Cotransportador de sódio / iodeto - Sodium/iodide cotransporter
O cotransportador sódio / iodeto , também conhecido como simportador sódio / iodeto ( NIS ), é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene SLC5A5 . É uma glicoproteína transmembrana com peso molecular de 87 k Da e 13 domínios transmembrana , que transporta dois cátions de sódio (Na + ) para cada ânion iodeto (I - ) para dentro da célula. NIS mediada captação de iodeto em células foliculares da tiróide glândula é o primeiro passo na síntese de hormona da tiróide .
Absorção de iodo
A captação de iodo mediada pelas células foliculares da tireoide do plasma sanguíneo é a primeira etapa para a síntese dos hormônios da tireoide. Este iodo ingerido liga-se às proteínas séricas, especialmente às albuminas . O resto do iodo, que permanece sem ligação e livre na corrente sanguínea, é removido do corpo pela urina (o rim é essencial para a remoção do iodo do espaço extracelular).
A captação de iodo é resultado de um mecanismo de transporte ativo mediado pela proteína NIS, que é encontrada na membrana basolateral das células foliculares da tireoide. Como resultado desse transporte ativo, a concentração de iodeto dentro das células foliculares do tecido tireoidiano é 20 a 50 vezes maior do que no plasma. O transporte de iodeto através da membrana celular é conduzido pelo gradiente eletroquímico de sódio (a concentração intracelular de sódio é de aproximadamente 12 mM e a concentração extracelular de 140 mM). Uma vez dentro das células foliculares, o iodeto se difunde para a membrana apical, onde é metabolicamente oxidado pela ação da peroxidase tireoidiana em iodínio (I + ) que, por sua vez, iodina resíduos de tirosina das proteínas da tireoglobulina no colóide do folículo. Assim, o NIS é essencial para a síntese dos hormônios tireoidianos (T 3 e T 4 ).
Além das células da tireóide, o NIS também pode ser encontrado, embora menos expresso, em outros tecidos como as glândulas salivares , a mucosa gástrica , o rim, a placenta , os ovários e as glândulas mamárias durante a gravidez e a lactação. A expressão do NIS nas glândulas mamárias é um fato bastante relevante, uma vez que a regulação da absorção do iodeto e sua presença no leite materno é a principal fonte de iodo para o recém-nascido. Observe que a regulação da expressão do NIS na tireoide é feita pelo hormônio estimulador da tireoide (TSH), enquanto na mama é feita por uma combinação de três moléculas: prolactina , ocitocina e β-estradiol .
Inibição por produtos químicos ambientais
Alguns ânions, como perclorato , pertecnetato e tiocianato , podem afetar a captura de iodeto por inibição competitiva porque podem usar o simportador quando sua concentração no plasma é alta, embora tenham menos afinidade para NIS do que o iodeto. Muitos glicosídeos cianogênicos vegetais , que são importantes pesticidas, também atuam via inibição do NIS em grande parte das células animais de herbívoros e parasitas e não nas células vegetais. Algumas evidências sugerem que o flúor, como o presente na água potável, pode diminuir a expressão celular do simportador de sódio / iodeto.
Usando um ensaio validado de captação de iodeto radioativo in vitro (RAIU), o Além dos ânions tradicionalmente conhecidos como o perclorato, os produtos químicos orgânicos também podem inibir a captação de iodeto via NIS.
Regulação na absorção de iodo
Os mecanismos de transporte de iodo estão intimamente submetidos à regulação da expressão do NIS. Existem dois tipos de regulação na expressão do NIS: regulação positiva e negativa. A regulação positiva depende do TSH, que atua por mecanismos de transcrição e pós-tradução. Por outro lado, a regulação negativa depende das concentrações plasmáticas de iodeto.
Regulação transcricional
Em um nível transcricional, o TSH regula a função da tireoide por meio do AMPc . O TSH primeiro se liga aos seus receptores, que se unem às proteínas G, e então induz a ativação da enzima adenilato ciclase , que aumentará os níveis intracelulares de AMPc. Isso pode ativar o fator de transcrição CREB (cAMP Response Element-Binding) que se ligará ao CRE (cAMP Responsive Element). No entanto, isso pode não ocorrer e, em vez disso, o aumento do cAMP pode ser seguido pela ativação da PKA (proteína quinase A) e, como resultado, a ativação do fator de transcrição Pax8 após a fosforilação .
Esses dois fatores de transcrição influenciam a atividade de NUE (NIS Upstream Enhancer), que é essencial para iniciar a transcrição de NIS. A atividade do NUE depende de 4 locais relevantes que foram identificados por análise mutacional. O fator de transcrição Pax8 liga-se em dois desses locais. As mutações Pax8 levam a uma diminuição na atividade transcricional de NUE. Outro sítio de ligação é o CRE, onde o CREB se liga, participando da transcrição do NIS.
