Sirtuin 1 - Sirtuin 1

SIRT1
SIRTUIN1.png
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Identificadores
Apelido SIRT1 , SIR2L1, SIR2, hSIR2, SIR2alpha, Sirtuin 1
IDs externos OMIM : 604479 MGI : 2135607 HomoloGene : 56556 GeneCards : SIRT1
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez
Conjunto
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001142498
NM_001314049
NM_012238

NM_001159589
NM_001159590
NM_019812

RefSeq (proteína)

NP_001135970
NP_001300978
NP_036370

NP_001153061
NP_062786

Localização (UCSC) Chr 10: 67,88 - 67,92 Mb Chr 10: 63,32 - 63,38 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
Ver / Editar Humano Ver / Editar Mouse

Sirtuin 1 , também conhecido como NAD -dependent deacetylase sirtuin-1 , é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene SIRT1 .

SIRT1 significa sirtuin (homólogo de regulação 2 da informação do tipo de acasalamento silencioso) 1 ( S. cerevisiae ) , referindo-se ao fato de que seu homólogo de sirtuin (equivalente biológico entre as espécies) na levedura ( Saccharomyces cerevisiae ) é Sir2. SIRT1 é uma enzima localizada principalmente no núcleo da célula que desacetila fatores de transcrição que contribuem para a regulação celular (reação a estressores, longevidade).

Função

Sirtuin 1 é um membro da família de proteínas sirtuin, homólogos do gene Sir2 em S. cerevisiae . Os membros da família sirtuin são caracterizados por um domínio central sirtuin e agrupados em quatro classes. As funções dos sirtuins humanos ainda não foram determinadas; no entanto, as proteínas sirtuína de levedura são conhecidas por regular o silenciamento do gene epigenético e suprimir a recombinação de rDNA. Estudos sugerem que as sirtuínas humanas podem funcionar como proteínas regulatórias intracelulares com atividade mono-ADP-ribosiltransferase. A proteína codificada por este gene está incluída na classe I da família sirtuin.

Sirtuin 1 é regulado para baixo em células que têm alta resistência à insulina e induzir sua expressão aumenta a sensibilidade à insulina, sugerindo que a molécula está associada à melhora da sensibilidade à insulina. Além disso, SIRT1 demonstrou desacetilar e afetar a atividade de ambos os membros do complexo PGC1-alfa / ERR-alfa , que são fatores de transcrição regulatórios metabólicos essenciais.

Em mamíferos, foi demonstrado que SIRT1 desacetila e, portanto, desativa a proteína p53 . SIRT1 também estimula a autofagia, evitando a acetilação de proteínas (via desacetilação) necessária para a autofagia, conforme demonstrado em células em cultura e tecidos embrionários e neonatais. Esta função fornece uma ligação entre a expressão da sirtuína e a resposta celular a nutrientes limitados devido à restrição calórica.

SIRT1 desempenha um papel na ativação de células T auxiliares 17 , que contribuem para doenças autoimunes; esforços para ativar SIRT1 terapeuticamente podem desencadear ou exacerbar doenças autoimunes.

SIRT1, junto com HDAC1 e o complexo do promotor AP-1 dentro dos neurônios espinhosos do meio dopaminérgico do tipo D1, parece estar intimamente envolvido na patogênese do vício.

Papel no transtorno depressivo maior

SNP (rs10997875) no gene Sirt1 pode desempenhar um papel na fisiopatologia do transtorno depressivo maior . Também foi descoberto que há uma ligação entre o gene Sirt1 (rs3758391) e transtornos depressivos. Além disso, foi demonstrado que a expressão de Sirt1 no sangue periférico de indivíduos com depressão é significativamente menor do que em indivíduos saudáveis.

