sementes.

Percepção da disponibilidade de recursos

A serotonina medeia as percepções dos recursos do animal; em animais menos complexos, como alguns invertebrados , recursos significam simplesmente disponibilidade de alimento. Em plantas, a síntese de serotonina parece estar associada a sinais de estresse. Em animais mais complexos, como artrópodes e vertebrados , os recursos também podem significar domínio social .

Efeitos celulares

Em humanos, a serotonina é um neurotransmissor usado em todo o corpo, tendo ação de 14 variantes do receptor da serotonina para ter diversos efeitos no humor, ansiedade, sono, apetite, temperatura, comportamento alimentar, comportamento sexual, movimentos e motilidade gastrointestinal. No entanto, as drogas que visam seletivamente subtipos de receptores de serotonina específicos são usadas terapeuticamente para efeitos antidepressivos; estes são chamados de inibidores seletivos da recaptação da serotonina . Eles são dependentes da disponibilidade de serotonina na sinapse.

Receptores

Os receptores 5-HT , os receptores da serotonina, estão localizados na membrana celular das células nervosas e outros tipos de células em animais e medeiam os efeitos da serotonina como ligante endógeno e de uma ampla gama de drogas farmacêuticas e psicodélicas . Exceto para o receptor 5-HT ₃ , um canal iônico controlado por ligante , todos os outros receptores 5-HT são receptores acoplados à proteína G (também chamados de receptores sete transmembranares ou heptaelicais) que ativam uma cascata intracelular de segundo mensageiro .

Terminação

A ação serotonérgica é encerrada principalmente por meio da captação de 5-HT pela sinapse. Isso é realizado por meio do transportador de monoamina específico para 5-HT, SERT , no neurônio pré-sináptico. Vários agentes podem inibir a recaptação de 5-HT, incluindo cocaína , dextrometorfano (um antitússico ), antidepressivos tricíclicos e inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS). Um estudo de 2006 conduzido pela Universidade de Washington sugeriu que um transportador de monoamina recém-descoberto, conhecido como PMAT , pode ser responsável por "uma porcentagem significativa da depuração de 5-HT".

Em contraste com o SERT de alta afinidade, o PMAT foi identificado como um transportador de baixa afinidade, com um _Km aparente de 114 micromoles / l para a serotonina; aproximadamente 230 vezes maior do que o SERT. No entanto, o PMAT, apesar de sua afinidade serotonérgica relativamente baixa, tem uma 'capacidade' de transporte consideravelmente maior do que SERT, "resultando em eficiências de absorção aproximadamente comparáveis ​​a SERT em sistemas de expressão heterólogos.” O estudo também sugere que alguns SSRIs, como a fluoxetina e os antidepressivos da sertralina , inibem o PMAT, mas em valores de IC ₅₀ que ultrapassam as concentrações plasmáticas terapêuticas em até quatro ordens de magnitude. Portanto, a monoterapia com SSRI é "ineficaz" na inibição do PMAT. presente, nenhum produto farmacêutico conhecido é conhecido por inibir significativamente o PMAT em doses terapêuticas normais. O PMAT também transporta sugestivamente dopamina e norepinefrina, embora em valores de _Km ainda mais elevados do que o de 5-HT (330-15.000 μmoles / L).

Serotonilação

A serotonina também pode sinalizar por meio de um mecanismo não receptor chamado serotonilação, no qual a serotonina modifica as proteínas. Este processo é a base dos efeitos da serotonina sobre as células formadoras de plaquetas ( trombócitos ), nas quais se liga à modificação das enzimas sinalizadoras chamadas GTPases, que então desencadeiam a liberação do conteúdo das vesículas por exocitose . Um processo semelhante está por trás da liberação pancreática de insulina.

Os efeitos da serotonina sobre o tônus ​​do músculo liso vascular - a função biológica que deu origem ao nome da serotonina - dependem da serotonilação de proteínas envolvidas no aparelho contrátil das células musculares.

Perfil de ligação da serotonina

Receptor	K i (nM)	Função de receptor
A família de receptores 5-HT 1 sinaliza via inibição G i / o da adenilil ciclase .
5-HT 1A	3,17	Memória (agonistas ↓); aprendizagem (agonistas ↓); ansiedade (agonistas ↓); depressão (agonistas ↓); sintomas positivos, negativos e cognitivos da esquizofrenia (agonistas parciais ↓); analgesia (agonistas ↑); agressão (agonistas ↓); liberação de dopamina no córtex pré-frontal (agonistas ↑); liberação e síntese de serotonina (agonistas ↓)
5-HT 1B	4,32	Vasoconstrição (agonistas ↑); agressão (agonistas ↓); massa óssea (↓). Autoreceptor de serotonina.
5-HT 1D	5,03	Vasoconstrição (agonistas ↑)
5-HT 1E	7,53
5-HT 1F	10
5-HT 2 da família de receptores de sinais via L q activação de fosfolipase C .
5-HT 2A	11,55	Psicodelia (agonistas ↑); depressão (agonistas e antagonistas ↓); ansiedade (antagonistas ↓); sintomas positivos e negativos de esquizofrenia (antagonistas ↓); liberação de norepinefrina do locus coeruleus (antagonistas ↑); liberação de glutamato no córtex pré-frontal (agonistas ↑); dopamina no córtex pré-frontal (agonistas ↑); contrações da bexiga urinária (agonistas ↑)
5-HT 2B	8,71	Funcionamento cardiovascular (agonistas aumentam o risco de hipertensão pulmonar), empatia (via neurônios de von Economo )
5-HT 2C	5.02	Liberação de dopamina na via mesocorticolímbica (agonistas ↓); liberação de acetilcolina no córtex pré-frontal (agonistas ↑); atividade dopaminérgica e noradrenérgica no córtex frontal (antagonistas ↑); apetite (agonistas ↓); efeitos antipsicóticos (agonistas ↑); efeitos antidepressivos (agonistas e antagonistas ↑)
Outros receptores 5-HT
5-HT 3	593	Emesis (agonistas ↑); ansiólise (antagonistas ↑).
5-HT 4	125,89	Movimento de alimentos através do trato GI (agonistas ↑); memória e aprendizagem (agonistas ↑); efeitos antidepressivos (agonistas ↑). Sinalização via ativação G αs da adenilil ciclase.
5-HT 5A	251,2	Consolidação de memória. Sinais via inibição de G i / o da adenilil ciclase .
5-HT 6	98,41	Cognição (antagonistas ↑); efeitos antidepressivos (agonistas e antagonistas ↑); efeitos ansiogênicos (antagonistas ↑). Sinalização de G s via ativação da adenilil ciclase .
5-HT 7	8,11	Cognição (antagonistas ↑); efeitos antidepressivos (antagonistas ↑). Atua pela sinalização de G s via ativação da adenilil ciclase .