Em contraste, fatores de crescimento como IGF-1 e TGF-β (que é induzido pelo oncogene BRAF- V600E ) suprimem a expressão do gene NIS, não permitindo que o NIS se localize na membrana.
Regulação pós-tradução
O TSH também pode regular a captação de iodeto em nível pós-translacional, uma vez que, se estiver ausente, o NIS pode ser direcionado da membrana basolateral da célula para o citoplasma, onde não é mais funcional. Portanto, a captação de iodeto é reduzida.
Doenças da tireóide
A falta de transporte de iodeto dentro das células foliculares tende a causar bócio . Existem algumas mutações no DNA do NIS que causam hipotireoidismo e disormonogênese tireoidiana .
Além disso, anticorpos anti-NIS foram encontrados em doenças autoimunes da tireoide . Usando testes de RT-PCR , foi comprovado que não há expressão do NIS nas células cancerosas (que formam um carcinoma de tireoide ). No entanto, graças às técnicas de imuno-histoquímica, sabe-se que o NIS não é funcional nessas células, pois está localizado principalmente no citosol, e não na membrana basolateral.
Também há uma conexão entre a mutação V600E do oncogene BRAF e o câncer papilar de tireoide que não consegue concentrar o iodo nas células foliculares.
Use com radioiodo ( 131 I)
O principal objetivo para o tratamento do carcinoma não tireoidiano é a pesquisa de procedimentos menos agressivos e que também proporcionem menor toxicidade. Uma dessas terapias é baseada na transferência de NIS em células cancerosas de diferentes origens (mama, cólon, próstata ...) usando adenovírus ou retrovírus ( vetores virais ). Essa técnica genética é chamada de direcionamento de gene . Uma vez que o NIS é transferido para essas células, o paciente é tratado com radioiodo ( 131 I), resultando em uma baixa taxa de sobrevivência das células cancerígenas. Portanto, muito se espera dessas terapias.
Veja também
Referências
Leitura adicional
- Santisteban P. "Mecanismos Moleculares Implicados en la Función tiroidea: Control de Procesos Fisiológicos y Alteraciones Pathológicas" [mecanismos moleculares envolvidos na função da tireóide: Physiological Process Control e patológico Alterações] (PDF) (em espanhol). Universidad de Vigo. Arquivado do original (PDF) em 06/04/2012 . Página visitada em 2011-11-18 .
- Carlos D, Rafael Y, eds. (2007). "Fisiología del tiroides" [Fisiologia da Tiróide]. Tiroides [ Thyroid ] (em espanhol) (2ª ed.). Aravaca (Madrid): McGRAW-HILL - INTERAMERICANA. pp. 1–30.
- Jameson JL, Weetman AP (2010). "Distúrbios da glândula tireóide". Em Jameson JL (ed.). Endocrinologia de Harrison . McGraw-Hill Medical. pp. 62–98. ISBN 978-0-07-174144-6.
- Fukushima K, Kaneko CR, Fuchs AF (1992). "O substrato neuronal de integração no sistema oculomotor". Prog. Neurobiol . 39 (6): 609–39. doi : 10.1016 / 0301-0082 (92) 90016-8 . PMID 1410443 . S2CID 40209167 .
- De La Vieja A., Dohan O, Levy O, Carrasco N (2000). "Análise molecular do symporter sódio / iodeto: impacto na fisiopatologia da tireóide e extratireóide". Physiol. Rev . 80 (3): 1083–105. doi : 10.1152 / physrev.2000.80.3.1083 . PMID 10893432 .
- Dohán O, De la Vieja A., Paroder V, et al. (2003). "O Symporter de sódio / iodeto (NIS): caracterização, regulação e significado médico" . Endocr. Rev . 24 (1): 48–77. doi : 10.1210 / er.2001-0029 . PMID 12588808 .
- Kogai T, Taki K, Brent GA (2007). Aumento da expressão do symporter sódio / iodeto no câncer de tireóide e de mama " . Endocr. Relat. Câncer . 13 (3): 797–826. doi : 10.1677 / erc.1.01143 . PMID 16954431 .
- Riesco-Eizaguirre G, Santisteban P (2006). "Uma visão em perspectiva da pesquisa de symporter de iodeto de sódio e suas implicações clínicas" . EUR. J. Endocrinol . 155 (4): 495–512. doi : 10.1530 / eje.1.02257 . PMID 16990649 .
- Libert F, passagem E, Lefort A, et al. (1991). "Localização do gene do receptor de tirotropina humana para a região do cromossomo 14q3 por hibridização in situ". Cytogenet. Cell Genet . 54 (1–2): 82–3. doi : 10.1159 / 000132964 . PMID 2249482 .
