Síndrome da serotonina - Serotonin syndrome

Síndrome da serotonina
Outros nomes Toxicidade serotoninérgica, intoxicação serotoninérgica, doença da serotonina, tempestade serotoninérgica, envenenamento por serotonina, hiperserotonemia, síndrome serotonérgica, choque serotoninérgico
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Serotonina
Especialidade Medicina intensiva , psiquiatria
Sintomas Temperatura corporal elevada , agitação, reflexos aumentados , tremor , sudorese , pupilas dilatadas , diarreia
Início usual Dentro de um dia
Causas Inibidor selectivo da recaptação da serotonina (ISRS), a serotonina norepinefrina inibidor (SNRI), inibidor da monoamino-oxidase (IMAO), antidepressivos tricíclicos (ADT), anfetaminas , petidina (meperidina), tramadol , dextrometorfano , ondansetron , cocaína
Método de diagnóstico Com base nos sintomas e no uso de medicamentos
Diagnóstico diferencial Síndrome neuroléptica maligna , hipertermia maligna , toxicidade anticolinérgica , insolação , meningite
Tratamento Resfriamento ativo
Medicamento Benzodiazepínicos , ciproheptadina
Frequência Desconhecido

A síndrome da serotonina ( SS ) é um grupo de sintomas que podem ocorrer com o uso de certos medicamentos ou drogas serotoninérgicas . O grau dos sintomas pode variar de leve a grave, incluindo a possibilidade de morte. Os sintomas em casos leves incluem pressão alta e frequência cardíaca acelerada ; geralmente sem febre . Os sintomas em casos moderados incluem temperatura corporal elevada , agitação, aumento dos reflexos , tremor , sudorese , pupilas dilatadas e diarreia . Em casos graves, a temperatura corporal pode aumentar para mais de 41,1 ° C (106,0 ° F). As complicações podem incluir convulsões e extensa destruição muscular .

A síndrome da serotonina é geralmente causada pelo uso de dois ou mais medicamentos ou drogas serotoninérgicas. Isto pode incluir inibidor da reabsorção de serotonina selectiva (SSRI), a serotonina norepinefrina inibidor (SNRI), inibidor da monoamino-oxidase (IMAO), antidepressivos tricíclicos (ADT), anfetaminas , petidina (meperidina), tramadol , dextrometorfano , buspirona , L-triptofano , 5 -HTP , erva de São João , triptanos , ecstasy (MDMA), metoclopramida ou cocaína . Ocorre em cerca de 15% das overdoses de SSRI. É uma consequência previsível do excesso de serotonina no sistema nervoso central (SNC). O início dos sintomas ocorre geralmente um dia após a ingestão de serotonina extra.

O diagnóstico é baseado nos sintomas da pessoa e no histórico de uso de medicamentos. Outras condições que podem produzir sintomas semelhantes, como síndrome neuroléptica maligna , hipertermia maligna , toxicidade anticolinérgica , insolação e meningite, devem ser descartadas. Nenhum teste de laboratório pode confirmar o diagnóstico.

O tratamento inicial consiste na suspensão de medicamentos que podem estar contribuindo. Naqueles que estão agitados, podem ser usados benzodiazepínicos . Se isso não for suficiente, um antagonista da serotonina , como a ciproheptadina, pode ser usado. Em pessoas com temperatura corporal elevada , podem ser necessárias medidas de resfriamento ativo . O número de casos de síndrome da serotonina que ocorrem a cada ano não é claro. Com o tratamento adequado, o risco de morte é inferior a um por cento. O caso de destaque de Libby Zion , que geralmente é aceito como tendo morrido de síndrome da serotonina, resultou em mudanças na educação médica de graduação no estado de Nova York .