Sistema nervoso

Os neurônios dos núcleos da rafe são a principal fonte de liberação de 5-HT no cérebro. Existem nove núcleos rafe, designados B1-B9, que contêm a maioria dos neurônios contendo serotonina (alguns cientistas escolheram agrupar os núcleos rafe lineares em um núcleo), todos os quais estão localizados ao longo da linha média do tronco cerebral , e centrados em a formação reticular . Os axônios dos neurônios dos núcleos da rafe formam um sistema neurotransmissor que atinge quase todas as partes do sistema nervoso central. Os axônios dos neurônios nos núcleos inferiores da rafe terminam no cerebelo e na medula espinhal , enquanto os axônios dos núcleos superiores se espalham por todo o cérebro.

Ultraestrutura e função

Os núcleos de serotonina também podem ser divididos em dois grupos principais, o rostral e o caudal contendo três e quatro núcleos, respectivamente. O grupo rostral consiste nos núcleos lineares caudais (B8), núcleos dorsais da rafe (B6 e B7) e núcleos medianos da rafe (B5, B8 e B9), que se projetam em múltiplas estruturas corticais e subcorticais. O grupo caudal consiste no núcleo magno da rafe (B3), núcleo da rafe obscuro (B2), núcleo da rafe pálida (B1) e formação reticular medular lateral, que se projetam no tronco encefálico.

A via serotonérgica está envolvida na função sensório-motora, com vias que se projetam nas áreas cortical (núcleos dorsal e mediano da rafe), subcortical e espinhal envolvidas na atividade motora. A manipulação farmacológica sugere que a atividade serotonérgica aumenta com a atividade motora, enquanto as taxas de disparo dos neurônios serotonérgicos aumentam com estímulos visuais intensos. As projeções descendentes formam uma via que inibe a dor chamada de "via inibitória descendente" que pode ser relevante para um distúrbio como fibromialgia, enxaqueca e outros distúrbios de dor e a eficácia de antidepressivos neles.

As projeções serotonérgicas dos núcleos caudais estão envolvidas na regulação do humor e da emoção, e os estados hipo ou hiper serotonérgicos podem estar envolvidos na depressão e no comportamento doentio.

Microanatomia

A serotonina é liberada na sinapse, ou espaço entre os neurônios, e se difunde por um intervalo relativamente amplo (> 20 nm) para ativar os receptores 5-HT localizados nos dendritos , corpos celulares e terminais pré - sinápticos de neurônios adjacentes.

Quando os humanos cheiram a comida, a dopamina é liberada para aumentar o apetite . Mas, ao contrário dos vermes, a serotonina não aumenta o comportamento antecipatório em humanos; em vez disso, a serotonina liberada durante o consumo ativa os receptores 5-HT2C nas células produtoras de dopamina. Isso interrompe a liberação de dopamina e, assim, a serotonina diminui o apetite. As drogas que bloqueiam os receptores 5-HT _2C tornam o corpo incapaz de reconhecer quando ele não está mais com fome ou precisa de nutrientes, e estão associadas ao ganho de peso, especialmente em pessoas com baixo número de receptores. A expressão dos receptores 5-HT _2C no hipocampo segue um ritmo diurno , assim como a liberação de serotonina no núcleo ventromedial , que se caracteriza por um pico matinal, quando a motivação para comer é mais forte.

Em macacos , os machos alfa têm o dobro do nível de serotonina no cérebro que os machos e fêmeas subordinados (medido pela concentração de 5-HIAA no líquido cefalorraquidiano (LCR)). O status de dominância e os níveis de serotonina no LCR parecem estar positivamente correlacionados. Quando os machos dominantes são removidos de tais grupos, os machos subordinados começam a competir pelo domínio. Uma vez que novas hierarquias de dominância foram estabelecidas, os níveis de serotonina dos novos indivíduos dominantes também aumentaram para o dobro dos níveis de homens e mulheres subordinados. A razão pela qual os níveis de serotonina são elevados apenas em homens dominantes, mas não em mulheres dominantes, ainda não foi estabelecida.

Em humanos, os níveis de inibição do receptor 5-HT _1A no cérebro mostram correlação negativa com a agressão, e uma mutação no gene que codifica o receptor 5-HT _2A pode dobrar o risco de suicídio para aqueles com esse genótipo. A serotonina no cérebro geralmente não é degradada após o uso, mas é coletada pelos neurônios serotonérgicos por transportadores de serotonina em suas superfícies celulares. Estudos revelaram que quase 10% da variância total na personalidade relacionada à ansiedade depende de variações na descrição de onde, quando e quantos transportadores de serotonina os neurônios devem desdobrar.

Influências psicológicas

A serotonina tem sido implicada na cognição, humor, ansiedade e psicose, mas uma clareza forte não foi alcançada.

Serotonina e seu papel no transtorno do espectro do autismo (ASD)

No que diz respeito à pesquisa de neurotransmissores e efeitos em pacientes com Transtorno do Espectro do Autismo (TEA), o 5-HT tem sido o mais estudado em termos de esforços de pesquisa e investigações. Como observado, a sinalização de 5-HT facilita muitos processos neurais, incluindo o de neurogênese, migração e sobrevivência celular, sinaptogênese e plasticidade sináptica. Foi observado que 45% dos indivíduos testados com TEA continham altos níveis de 5-HT no sangue. Além disso, as investigações realizadas em modelos animais semelhantes ao TEA relataram que a hiperserotonemia reduziu significativamente a motivação para o interesse social por meio da inibição da angústia de separação, o que poderia estar relacionado nos pacientes com TEA que têm deficiências sociais.