Ligantes seletivos

Ativadores

  • A lamina A é uma proteína que foi identificada como ativadora direta da Sirtuin 1 durante um estudo sobre a progéria .
  • O resveratrol foi alegado como um ativador da Sirtuin 1, mas esse efeito foi contestado com base no fato de que o ensaio de atividade inicialmente usado, usando um peptídeo substrato não fisiológico, pode produzir resultados artificiais. O resveratrol aumenta a expressão de SIRT1, o que significa que aumenta a atividade de SIRT1, embora não necessariamente por ativação direta. No entanto, mais tarde foi demonstrado que o resveratrol ativa diretamente o Sirtuin 1 contra substratos peptídicos não modificados. Resveratrol também aumenta a ligação entre um e Sirtuin lamina A . Além do resveratrol, vários outros polifenóis derivados de plantas também mostraram interagir com o SIRT1.
  • SRT-1720 também foi alegado ser um ativador, mas agora foi questionado.
  • Azul de metileno pelo aumento da razão NAD + / NADH.
  • A metformina ativa PRKA e SIRT1.

Embora nem o resveratrol nem o SRT1720 ativem diretamente o SIRT1, o resveratrol e provavelmente o SRT1720, ativam indiretamente o SIRT1 pela ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), que aumenta os níveis de NAD + (que é o cofator necessário para a atividade de SIRT1). Elevar o NAD + é uma maneira mais direta e confiável de ativar o SIRT1.

Interações

Sirtuin 1 demonstrou interagir com HEY2 , PGC1-alpha , ERR-alpha e AIRE . Foi relatado que o microRNA Mir-132 interage com o mRNA da Sirtuin 1, de modo a reduzir a expressão da proteína. Isso tem sido associado à resistência à insulina em obesos.

Foi relatado que o Sirt1 humano tem 136 interações diretas em estudos interactômicos envolvidos em vários processos.

Ambos SIRT1 e PARP1 têm uma afinidade aproximadamente igual para o NAD + que ambas as enzimas requerem para a atividade. Mas o dano ao DNA pode aumentar os níveis de PARP1 em mais de 100 vezes, deixando pouco NAD + para SIRT1.

Sir2

Sir2 (cujo homólogo em mamíferos é conhecido como SIRT1 ) foi o primeiro gene dos genes sirtuin a ser encontrado. Foi encontrada em leveduras em flor e, desde então, membros dessa família altamente conservada foram encontrados em quase todos os organismos estudados. Supõe-se que os sirtuins desempenham um papel fundamental na resposta de um organismo a estresses (como calor ou fome) e são responsáveis ​​pelos efeitos de prolongamento da vida da restrição calórica .

O símbolo do gene de levedura de três letras, Sir, significa S ilent I nformation R egulator, enquanto o número 2 é representativo do fato de que foi o segundo gene SIR descoberto e caracterizado.

Na lombriga, Caenorhabditis elegans , Sir-2.1 é usado para denotar o produto do gene mais semelhante à levedura Sir2 em estrutura e atividade.

Método de ação e efeitos observados

As sirtuínas atuam principalmente removendo grupos acetil de resíduos de lisina dentro de proteínas na presença de NAD + ; portanto, são classificados como " desacetilases dependentes de NAD + " e possuem o número EC 3.5.1. Eles adicionam o grupo acetil da proteína ao componente ADP-ribose do NAD + para formar O-acetil-ADP-ribose. A atividade HDAC de Sir2 resulta em um empacotamento mais apertado de cromatina e uma redução na transcrição no locus do gene alvo. A atividade de silenciamento de Sir2 é mais proeminente nas sequências teloméricas, nos loci MAT ocultos ( loci HM) e no locus do DNA ribossômico (rDNA) (RDN1) a partir do qual o RNA ribossômico é transcrito.