sinais e sintomas

Clonus visto em uma pessoa com síndrome de serotonina

O início dos sintomas é geralmente rápido, geralmente ocorrendo dentro de minutos após os níveis elevados de serotonina. A síndrome da serotonina abrange uma ampla gama de achados clínicos. Os sintomas leves podem consistir em aumento da frequência cardíaca , tremores, sudorese , pupilas dilatadas , mioclonia (espasmos ou espasmos intermitentes), bem como reflexos hiper-responsivos . No entanto, muitos desses sintomas podem ser efeitos colaterais da droga ou interação medicamentosa causando níveis excessivos de serotonina; não é um efeito da própria serotonina elevada. O tremor é um efeito colateral comum da ação do MDMA sobre a dopamina , enquanto a hiperreflexia é sintomática da exposição aos agonistas da serotonina . A intoxicação moderada inclui anormalidades adicionais, como ruídos intestinais hiperativos, pressão alta e hipertermia ; uma temperatura de até 40 ° C (104 ° F). Os reflexos hiperativos e clônus em casos moderados podem ser maiores nos membros inferiores do que nos superiores . As alterações mentais incluem hipervigilância ou insônia e agitação . Os sintomas graves incluem aumentos graves da frequência cardíaca e da pressão arterial que podem levar ao choque . A temperatura pode subir acima de 41,1 ° C (106,0 ° F) em casos de risco de vida. Outras anormalidades incluem acidose metabólica , rabdomiólise , convulsões , insuficiência renal e coagulação intravascular disseminada ; esses efeitos geralmente surgem como consequência da hipertermia.

Os sintomas são frequentemente descritos como uma tríade clínica de anormalidades:

Causa

Um grande número de medicamentos e drogas de rua podem causar a síndrome da serotonina quando tomados isoladamente em altas doses ou em combinação com outros medicamentos serotonérgicos. A tabela abaixo lista alguns desses medicamentos.

Aula Drogas que podem induzir a síndrome da serotonina
Antidepressivos Inibidores da monoamina oxidase (IMAO) , TCAs , SSRIs , SNRIs , nefazodona , trazodona
Opioides Dextropropoxifeno , tramadol , tapentadol , petidina (meperidina), fentanil , pentazocina , buprenorfina oxicodona , hidrocodona
Estimulantes do SNC MDMA , MDA , metanfetamina , lisdexamfetamina , anfetamina , fentermina , anfepramona (dietilpropiona), agentes de liberação de serotonina como anfetaminas alucinogênicas substituídas , sibutramina , metilfenidato , cocaína
Agonistas 5-HT 1 Triptanos
Psicadélicos 5-metoxi-diisopropiltriptamina , alfa-metiltriptamina , LSD
Ervas Erva de São João , arruda síria , Panax ginseng , noz-moscada , Yohimbe
Outras Triptofano , L-Dopa , valproato , buspirona , lítio , linezolida , dextrometorfano , 5-hidroxitriptofano , clorfeniramina , risperidona , olanzapina , ondansetron , granisetron , metoclopramida , ritonavir , metaxalona

Muitos casos de toxicidade serotoninérgica ocorrem em pessoas que ingeriram combinações de drogas que aumentam sinergicamente a serotonina sináptica. Também pode ocorrer devido a uma overdose de um único agente serotonérgico. A combinação de IMAO com precursores como L-triptofano ou 5-HTP representam um risco particularmente agudo de síndrome da serotonina com risco de vida. O caso de combinação de IMAOs com agonistas de triptamina (comumente conhecidos como ayahuasca ) pode apresentar perigos semelhantes aos de sua combinação com precursores, mas esse fenômeno tem sido descrito em termos gerais como " efeito queijo ". Muitos IMAOs inibem irreversivelmente a monoamina oxidase . Pode levar pelo menos quatro semanas para que essa enzima seja substituída pelo corpo, no caso de inibidores irreversíveis. Com relação aos antidepressivos tricíclicos, apenas a clomipramina e a imipramina apresentam risco de causar SS.