Fora do sistema nervoso

No trato digestivo (emético)

A serotonina regula a função gastrointestinal. O intestino é cercado por células enterocromafins , que liberam serotonina em resposta aos alimentos no lúmen . Isso faz com que o intestino se contraia em torno do alimento. As plaquetas nas veias que drenam o intestino coletam o excesso de serotonina. Freqüentemente, há anormalidades da serotonina em distúrbios gastrointestinais, como constipação e síndrome do intestino irritável.

Se irritantes estiverem presentes nos alimentos, as células enterocromafins liberam mais serotonina para fazer o intestino se mover mais rápido, ou seja, para causar diarréia, de modo que o intestino é esvaziado da substância nociva. Se a serotonina for liberada no sangue mais rápido do que as plaquetas podem absorvê-la, o nível de serotonina livre no sangue aumenta. Isso ativa os receptores 5-HT3 na zona de gatilho dos quimiorreceptores, que estimulam o vômito . Assim, drogas e toxinas estimulam a liberação de serotonina das células enterocromafins na parede intestinal. As células enterocromafins não apenas reagem a alimentos ruins, mas também são muito sensíveis à irradiação e à quimioterapia do câncer . Os medicamentos que bloqueiam o 5HT3 são muito eficazes no controle das náuseas e vômitos produzidos pelo tratamento do câncer, sendo considerados o padrão ouro para esse fim.

Metabolismo ósseo

Em camundongos e humanos, as alterações nos níveis de serotonina e na sinalização regulam a massa óssea. Camundongos sem serotonina no cérebro têm osteopenia , enquanto camundongos sem serotonina intestinal têm alta densidade óssea. Em humanos, o aumento dos níveis de serotonina no sangue demonstrou ser um indicador negativo significativo de baixa densidade óssea. A serotonina também pode ser sintetizada, embora em níveis muito baixos, nas células ósseas. Ele medeia suas ações nas células ósseas usando três receptores diferentes. Através de 5-HT _1B receptores , regula negativamente a massa óssea, enquanto ele faz isso de forma positiva através de 5-HT _2B receptores e 5-HT _2C receptores . Há um equilíbrio muito delicado entre o papel fisiológico da serotonina intestinal e sua patologia. O aumento no conteúdo extracelular de serotonina resulta em uma retransmissão complexa de sinais nos osteoblastos culminando em eventos transcricionais dependentes de FoxO1 / Creb e ATF4. Muito recentemente, após os resultados seminais de que a serotonina intestinal regula a massa óssea em 2008, começaram as investigações mecanicistas sobre o que regula a síntese de serotonina do intestino na regulação da massa óssea. Foi demonstrado que Piezzo1 detecta RNA no intestino e retransmite essa informação por meio da síntese de serotonina para o osso. Este estudo de Sugisawa et al., Mostrou que o canal catiônico Piezo1 no intestino atua como um sensor de RNA de fita simples (ssRNA) que rege a produção de 5-HT. A deleção específica do epitélio intestinal de Piezo1 de camundongo perturbou profundamente o peristaltismo intestinal, impediu a colite experimental e suprimiu os níveis séricos de 5-HT. Por causa da deficiência sistêmica de 5-HT, o nocaute condicional de Piezo1 aumentou a formação óssea. Notavelmente, o ssRNA fecal foi identificado como um ligante Piezo1 natural, e a síntese de 5-HT estimulada por ssRNA a partir do intestino foi evocada de uma maneira independente de MyD88 / TRIF. A infusão colônica de RNase A suprimiu a motilidade intestinal e aumentou a massa óssea. Esses achados sugerem o ssRNA intestinal como um determinante mestre dos níveis sistêmicos de 5-HT, indicando o eixo ssRNA-Piezo1 como um alvo profilático potencial para o tratamento de distúrbios ósseos e intestinais. Esses estudos de Yadav et al., Cell 2008, Nat Med 2010 e, mais recentemente, Sugisawa et al., Cell 2019 abriram uma nova área de pesquisa da serotonina no metabolismo ósseo que pode ser potencialmente aproveitada para tratar distúrbios da massa óssea.

Desenvolvimento de órgãos

Uma vez que a serotonina sinaliza a disponibilidade de recursos, não é surpreendente que ela afete o desenvolvimento dos órgãos. Muitos estudos em humanos e animais mostraram que a nutrição na infância pode influenciar, na idade adulta, coisas como gordura corporal, lipídios no sangue, pressão arterial, aterosclerose, comportamento, aprendizado e longevidade. Experimentos com roedores mostram que a exposição neonatal a SSRIs causa mudanças persistentes na transmissão serotonérgica do cérebro, resultando em mudanças comportamentais, que são revertidas pelo tratamento com antidepressivos. Ao tratar camundongos normais e nocauteados sem o transportador de serotonina com fluoxetina, os cientistas mostraram que as reações emocionais normais na idade adulta, como uma curta latência para escapar de choques nos pés e inclinação para explorar novos ambientes eram dependentes de transportadores de serotonina ativos durante o período neonatal.

A serotonina humana também pode atuar diretamente como um fator de crescimento . A lesão hepática aumenta a expressão celular dos receptores 5-HT2A e 5-HT2B , mediando o recrescimento compensatório do fígado (ver Fígado § Regeneração e transplante ). A serotonina presente no sangue estimula o crescimento celular para reparar a lesão hepática. Os receptores 5HT2B também ativam os osteócitos , que constroem os ossos. No entanto, a serotonina também inibe os osteoblastos , por meio dos receptores 5-HT1B.

Fator de crescimento cardiovascular

Além disso, a serotonina evoca a ativação da óxido nítrico sintase endotelial e estimula, por meio de um mecanismo mediado pelo receptor 5-HT1B , a fosforilação da ativação da proteína quinase mitogênica p44 / p42 em culturas de células endoteliais de aorta bovina. No sangue, a serotonina é coletada do plasma pelas plaquetas, que a armazenam. É, portanto, ativo sempre que as plaquetas se ligam ao tecido danificado, como um vasoconstritor para interromper o sangramento e também como um fibrócito mitótico (fator de crescimento), para auxiliar na cura.