- Albero R, Cerdan A, Sanchez Franco F (1988). "Hipotireoidismo congênito de defeito completo no transporte de iodeto: evolução em longo prazo com tratamento com iodeto" . Postgraduate Medical Journal . 63 (746): 1043–7. doi : 10.1136 / pgmj.63.746.1043 . PMC 2428598 . PMID 3451231 .
- Couch RM, Dean HJ, Winter JS (1985). "Hipotireoidismo congênito causado por transporte defeituoso de iodeto". J. Pediatr . 106 (6): 950–3. doi : 10.1016 / S0022-3476 (85) 80249-3 . PMID 3998954 .
- Smanik PA, Liu Q, Furminger TL, et al. (1996). "Clonagem do simportador de lodeto de sódio humano". Biochem. Biophys. Res. Comun . 226 (2): 339–45. doi : 10.1006 / bbrc.1996.1358 . PMID 8806637 .
- Fujiwara H, Tatsumi K, Miki K, et al. (1997). "Hipotireoidismo congênito causado por uma mutação no simportador Na + / I-". Nat. Genet . 16 (2): 124–5. doi : 10.1038 / ng0697-124 . PMID 9171822 . S2CID 20911347 .
- Smanik PA, Ryu KY, Theil KS, et al. (1997). "Expressão, organização exon-íntron e mapeamento cromossômico do simportador de iodeto de sódio humano" . Endocrinology . 138 (8): 3555–8. doi : 10.1210 / en.138.8.3555 . PMID 9231811 .
- Saito T, Endo T, Kawaguchi A, et al. (1997). "Aumento da expressão do simportador Na + / I- em células de tireoide humanas em cultura expostas à tireotropina e no tecido da tireoide de Graves". J. Clin. Endocrinol. Metab . 82 (10): 3331–6. doi : 10.1210 / jc.82.10.3331 . PMID 9329364 .
- Pohlenz J, Medeiros-Neto G., Gross JL, et al. (1997). "Hipotireoidismo em parentesco brasileiro devido a defeito de aprisionamento de iodeto causado por mutação homozigótica no gene simportador de sódio / iodeto". Biochem. Biophys. Res. Comun . 240 (2): 488–91. doi : 10.1006 / bbrc.1997.7594 . PMID 9388506 .
- Matsuda A, Kosugi S (1998). "Uma mutação missense homozigótica do gene simportador de sódio / iodeto causando defeito no transporte de iodeto". J. Clin. Endocrinol. Metab . 82 (12): 3966–71. doi : 10.1210 / jc.82.12.3966 . PMID 9398697 .
- Pohlenz J, Rosenthal IM, Weiss RE, et al. (1998). "Hipotireoidismo congênito devido a mutações no simportador de sódio / iodeto. Identificação de uma mutação sem sentido produzindo um local de splice 3 'críptico a jusante" . J. Clin. Invest . 101 (5): 1028–35. doi : 10.1172 / JCI1504 . PMC 508654 . PMID 9486973 .
- Venkataraman GM, Yatin M, Ain KB (1998). "Clonagem do promotor simpático de iodeto de sódio humano e caracterização em uma linha de células tireoidianas humanas diferenciadas, KAT-50". Tireóide . 8 (1): 63–9. doi : 10.1089 / thy.1998.8.63 . PMID 9492156 .
- Levy O, Ginter CS, De la Vieja A., et al. (1998). "Identificação de um requisito estrutural para função do simportador Na + / I- tireóide (NIS) a partir da análise de uma mutação que causa hipotireoidismo congênito humano" . FEBS Lett . 429 (1): 36–40. doi : 10.1016 / S0014-5793 (98) 00522-5 . PMID 9657379 . S2CID 34156341 .
- Fujiwara H, Tatsumi K, Miki K, et al. (1998). "Mutação recorrente T354P do Simportador Na + / I- em pacientes com defeito de transporte de iodeto". J. Clin. Endocrinol. Metab . 83 (8): 2940–3. doi : 10.1210 / jc.83.8.2940 . PMID 9709973 .
- Kosugi S, Inoue S, Matsuda A, Jhiang SM (1998). "Mutações novas, missense e de perda de função no gene symporter de sódio / iodeto causando defeito no transporte de iodeto em três pacientes japoneses" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 83 (9): 3373–6. doi : 10.1210 / jc.83.9.3365 . PMID 9745458 .
links externos
- iodeto de sódio + symporter no US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Bowen R (2003-03-10). "The Sodium-Iodide Symporter" . Fisiopatologia do Sistema Endócrino . Colorado State University . Arquivado do original em 02/10/1999 . Página visitada em 2008-08-11 .