Muitos medicamentos podem ter sido incorretamente considerados como causadores da síndrome da serotonina. Por exemplo, alguns relatos de caso implicaram antipsicóticos atípicos na síndrome da serotonina, mas parece, com base em sua farmacologia, que é improvável que causem a síndrome. Também foi sugerido que a mirtazapina não tem efeitos serotoninérgicos significativos e, portanto, não é uma droga de dupla ação. A bupropiona também foi sugerida como causadora da síndrome da serotonina, embora, como não haja evidências de que tenha qualquer atividade serotonérgica significativa, seja improvável que produza a síndrome. Em 2006, a Food and Drug Administration emitiu um alerta sugerindo que o uso combinado de SSRIs ou SNRIs e medicamentos triptano ou sibutramina poderia levar a casos graves de síndrome da serotonina. Isso foi contestado por outros pesquisadores, pois nenhum dos casos relatados pelo FDA atendeu aos critérios de Hunter para a síndrome da serotonina. A condição, entretanto, ocorreu em situações clínicas surpreendentes e, devido às variações fenotípicas entre os indivíduos, foi associada a drogas inesperadas, incluindo a mirtazapina.

O risco relativo e a gravidade dos efeitos colaterais serotoninérgicos e da toxicidade da serotonina, com drogas individuais e combinações, são complexos. A síndrome da serotonina foi relatada em pacientes de todas as idades, incluindo idosos, crianças e até mesmo recém-nascidos devido à exposição in utero . A toxicidade serotonérgica dos SSRIs aumenta com a dose, mas mesmo em dose excessiva é insuficiente para causar fatalidades por síndrome da serotonina em adultos saudáveis. As elevações da serotonina no sistema nervoso central normalmente só atingirão níveis potencialmente fatais quando drogas com diferentes mecanismos de ação forem misturadas. Vários medicamentos, além dos ISRSs, também têm potência clinicamente significativa como inibidores da recaptação da serotonina (por exemplo , tramadol , anfetamina e MDMA ) e estão associados a casos graves da síndrome.

Embora o risco de saúde mais significativo associado a overdoses de opioides seja a depressão respiratória , ainda é possível para um indivíduo desenvolver a síndrome da serotonina devido a certos opioides sem perda de consciência. No entanto, a maioria dos casos de síndrome da serotonina relacionada a opióides envolve o uso concomitante de uma droga serotergênica , como os antidepressivos . No entanto, não é incomum que indivíduos que tomam opioides também tomem antidepressivos devido à comorbidade de dor e depressão.

Os casos em que os opióides isoladamente são a causa da síndrome da serotonina são tipicamente vistos com o tramadol , por causa de seu mecanismo duplo como um inibidor da recaptação da serotonina-norepinefrina . A síndrome da serotonina causada pelo tramadol pode ser particularmente problemática se um indivíduo que toma o medicamento não está ciente dos riscos associados a ele e tenta se automedicar sintomas como cefaleia, agitação e tremores com mais opioides, agravando ainda mais a condição.

Fisiopatologia

A serotonina é um neurotransmissor envolvido em vários processos biológicos complexos, incluindo agressão, dor, sono, apetite, ansiedade, depressão, enxaqueca e vômitos. Em humanos, os efeitos do excesso de serotonina foram observados pela primeira vez em 1960 em pacientes que receberam um inibidor da monoamina oxidase (IMAO) e triptofano . A síndrome é causada pelo aumento da serotonina no sistema nervoso central . Suspeitou-se originalmente que o agonismo dos receptores 5-HT 1A nos núcleos cinzentos centrais e na medula oblonga era responsável pelo desenvolvimento da síndrome. Um estudo adicional determinou que a superestimulação principalmente dos receptores 5-HT 2A parece contribuir substancialmente para a condição. O receptor 5-HT 1A ainda pode contribuir por meio de uma interação farmacodinâmica na qual concentrações sinápticas aumentadas de um agonista da serotonina saturam todos os subtipos de receptor. Além disso, a hiperatividade noradrenérgica do SNC pode desempenhar um papel na medida em que as concentrações de norepinefrina no SNC estão aumentadas na síndrome da serotonina e os níveis parecem estar correlacionados com o resultado clínico. Outros neurotransmissores também podem desempenhar um papel; Antagonistas do receptor NMDA e GABA têm sido sugeridos como afetando o desenvolvimento da síndrome. A toxicidade da serotonina é mais pronunciada após doses supraterapêuticas e sobredosagens , e elas se fundem em um continuum com os efeitos tóxicos da sobredosagem.