Pele

A serotonina também é produzida pelas células de Merkel, que fazem parte do sistema somatossensorial.

Pulmões

As células neuroendócrinas pulmonares são células epiteliais especializadas que ocorrem como células solitárias ou aglomerados chamados corpos neuroepiteliais no pulmão . Células neuroendócrinas pulmonares também são conhecidas como células de Kulchitsky ou células K .

Farmacologia

Várias classes de drogas têm como alvo o sistema 5-HT, incluindo alguns antidepressivos , antipsicóticos , ansiolíticos , antieméticos e drogas anti - enxaqueca , bem como drogas psicodélicas e empatógenos .

Mecanismo de ação

Em repouso, a serotonina é armazenada nas vesículas dos neurônios pré-sinápticos. Quando estimulada por impulsos nervosos, a serotonina é liberada como um neurotransmissor na sinapse, ligando-se reversivelmente ao receptor pós-sináptico para induzir um impulso nervoso no neurônio pós-sináptico. A serotonina também pode se ligar a auto-receptores no neurônio pré-sináptico para regular a síntese e liberação de serotonina. Normalmente, a serotonina é levada de volta ao neurônio pré-sináptico para interromper sua ação e, em seguida, é reutilizada ou decomposta pela monoamina oxidase.

Drogas psicodélicas

As drogas psicodélicas serotonérgicas psilocina / psilocibina , DMT , mescalina , cogumelo psicodélico e LSD são agonistas , principalmente nos receptores 5HT _{2A / 2C} . O empatógeno-entactogênio MDMA libera serotonina das vesículas sinápticas dos neurônios.

Antidepressivos

Os medicamentos que alteram os níveis de serotonina são usados ​​no tratamento da depressão , transtorno de ansiedade generalizada e fobia social . Os inibidores da monoamina oxidase (IMAO) previnem a degradação dos neurotransmissores da monoamina (incluindo a serotonina) e, portanto, aumentam as concentrações do neurotransmissor no cérebro. A terapia com IMAO está associada a muitas reações adversas a medicamentos, e os pacientes correm o risco de emergências hipertensivas desencadeadas por alimentos com alto teor de tiramina e certos medicamentos. Algumas drogas inibem a recaptação da serotonina, fazendo com que ela permaneça na fenda sináptica por mais tempo. Os antidepressivos tricíclicos (TCAs) inibem a recaptação da serotonina e da norepinefrina . Os mais novos inibidores seletivos da recaptação da serotonina ( SSRIs ) têm menos efeitos colaterais e menos interações com outras drogas.

Certos medicamentos SSRI mostraram reduzir os níveis de serotonina abaixo da linha de base após o uso crônico, apesar dos aumentos iniciais. O gene 5-HTTLPR codifica o número de transportadores de serotonina no cérebro, com mais transportadores de serotonina causando diminuição da duração e magnitude da sinalização serotonérgica. O polimorfismo 5-HTTLPR (l / l) que causa a formação de mais transportadores de serotonina também é mais resistente contra depressão e ansiedade.

Síndrome da serotonina

Níveis extremamente elevados de serotonina podem causar uma condição conhecida como síndrome da serotonina , com efeitos tóxicos e potencialmente fatais. Na prática, esses níveis tóxicos são essencialmente impossíveis de atingir por meio de uma overdose de um único antidepressivo, mas requerem uma combinação de agentes serotoninérgicos, como um ISRS com um IMAO , o que pode ocorrer em doses terapêuticas. A intensidade dos sintomas da síndrome da serotonina varia em um amplo espectro, e as formas mais leves são vistas mesmo em níveis não tóxicos. Estima-se que 14% dos pacientes com overdose de síndrome da serotonina com ISRSs; entretanto, a taxa de mortalidade está entre 2% a 12%.

Antieméticos

Alguns antagonistas de 5-HT ₃ , como ondansetron , granissetron e tropisetron , são importantes agentes antieméticos . Eles são particularmente importantes no tratamento de náuseas e vômitos que ocorrem durante a quimioterapia anticâncer com drogas citotóxicas . Outra aplicação é no tratamento de náuseas e vômitos pós-operatórios .

De outros

Alguns fármacos agonistas serotonérgicos causam fibrose em qualquer parte do corpo, particularmente a síndrome da fibrose retroperitoneal , bem como a fibrose da válvula cardíaca . No passado, três grupos de drogas serotonérgicas foram epidemiologicamente associados a essas síndromes. Estas são as drogas vasoconstritoras serotoninérgicos anti-enxaqueca ( ergotamina e metisergida ), o apetite serotonérgica medicamentos supressores ( fenfluramina , clorfentermina , e aminorex ), e certos agonistas dopaminérgicos anti-parkinsonianos, que também estimulam o 5-HT serotoninérgicos _2B receptores. Estes incluem pergolida e cabergolina , mas não a lisurida mais específica da dopamina .

Assim como a fenfluramina, alguns desses medicamentos foram retirados do mercado depois que os grupos que os tomaram mostraram um aumento estatístico de um ou mais dos efeitos colaterais descritos. Um exemplo é pergolide . O uso do medicamento estava diminuindo desde que, em 2003, foi relatado que estava associado à fibrose cardíaca.

Dois estudos independentes publicados no The New England Journal of Medicine em janeiro de 2007 implicaram a pergolida, junto com a cabergolina , na causa de valvopatia . Como resultado disso, o FDA removeu a pergolida do mercado dos Estados Unidos em março de 2007. (Como a cabergolina não é aprovada nos Estados Unidos para a doença de Parkinson, mas para hiperprolactinemia, a droga permanece no mercado. O tratamento para hiperprolactinemia requer doses mais baixas do que para a doença de Parkinson, diminuindo o risco de doença cardíaca valvular).