A superexpressão limitada do gene Sir2 resulta em uma extensão do tempo de vida de cerca de 30%, se o tempo de vida for medido como o número de divisões celulares que a célula-mãe pode sofrer antes da morte celular. Da mesma forma, a exclusão de Sir2 resulta em uma redução de 50% na vida útil. Em particular, a atividade silenciadora de Sir2, em complexo com Sir3 e Sir4, nos loci HM impede a expressão simultânea de ambos os fatores de acasalamento que podem causar esterilidade e encurtamento da vida útil. Além disso, a atividade de Sir2 no locus de rDNA está correlacionada com uma diminuição na formação de círculos de rDNA. O silenciamento da cromatina, como resultado da atividade de Sir2, reduz a recombinação homóloga entre repetições de rDNA, que é o processo que leva à formação de círculos de rDNA. Como o acúmulo desses círculos de rDNA é o principal meio pelo qual se acredita que a levedura "envelhece", a ação do Sir2 na prevenção do acúmulo desses círculos de rDNA é um fator necessário para a longevidade da levedura.

A privação de células de levedura leva a uma vida útil prolongada de forma semelhante e, de fato, a fome aumenta a quantidade disponível de NAD + e reduz a nicotinamida , ambos os quais têm o potencial de aumentar a atividade de Sir2. Além disso, a remoção do gene Sir2 elimina o efeito de prolongamento da vida da restrição calórica. Experimentos com o nematóide Caenorhabditis elegans e com a mosca da fruta Drosophila melanogaster apóiam esses achados. A partir de 2006, experimentos em ratos estão em andamento.

No entanto, algumas outras descobertas colocam a interpretação acima em questão. Se medirmos a vida útil de uma célula de levedura como a quantidade de tempo que ela pode viver em um estágio de não divisão, silenciar o gene Sir2 na verdade aumenta a vida útil. Além disso, a restrição calórica pode prolongar substancialmente a vida reprodutiva na levedura, mesmo na ausência de Sir2.

Em organismos mais complicados que a levedura, parece que a Sir2 atua por desacetilação de várias outras proteínas além das histonas.

Na mosca da fruta Drosophilia melanogaster , o gene Sir2 não parece ser essencial; a perda de um gene sirtuin tem apenas efeitos muito sutis. No entanto, os camundongos sem o gene SIRT1 (o equivalente biológico sir2) eram menores do que o normal ao nascer, muitas vezes morriam prematuramente ou se tornavam estéreis.

Inibição de SIRT1

O envelhecimento humano é caracterizado por um nível de inflamação crônica e de baixo grau, e o fator de transcrição pró-inflamatório NF-κB é o principal regulador da transcrição de genes relacionados à inflamação. SIRT1 inibe a expressão do gene regulado por NF-κB por desacetilação da subunidade RelA / p65 de NF-κB na lisina 310. Mas NF-κB inibe mais fortemente SIRT1. O NF-κB aumenta os níveis do microRNA miR-34a (que inibe a síntese NAD + do dinucleotídeo nicotinamida adenina ) ao se ligar à sua região promotora . resultando em níveis mais baixos de SIRT1.

Tanto a enzima SIRT1 quanto a enzima poli ADP-ribose polimerase 1 ( PARP1 ) requerem NAD + para ativação. PARP1 é uma enzima de reparo de DNA , portanto, em condições de alto dano ao DNA, os níveis de NAD + podem ser reduzidos em 20-30%, reduzindo assim a atividade de SIRT1.

Recombinação homóloga

A proteína SIRT1 promove ativamente a recombinação homóloga (HR) em células humanas e provavelmente promove o reparo recombinacional de quebras de DNA . A HR mediada por SIRT1 requer a proteína WRN . A proteína WRN atua no reparo de quebra de fita dupla por HR. A proteína WRN é uma helicase RecQ e, em sua forma mutada, dá origem à síndrome de Werner , uma condição genética em humanos caracterizada por inúmeras características de envelhecimento prematuro. Essas descobertas ligam a função SIRT1 ao HR, um processo de reparo de DNA que é provavelmente necessário para manter a integridade do genoma durante o envelhecimento.

Referências

links externos