Conceito de espectro

Um postulado "conceito de espectro" de toxicidade da serotonina enfatiza o papel que o aumento progressivo dos níveis de serotonina desempenha na mediação do quadro clínico conforme os efeitos colaterais se fundem na toxicidade. A relação dose-efeito são os efeitos da elevação progressiva da serotonina, seja pelo aumento da dose de um medicamento ou pela combinação com outro medicamento serotonérgico que pode produzir grandes elevações nos níveis de serotonina. Alguns especialistas preferem os termos toxicidade da serotonina ou toxicidade da serotonina, para refletir com mais precisão que se trata de uma forma de envenenamento .

Diagnóstico

Não existe um teste específico para a síndrome da serotonina. O diagnóstico é feito pela observação dos sintomas e investigação da história da pessoa. Vários critérios foram propostos. Os primeiros critérios avaliados foram introduzidos em 1991 por Harvey Sternbach . Posteriormente, os pesquisadores desenvolveram as Regras de Decisão dos Critérios de Toxicidade Hunter, que apresentam melhor sensibilidade e especificidade , 84% e 97%, respectivamente, quando comparadas com o padrão ouro de diagnóstico por um médico toxicologista. Em 2007, os critérios de Sternbach ainda eram os mais comumente usados.

Os sintomas mais importantes para o diagnóstico da síndrome da serotonina são tremor, extrema agressividade, acatisia ou clônus (espontâneo, induzível e ocular). O exame físico do paciente deve incluir a avaliação dos reflexos tendinosos profundos e rigidez muscular, a secura da mucosa da boca , o tamanho e a reatividade das pupilas, a intensidade dos ruídos intestinais, a cor da pele e a presença ou ausência de suor . A história do paciente também desempenha um papel importante no diagnóstico, as investigações devem incluir indagações sobre o uso de medicamentos prescritos e sem receita , substâncias ilícitas e suplementos dietéticos , uma vez que todos esses agentes têm sido implicados no desenvolvimento da síndrome da serotonina. Para cumprir os Critérios de Hunter, um paciente deve ter tomado um agente serotonérgico e atender a uma das seguintes condições:

  • Clônus espontâneo , ou
  • Induzíveis Clônus mais agitação ou sudorese , ou
  • Clônus ocular mais agitação ou diaforese , ou
  • Tremor mais hiperreflexia , ou
  • Hipertonismo mais temperatura> 38 ° C (100 ° F) mais clônus ocular ou clônus induzível

Diagnóstico diferencial

A toxicidade serotoninérgica tem um quadro característico que geralmente é difícil de confundir com outras condições médicas , mas em algumas situações pode não ser reconhecida porque pode ser confundida com uma doença viral , distúrbios de ansiedade , distúrbio neurológico , envenenamento anticolinérgico , toxicidade simpatomimética ou agravamento psiquiátrico doença. A condição mais frequentemente confundida com a síndrome da serotonina é a síndrome neuroléptica maligna (SNM). As características clínicas da síndrome neuroléptica maligna e da síndrome da serotonina compartilham algumas características que podem dificultar sua diferenciação. Em ambas as condições, desenvolvem-se disfunção autonômica e alteração do estado mental . No entanto, eles são, na verdade, condições muito diferentes com disfunções subjacentes diferentes (excesso de serotonina vs bloqueio de dopamina ). Tanto o curso do tempo quanto as características clínicas da NMS diferem significativamente daqueles da toxicidade da serotonina. A toxicidade serotoninérgica tem início rápido após a administração de um medicamento serotonérgico e responde ao bloqueio da serotonina, como medicamentos como clorpromazina e ciproheptadina . O bloqueio do receptor de dopamina (SNM) tem início lento, geralmente evolui ao longo de vários dias após a administração de um medicamento neuroléptico e responde aos agonistas da dopamina, como a bromocriptina .