Metil-triptaminas e alucinógenos

Várias plantas contêm serotonina junto com uma família de triptaminas relacionadas que são metiladas nos grupos amino (NH ₂ ) e (OH) , são N- óxidos ou perdem o grupo OH. Esses compostos chegam ao cérebro, embora algumas partes deles sejam metabolizadas pelas enzimas monoamina oxidase (principalmente MAO-A ) no fígado. Exemplos são plantas do gênero Anadenanthera que são usadas no rapé alucinógeno yopo . Esses compostos estão amplamente presentes nas folhas de muitas plantas e podem servir como impedimentos para a ingestão animal. A serotonina ocorre em vários cogumelos do gênero Panaeolus .

Biologia comparada e evolução

Organismos unicelulares

A serotonina é usada por uma variedade de organismos unicelulares para vários fins. Descobriu-se que os SSRIs são tóxicos para as algas. O parasita gastrointestinal Entamoeba histolytica secreta serotonina, causando diarreia secretora prolongada em algumas pessoas. Os pacientes infectados com E. histolytica apresentaram níveis séricos de serotonina altamente elevados, que voltaram ao normal após a resolução da infecção. A E. histolytica também responde à presença de serotonina tornando-se mais virulenta. Isso significa que a secreção de serotonina não serve apenas para aumentar a disseminação de enteamoebas ao causar diarreia no hospedeiro, mas também para coordenar seu comportamento de acordo com sua densidade populacional, um fenômeno conhecido como quorum sensing . Fora do intestino de um hospedeiro, não há nada que as entoamoebas provoquem para liberar serotonina, portanto, a concentração de serotonina é muito baixa. Baixa serotonina sinaliza para as entoamoebas que elas estão fora do hospedeiro e se tornam menos virulentas para conservar energia. Quando entram em um novo hospedeiro, multiplicam-se no intestino e tornam-se mais virulentas à medida que as células enterocromafinas são provocadas por elas e a concentração de serotonina aumenta.

Plantas comestíveis e cogumelos

Ao secar as sementes , a produção de serotonina é uma forma de se livrar do acúmulo de amônia venenosa . A amônia é coletada e colocada na parte indol do L - triptofano , que é então descarboxilada pela triptofano descarboxilase para dar triptamina, que é então hidroxilada por uma monooxigenase do citocromo P450 , produzindo serotonina.

Porém, como a serotonina é um importante modulador do trato gastrointestinal, pode ser produzida nos frutos das plantas como forma de acelerar a passagem das sementes pelo trato digestivo, da mesma forma que muitos conhecidos laxantes associados a sementes e frutas. A serotonina é encontrada em cogumelos , frutas e vegetais . Os valores mais altos de 25-400 mg / kg foram encontrados em nozes dos gêneros nogueira ( Juglans ) e nogueira ( Carya ). Concentrações de serotonina de 3-30 mg kg / foram encontrados em bananas , ananás , bananas , kiwis , ameixas , e tomates . Níveis moderados de 0,1–3 mg / kg foram encontrados em uma ampla gama de vegetais testados.

A serotonina é um composto do veneno contido na urtiga ( Urtica dioica ), onde causa dor na injeção da mesma maneira que sua presença nos venenos de insetos (veja abaixo). Também é encontrado naturalmente em Paramuricea clavata , ou Leque do Mar Vermelho.

A serotonina e o triptofano foram encontrados no chocolate com conteúdos variados de cacau. O maior conteúdo de serotonina (2,93 µg / g) foi encontrado no chocolate com 85% de cacau, e o maior conteúdo de triptofano (13,27–13,34 µg / g) foi encontrado em 70–85% de cacau. O intermediário na síntese de triptofano em serotonina, 5-hidroxitriptofano, não foi encontrado.

O desenvolvimento da raiz em Arabidopsis thaliana é estimulado e modulado pela serotonina - de várias maneiras em várias concentrações.

A serotonina atua como um produto químico de defesa das plantas contra fungos. Quando infectado com a podridão da coroa de Fusarium ( Fusarium pseudograminearum ), o trigo ( Triticum aestivum ) aumenta muito o consumo de triptofano para sintetizar nova serotonina. A função disso é mal compreendida, mas o trigo também produz serotonina quando infectado por Stagonospora nodorum - nesse caso, para retardar a produção de esporos. O modelo de cereais Brachypodium distachyon - utilizado como um substituto de investigação para o trigo e outros cereais de produção - também produz serotonina, coumaroyl -serotonin, e feruloil -serotonin em resposta a F. graminearum . Isso produz um leve efeito antimicrobiano . B. distachyon produz mais serotonina (e conjugados) em resposta ao F. graminearum produtor de desoxinivalenol (DON) do que o não produtor de DON. Solanum lycopersicum produz muitos conjugados AA - incluindo vários de serotonina - em suas folhas, caules e raízes em resposta à infecção por Ralstonia solanacearum .

Invertebrados

A serotonina funciona como um neurotransmissor no sistema nervoso da maioria dos animais.

Nematóides

Por exemplo, no verme Caenorhabditis elegans , que se alimenta de bactérias, a serotonina é liberada como um sinal em resposta a eventos positivos, como encontrar uma nova fonte de alimento ou em animais machos encontrar uma fêmea com a qual acasalar. Quando um verme bem alimentado sente a bactéria em sua cutícula , a dopamina é liberada, o que o retarda; se ele está faminto, a serotonina também é liberada, o que retarda o animal ainda mais. Esse mecanismo aumenta a quantidade de tempo que os animais passam na presença de alimentos. A serotonina liberada ativa os músculos usados ​​para a alimentação, enquanto a octopamina os suprime. A serotonina se difunde para os neurônios sensíveis à serotonina, que controlam a percepção do animal sobre a disponibilidade de nutrientes.

Decápodes

Se as lagostas são injetadas com serotonina, elas se comportam como indivíduos dominantes, enquanto a octopamina causa um comportamento subordinado . Um lagostim assustado pode virar o rabo para fugir, e o efeito da serotonina nesse comportamento depende muito do status social do animal. A serotonina inibe a reação de fuga em subordinados, mas a intensifica em indivíduos socialmente dominantes ou isolados. A razão para isso é que a experiência social altera a proporção entre os receptores de serotonina ( receptores 5-HT) que têm efeitos opostos na resposta de luta ou fuga . O efeito dos receptores 5-HT ₁ predomina em animais subordinados, enquanto os receptores 5-HT ₂ predominam nos dominantes.

Em venenos

A serotonina é um componente comum de venenos de invertebrados, glândulas salivares, tecidos nervosos e vários outros tecidos, em moluscos, insetos, crustáceos, escorpiões, vários tipos de vermes e águas-vivas. Rhodnius prolixus adulto - hematófago em vertebrados - secretam lipocalinas na ferida durante a alimentação. Foi demonstrado que essas lipocalinas sequestram a serotonina para prevenir a vasoconstrição (e possivelmente a coagulação) no hospedeiro por Andersen et al 2003.

Insetos

A serotonina é conservada evolutivamente e aparece em todo o reino animal. É visto em processos de insetos em funções semelhantes às do sistema nervoso central humano, como memória, apetite, sono e comportamento. Alguns circuitos nos corpos dos cogumelos são serotoninérgicos. (Veja o exemplo específico de Drosophila abaixo, §Dipterans .)

Acrididae

A enxameação de gafanhotos é iniciada, mas não mantida pela serotonina, com a liberação sendo desencadeada pelo contato tátil entre os indivíduos. Isso transforma a preferência social de aversão em um estado gregário que permite grupos coerentes. O aprendizado em moscas e abelhas é afetado pela presença de serotonina.

Papel em inseticidas

Os receptores 5-HT de inseto têm sequências semelhantes às versões de vertebrados, mas foram observadas diferenças farmacológicas. A resposta aos invertebrados foi muito menos caracterizada do que a farmacologia de mamíferos e o potencial para inseticidas seletivos para espécies foi discutido.

Himenópteros

Vespas e vespas têm serotonina em seu veneno, que causa dor e inflamação, assim como os escorpiões . A Pheidole dentata assume cada vez mais tarefas na colônia à medida que envelhece, o que exige que ela responda a cada vez mais sinais olfativos no decorrer de sua execução. Este alargamento da resposta olfativa foi demonstrado por Seid e Traniello 2006 para acompanhar o aumento de serotonina e dopamina , mas não octopamina .

Dípteros

Se as moscas são alimentadas com serotonina, elas são mais agressivas; as moscas com falta de serotonina ainda exibem agressividade, mas com muito menos frequência. Em suas plantações, ele desempenha um papel vital na motilidade digestiva produzida pela contração. A serotonina que atua na cultura é exógena à própria cultura e foi demonstrado por Liscia et al. 2012 provavelmente se originou no plexo neural da serotonina no singanglião torácico-abdominal . Um corpo de cogumelo serotonérgico Drosophila foi encontrado por Lee et al 2011 para trabalhar em conjunto com Amnesiac para formar memórias. Dierick e Greenspan 2007 descobriram que a serotonina promove a agressão em dípteros , que foi neutralizada pelo neuropeptídeo F - uma descoberta surpreendente, dado que ambos promovem o namoro , que geralmente é semelhante à agressão em muitos aspectos.

Vertebrados

A serotonina, também conhecida como 5-hidroxitriptamina (5-HT), é um neurotransmissor mais conhecido por seu envolvimento em transtornos de humor em humanos. É também um neuromodulador amplamente presente entre vertebrados e invertebrados. A serotonina foi encontrada tendo associações com muitos sistemas fisiológicos, como cardiovascular, termorregulação e funções comportamentais, incluindo: ritmo circadiano , apetite, comportamento agressivo e sexual, reatividade sensório-motora e aprendizagem e sensibilidade à dor. A função da serotonina em sistemas neurológicos, juntamente com comportamentos específicos entre vertebrados, fortemente associados à serotonina, serão discutidos posteriormente. Dois estudos de caso relevantes também são mencionados com relação ao desenvolvimento da serotonina envolvendo peixes teleósteos e camundongos .

Em mamíferos, o 5-HT está altamente concentrado na substância negra , área tegmental ventral e núcleos da rafe . As áreas menos concentradas incluem outras regiões do cérebro e a medula espinhal. Os neurônios 5-HT também são altamente ramificados, indicando que são estruturalmente proeminentes por influenciarem várias áreas do SNC ao mesmo tempo, embora essa tendência seja exclusiva apenas para mamíferos.

Sistema 5-HT em Vertebrados

Os vertebrados são organismos multicelulares no filo Chordata que possuem uma coluna vertebral e um sistema nervoso . Isso inclui mamíferos, peixes, répteis, pássaros, etc. Em humanos, o sistema nervoso é composto pelo sistema nervoso central e periférico , com pouco conhecimento sobre os mecanismos específicos dos neurotransmissores na maioria dos outros vertebrados. No entanto, sabe-se que, embora a serotonina esteja envolvida no estresse e nas respostas comportamentais, também é importante nas funções cognitivas . A organização do cérebro na maioria dos vertebrados inclui células 5-HT no cérebro posterior . Além disso, o 5-HT é freqüentemente encontrado em outras seções do cérebro em vertebrados não placentários, incluindo o prosencéfalo basal e o pretectum . Uma vez que a localização dos receptores de serotonina contribui para as respostas comportamentais, isso sugere que a serotonina faz parte de vias específicas em vertebrados não placentários que não estão presentes em organismos amnióticos. Peixes e ratos teleósteos são organismos mais frequentemente usados ​​para estudar a conexão entre a serotonina e o comportamento dos vertebrados. Ambos os organismos apresentam semelhanças no efeito da serotonina sobre o comportamento, mas diferem no mecanismo pelo qual as respostas ocorrem.

Cães / espécies caninas

Existem poucos estudos sobre a serotonina em cães. Um estudo relatou que os valores de serotonina eram maiores ao amanhecer do que ao anoitecer. Em outro estudo, os níveis séricos de 5-HT não parecem estar associados à resposta comportamental dos cães a uma situação estressante. A relação serotonina / creatinina urinária em cadelas tendeu a ser maior 4 semanas após a cirurgia. Além disso, a serotonina foi positivamente correlacionada com o cortisol e a progesterona, mas não com a testosterona após ovariohisterectomia.

Teleost Fish

Como os vertebrados não placentários, os peixes teleósteos também possuem células 5-HT em outras seções do cérebro, incluindo o prosencéfalo basal . Danio rerio (peixe zebra) é uma espécie de peixe teleósteo frequentemente usado para estudar a serotonina no cérebro. Apesar de muito ser desconhecido sobre os sistemas serotonérgicos em vertebrados, a importância em moderar o estresse e a interação social é conhecida. É hipotetizado que AVT e CRF cooperam com a serotonina no eixo hipotálamo-hipófise-interrenal . Esses neuropeptídeos influenciam a plasticidade do teleósteo, afetando sua capacidade de mudar e responder ao seu ambiente. Peixes subordinados em ambientes sociais mostram um aumento drástico nas concentrações de 5-HT. Altos níveis de 5-HT a longo prazo influenciam a inibição da agressão em peixes subordinados.

Camundongos

Pesquisadores do Departamento de Farmacologia e Química Médica usaram drogas serotonérgicas em ratos machos para estudar os efeitos de drogas selecionadas em seu comportamento. Os camundongos isolados exibem níveis aumentados de comportamento agonístico uns em relação aos outros. Os resultados descobriram que as drogas serotonérgicas reduzem a agressão em camundongos isolados, ao mesmo tempo em que aumentam a interação social. Cada um dos tratamentos usa um mecanismo diferente para direcionar a agressão, mas, em última análise, todos têm o mesmo resultado. Embora o estudo mostre que as drogas serotonérgicas têm como alvo os receptores de serotonina, ele não mostra detalhes dos mecanismos que afetam o comportamento, já que todos os tipos de drogas tendem a reduzir a agressão em camundongos machos isolados. Camundongos agressivos mantidos fora do isolamento podem responder de forma diferente às mudanças na recaptação da serotonina.

Comportamento

Como nos humanos, a serotonina está extremamente envolvida na regulação do comportamento na maioria dos outros vertebrados. Isso inclui não apenas a resposta e os comportamentos sociais, mas também a influência do humor. Defeitos nas vias da serotonina podem levar a variações intensas no humor, bem como sintomas de transtornos do humor, que podem estar presentes em mais do que apenas humanos.

Interação social

Um dos aspectos mais pesquisados ​​da interação social em que a serotonina está envolvida é a agressão. A agressão é regulada pelo sistema 5-HT, pois os níveis de serotonina podem induzir ou inibir comportamentos agressivos, como visto em camundongos (ver seção sobre Camundongos) e caranguejos. Embora isso seja amplamente aceito, não se sabe se a serotonina interage direta ou indiretamente com partes do cérebro que influenciam a agressão e outros comportamentos. Estudos dos níveis de serotonina mostram que eles aumentam e diminuem drasticamente durante as interações sociais e geralmente se correlacionam com a inibição ou incitação de comportamento agressivo. O mecanismo exato da serotonina influenciando os comportamentos sociais é desconhecido, pois as vias no sistema 5-HT em vários vertebrados podem diferir muito.

Resposta a estímulos

A serotonina é importante nas vias de resposta ambiental, junto com outros neurotransmissores . Especificamente, descobriu-se que ele está envolvido no processamento auditivo em ambientes sociais, uma vez que os sistemas sensoriais primários estão conectados às interações sociais. A serotonina é encontrada na estrutura CI do mesencéfalo, que processa vocalizações e interações sociais específicas e não específicas da espécie. Ele também recebe projeções acústicas que transmitem sinais para regiões de processamento auditivo. A pesquisa propôs que a serotonina modela a informação auditiva que está sendo recebida pelo CI e, portanto, tem influência nas respostas aos estímulos auditivos. Isso pode influenciar como um organismo responde aos sons de predadores ou outras espécies impactantes em seu ambiente, como a absorção de serotonina pode influenciar a agressão e / ou interação social.

Humor

Podemos descrever o humor como não sendo específico a um estado emocional, mas associado a um estado emocional relativamente duradouro. A associação da serotonina com o humor é mais conhecida por várias formas de depressão e transtornos bipolares em humanos. Os distúrbios causados ​​pela atividade serotonérgica contribuem potencialmente para muitos sintomas da depressão maior, como humor geral, atividade, pensamentos suicidas e disfunção sexual e cognitiva . Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) são uma classe de medicamentos que demonstrou ser um tratamento eficaz no transtorno depressivo maior e são a classe de antidepressivos mais prescrita. A função do SSRI de bloquear a recaptação da serotonina, tornando mais serotonina disponível para absorção pelo neurônio receptor. Os animais têm sido estudados há décadas para entender o comportamento depressivo entre as espécies. Um dos estudos mais conhecidos, o teste de natação forçada (FST), foi realizado para medir a atividade antidepressiva potencial. Os ratos foram colocados em um recipiente inevitável com água, momento em que o tempo de permanência imóvel e o número de comportamentos ativos (como espirrar ou escalar) foram comparados antes e depois da administração de um painel de medicamentos antidepressivos. Os antidepressivos que inibem seletivamente a recaptação da NE mostraram reduzir a imobilidade e aumentar seletivamente a escalada sem afetar a natação. No entanto, os resultados dos SSRIs também mostram redução da imobilidade, mas aumento da natação sem afetar a escalada. Este estudo demonstrou a importância dos testes comportamentais para antidepressivos, pois eles podem detectar drogas com efeito no comportamento central junto com componentes comportamentais das espécies.

Crescimento e reprodução

No nematóide C. elegans , a depleção artificial de serotonina ou o aumento da octopamina induzem o comportamento típico de um ambiente de baixa alimentação: C. elegans torna-se mais ativo, e o acasalamento e postura de ovos são suprimidos, enquanto o oposto ocorre se a serotonina é aumentada ou a octopamina está diminuída neste animal. A serotonina é necessária para o comportamento normal de acasalamento dos machos nematódeos e a inclinação para deixar comida em busca de um parceiro. A sinalização serotonérgica usada para adaptar o comportamento do verme às mudanças rápidas no ambiente afeta a sinalização semelhante à da insulina e a via de sinalização TGF beta , que controla a adaptação a longo prazo.

Na mosca da fruta, a insulina regula o açúcar no sangue e também atua como um fator de crescimento . Assim, na mosca da fruta, os neurônios serotoninérgicos regulam o tamanho do corpo adulto, afetando a secreção de insulina. A serotonina também foi identificada como o gatilho para o comportamento de enxames em gafanhotos. Em humanos, embora a insulina regule o açúcar no sangue e o IGF regule o crescimento, a serotonina controla a liberação de ambos os hormônios, modulando a liberação de insulina das células beta no pâncreas por meio da serotonilação das proteínas sinalizadoras de GTPase. A exposição aos SSRIs durante a gravidez reduz o crescimento fetal.

Os vermes C. elegans geneticamente alterados que carecem de serotonina têm uma vida reprodutiva aumentada, podem se tornar obesos e, às vezes, apresentar desenvolvimento interrompido em um estado larval dormente .

Envelhecimento e fenótipos relacionados à idade

A serotonina é conhecida por regular o envelhecimento, a aprendizagem e a memória. A primeira evidência vem do estudo da longevidade em C. elegans . Durante a fase inicial do envelhecimento, o nível de serotonina aumenta, o que altera o comportamento locomotor e a memória associativa. O efeito é restaurado por mutações e drogas (incluindo mianserina e metiotepina ) que inibem os receptores de serotonina . A observação não contradiz a noção de que o nível de serotonina diminui em mamíferos e humanos, o que é tipicamente visto na fase tardia, mas não na fase inicial do envelhecimento.

Mecanismos bioquímicos

Biossíntese

Em animais, incluindo humanos, a serotonina é sintetizada a partir do aminoácido L - triptofano por uma via metabólica curta que consiste em duas enzimas , triptofano hidroxilase (TPH) e aminoácido descarboxilase aromático (DDC), e a coenzima piridoxal fosfato . A reação mediada por TPH é a etapa limitante da taxa na via. Foi demonstrado que o TPH existe em duas formas: TPH1 , encontrado em vários tecidos , e TPH2 , que é uma isoforma específica do neurônio .

A serotonina pode ser sintetizada a partir do triptofano em laboratório usando Aspergillus niger e Psilocybe coprophila como catalisadores. A primeira fase do 5-hidroxitriptofano exigiria deixar o triptofano em etanol e água por 7 dias, depois misturar HCl (ou outro ácido) suficiente para trazer o pH a 3 e, em seguida, adicionar NaOH para fazer um pH de 13 por 1 hora . O Asperigillus niger seria o catalisador desta primeira fase. A segunda fase para sintetizar o próprio triptofano a partir do intermediário 5-hidroxitriptofano exigiria a adição de etanol e água, e desta vez deixando-o descansar por 30 dias. As próximas duas etapas seriam as mesmas da primeira fase: adicionar HCl para fazer o pH = 3 e, em seguida, adicionar NaOH para tornar o pH muito básico em 13 por 1 hora. Esta fase usa o Psilocybe coprophila como o catalisador para a reação.

A serotonina administrada por via oral não passa pelas vias serotoninérgicas do sistema nervoso central, porque não atravessa a barreira hematoencefálica . No entanto, o triptofano e seu metabólito 5-hidroxitriptofano (5-HTP), a partir do qual a serotonina é sintetizada, cruzam a barreira hematoencefálica. Esses agentes estão disponíveis como suplementos dietéticos e podem ser agentes serotoninérgicos eficazes. Um produto da degradação da serotonina é o ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), que é excretado na urina . A serotonina e o 5-HIAA são às vezes produzidos em quantidades excessivas por certos tumores ou cânceres , e os níveis dessas substâncias podem ser medidos na urina para testar esses tumores.

Química Analítica

O óxido de índio e estanho é recomendado para o material do eletrodo na investigação eletroquímica de concentrações produzidas, detectadas ou consumidas por micróbios . Uma técnica de espectrometria de massa com dessorção por ionização a laser foi desenvolvida por Bertazzo et al. 1994 para medir o peso molecular das serotoninas naturais e sintéticas.

História e etimologia

Em 1935, o italiano Vittorio Erspamer mostrou que um extrato de células enterocromafins fez com que os intestinos se contraíssem. Alguns acreditavam que continha adrenalina , mas dois anos depois, Erspamer foi capaz de mostrar que se tratava de uma amina até então desconhecida , que ele chamou de "enteramina". Em 1948, Maurice M. Rapport , Arda Green e Irvine Page, da Cleveland Clinic, descobriram uma substância vasoconstritora no soro do sangue e, como era um agente sérico que afetava o tônus ​​vascular, eles a chamaram de serotonina.

Em 1952, demonstrou-se que a enteramina era a mesma substância da serotonina e, à medida que a ampla gama de funções fisiológicas foi elucidada, a abreviatura 5-HT do nome químico apropriado 5-hidroxitriptamina tornou-se o nome preferido no campo farmacológico. Sinônimos de serotonina incluem: 5-hidroxitriptamina, trombotina, enteramina, substância DS e 3- (β-Aminoetil) -5-hidroxindol. Em 1953, Betty Twarog e Page descobriram a serotonina no sistema nervoso central. Page considerou o trabalho de Erspamer em Octopus vulgaris , Discoglossus pictus , Hexaplex trunculus , Bolinus brandaris , Sepia , Mytilus e Ostrea como válido e fundamental para a compreensão desta substância recém-identificada, mas considerou seus resultados anteriores em vários modelos - especialmente aqueles de sangue de rato - para ficar muito confuso com a presença de outros MAs, incluindo alguns outros vasoativos.

Veja também

• Serotoninérgico
• HIOC

Notas

Referências

Leitura adicional

links externos

• Espectro 5-hidroxitriptamina MS
• Serotonina ligada a proteínas no PDB
• PsychoTropicalResearch Extensas revisões sobre drogas serotonérgicas e síndrome da serotonina.
• Molécula do mês: serotonina na Universidade de Bristol
• Psicologia de 60 segundos: Não é justo! Meu nível de serotonina está baixo , Scientific American
• Interpretação do teste de serotonina no ClinLab Navigator .