O diagnóstico diferencial pode se tornar difícil em pacientes recentemente expostos a drogas serotoninérgicas e neurolépticas. A bradicinesia e a rigidez extrapiramidal do "tubo de chumbo" estão classicamente presentes na SNM, enquanto a síndrome da serotonina causa hipercinesia e clônus ; esses sintomas distintos podem ajudar na diferenciação.

Gestão

O tratamento é baseado principalmente na interrupção do uso dos medicamentos precipitantes, na administração de antagonistas da serotonina , como a ciproheptadina , e nos cuidados de suporte, incluindo o controle da agitação, o controle da instabilidade autonômica e o controle da hipertermia. Além disso, aqueles que ingerem grandes doses de agentes serotonérgicos podem se beneficiar da descontaminação gastrointestinal com carvão ativado, se ele puder ser administrado dentro de uma hora após a sobredosagem. A intensidade da terapia depende da gravidade dos sintomas. Se os sintomas forem leves, o tratamento pode consistir apenas na descontinuação do medicamento ou medicamentos agressores, oferecendo medidas de suporte, administrando benzodiazepínicos para mioclonia e aguardando a resolução dos sintomas. Os casos moderados devem ter todas as anormalidades térmicas e cardiorrespiratórias corrigidas e podem se beneficiar dos antagonistas da serotonina. O antagonista da serotonina ciproheptadina é a terapia inicial recomendada, embora não haja estudos controlados que demonstrem sua eficácia para a síndrome da serotonina. Apesar da ausência de estudos controlados, há uma série de relatos de casos detalhando a melhora aparente depois que as pessoas receberam ciproheptadina. Os experimentos com animais também sugerem um benefício dos antagonistas da serotonina. A ciproheptadina está disponível apenas na forma de comprimidos e, portanto, só pode ser administrada por via oral ou por sonda nasogástrica ; é improvável que seja eficaz em pessoas que receberam carvão ativado e tem uso limitado em casos graves. A ciproheptadina pode ser interrompida quando a pessoa não apresentar mais os sintomas e a meia-vida dos medicamentos serotoninérgicos já tiver passado.

O tratamento farmacológico adicional para casos graves inclui a administração de medicamentos antipsicóticos atípicos com atividade antagonista da serotonina, como a olanzapina . Pessoas gravemente doentes devem receber as terapias acima, bem como sedação ou paralisia neuromuscular. Pessoas com instabilidade autonômica, como pressão arterial baixa, precisam de tratamento com simpaticomiméticos de ação direta , como epinefrina , norepinefrina ou fenilefrina . Por outro lado, hipertensão ou taquicardia podem ser tratadas com medicamentos anti - hipertensivos de curta ação , como nitroprussiato ou esmolol ; medicamentos de ação mais longa, como o propranolol, devem ser evitados, pois podem causar hipotensão e choque . A causa da toxicidade ou acúmulo da serotonina é um fator importante na determinação do curso do tratamento. A serotonina é catabolizada pela monoamina oxidase A na presença de oxigênio , portanto, se houver cuidado para evitar um aumento inseguro da temperatura corporal ou acidose metabólica, a oxigenação ajudará a despachar o excesso de serotonina. O mesmo princípio se aplica à intoxicação por álcool. Em casos de síndrome da serotonina causada por inibidores da monoamina oxidase, a oxigenação não ajudará a despachar a serotonina. Nesses casos, a hidratação é a principal preocupação até que a enzima seja regenerada.

Agitação

Pode ser necessário tratamento específico para alguns sintomas. Um dos tratamentos mais importantes é o controle da agitação devido à extrema possibilidade de lesões à própria pessoa ou cuidadores, os benzodiazepínicos devem ser administrados aos primeiros sinais disso. Restrições físicas não são recomendadas para agitação ou delírio, pois podem contribuir para a mortalidade ao reforçar as contrações musculares isométricas que estão associadas à acidose láctica grave e hipertermia. Se restrições físicas forem necessárias para agitação severa, elas devem ser rapidamente substituídas por sedação farmacológica . A agitação pode causar uma grande destruição muscular. Esse colapso pode causar danos graves aos rins por meio de uma condição chamada rabdomiólise .

Hipertermia

O tratamento da hipertermia inclui a redução da hiperatividade muscular por meio de sedação com um benzodiazepínico. Os casos mais graves podem exigir paralisia muscular com vecurônio , intubação e ventilação artificial. Suxametônio não é recomendado para paralisia muscular, pois pode aumentar o risco de disritmia cardíaca por hipercalemia associada à rabdomiólise. Os agentes antipiréticos não são recomendados, pois o aumento da temperatura corporal é devido à atividade muscular, e não a uma anormalidade do ponto de ajuste da temperatura hipotalâmica .

Prognóstico

Após a descontinuação dos medicamentos serotonérgicos, a maioria dos casos de síndrome da serotonina remite em 24 horas, embora em alguns casos o delírio possa persistir por vários dias. Os sintomas geralmente persistem por um período mais longo em pacientes que tomam medicamentos com meia-vida de eliminação longa , metabólitos ativos ou ação prolongada.

Casos relataram sintomas crônicos persistentes, e a descontinuação do antidepressivo pode contribuir para os sintomas contínuos. Após o manejo médico adequado, a síndrome da serotonina geralmente está associada a um prognóstico favorável.

Epidemiologia

Os estudos epidemiológicos da síndrome da serotonina são difíceis porque muitos médicos desconhecem o diagnóstico ou podem não perceber a síndrome devido às suas manifestações variáveis. Em 1998, uma pesquisa realizada na Inglaterra constatou que 85% dos clínicos gerais que prescreveram o antidepressivo nefazodona desconheciam a síndrome da serotonina. A incidência pode estar aumentando à medida que um número maior de drogas pró-serotoninérgicas (drogas que aumentam os níveis de serotonina) estão sendo usadas na prática clínica. Um estudo de vigilância pós-comercialização identificou uma incidência de 0,4 casos por 1000 pacientes-mês para pacientes que estavam tomando nefazodona . Além disso, acredita-se que cerca de 14 a 16 por cento das pessoas com overdose de SSRIs desenvolvam a síndrome da serotonina.

Casos notáveis

A fenelzina é um IMAO que contribuiu para a síndrome da serotonina no caso Libby Zion

O exemplo mais amplamente conhecido de síndrome da serotonina foi a morte de Libby Zion em 1984. Zion era caloura no Bennington College quando morreu em 5 de março de 1984, aos 18 anos. Ela morreu 8 horas após sua admissão de emergência no New York Hospital Cornell Medical Center . Ela tinha um histórico contínuo de depressão e veio ao hospital de Manhattan na noite de 4 de março de 1984, com febre, agitação e "estranhos movimentos bruscos" de seu corpo. Ela também parecia desorientada às vezes. Os médicos do pronto-socorro não conseguiram diagnosticar sua condição definitivamente, mas a internaram para hidratação e observação. Sua morte foi causada por uma combinação de petidina e fenelzina . Um médico interno prescreveu a petidina. O caso influenciou a educação médica de graduação e o horário de residência. Foram estabelecidos limites de jornada de trabalho para pós-graduados em medicina , comumente chamados de internos ou residentes, em programas de treinamento em hospitais, e agora eles também exigem supervisão médica sênior mais próxima.

Veja também

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas