Solanezumab - Solanezumab
| Anticorpo monoclonal | |
|---|---|
| Modelo | Anticorpo inteiro |
| Fonte | Humanizado |
| Alvo | Beta amilóide |
| Dados clínicos | |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Identificadores | |
| Número CAS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 6396 H 9922 N 1712 O 1996 S 42 |
| Massa molar | 144 084 .24 g · mol −1 |
  (o que é isso?) (verificar)
| |
Solanezumab (proposto INN , LY2062430) é um anticorpo monoclonal que está sendo investigado pela Eli Lilly como um neuroprotetor para pacientes com doença de Alzheimer . O medicamento originalmente atraiu extensa cobertura da mídia, proclamando-o um avanço, mas não se mostrou promissor nos testes de Fase III.
Usos médicos
O solanezumab foi usado com segurança em combinação com o tratamento aprovado para a doença de Alzheimer, como inibidores da acetilcolinesterase ou memantina , nos ensaios clínicos.
Além da doença de Alzheimer, existem outras doenças relacionadas ao beta amilóide, nas quais o solanezumabe pode ser usado, por exemplo, síndrome de Down ou angiopatia amilóide cerebral . No entanto, isso não foi estudado até agora.
Efeitos adversos
Nenhuma preocupação de segurança foi detectada em nenhum dos estudos. Alguns pacientes sofreram de reações leves à infusão que se resolveram por conta própria. Os valores laboratoriais medidos e os sinais vitais não mostraram alterações. Outros eventos adversos ocorridos, por exemplo, cefaleia ou hematoma , não foram considerados relacionados ao tratamento.
Outros anticorpos beta anti-amiloide causaram anormalidades de imagem relacionadas à amiloide , o que não é o caso do solanezumabe.
Farmacologia
Mecanismo de ação
Solanezumab se liga aos peptídeos β-amiloides que se agregam e formam placas no cérebro que são uma característica patológica inicial da doença de Alzheimer. Solanezumab se liga ao epítopo central do amiloide-β monomérico , KLVFFAED , (PDB ID 4XXD) com afinidade picomolar . Este epítopo é conhecido como o local de nucleação para a oligomerização de Aβ, e são esses oligômeros de Aβ que são considerados tóxicos para os neurônios.
Acredita-se que o solanezumabe atue como um “sumidouro de beta amilóide” que “facilita o fluxo de beta amilóide de um compartimento central para o periférico”. Isso aumenta a eliminação periférica de beta amilóide e do anticorpo. Placas de beta amilóide consistem principalmente de beta amilóide42. O solanezumabe se liga ao beta amilóide livre, que faz com que o beta42 amilóide se solubilize para restabelecer o equilíbrio no líquido cefalorraquidiano.
Manufatura
Solanezumab é expresso em células de ovário de hamster chinês . Os anticorpos produzidos são extraídos e purificados de acordo com os procedimentos padrão da técnica.
Sociedade e cultura
Aspectos comerciais
Solanezumab é desenvolvido e investigado pela Eli Lilly and Company , Indianapolis, IN. Está coberto pela patente US 7.195.761 B2, que foi depositada em 2002 por Eli Lilly, Indianapolis, IN, e Washington University , St. Louis, MO.
Em 2011, a TPG-Axon Capital financiou parte dos testes de fase 3. Ele receberá uma estimativa de US $ 70 milhões com base nos marcos de vendas após o lançamento do produto.
Ensaios pré-clínicos
A primeira evidência de que os anticorpos que se ligam ao domínio beta-amilóide central são eficazes no tratamento da doença de Alzheimer foi encontrada em camundongos transgênicos, que expressam a proteína precursora beta-amilóide humana. O tratamento com um análogo murino de solanezumabe (m266) levou a um aumento da beta amilóide plasmática , que estava totalmente ligada a m266. Além disso, a quantidade de beta amilóide livre no cérebro e beta amilóide nas placas diminuiu significativamente.
Devido a esses resultados, postula-se que o m266 se liga ao beta amilóide livre no plasma e, portanto, altera o equilíbrio do beta amilóide entre o plasma e o cérebro.
Testes clínicos
Fase 1
Em um estudo controlado com placebo de dose única (H8A-LC-LZAH) em 19 pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada, o solanezumabe foi bem tolerado em toda a faixa de dosagem. Não houve reações adversas graves aos medicamentos . Todos os pacientes apresentaram respostas de beta amiloide dependente da dose, mas nenhuma alteração na cognição . Este resultado negativo era esperado após apenas uma única dose.
Fase 2
52 pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada foram submetidos a um estudo de fase 2 em grupo paralelo, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo. Eles receberam infusões semanais de solução salina ou anticorpos por 12 semanas. O grupo placebo recebeu apenas solução salina, enquanto os grupos de anticorpos receberam quatro concentrações diferentes de infusões de solanezumabe ou solução salina. Eles receberam doses de 100 mg a cada 4 semanas, 100 mg semanais, 400 mg a cada 4 semanas ou 400 mg semanais.
Os níveis plasmáticos de beta amilóide aumentaram de forma dependente da dose ao longo do tratamento. No líquido cefalorraquidiano, o amilóide beta40 aumentou, enquanto o amilóide beta42 aumentou. Isso pode ser devido a uma mudança no equilíbrio entre as placas de plasma, líquido cefalorraquidiano e beta amilóide. No entanto, não houve mudanças significativas na cognição e na memória.
Fase 3
O solanezumab foi testado em dois ensaios clínicos de fase 3, EXPEDIÇÃO 1 e 2 (NCT00905372 e NCT00904683). Ambos foram randomizados, duplo-cegos e controlados com placebo. Os pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada receberam placebo ou infusões de 400 mg de solanezumabe a cada 4 semanas durante 18 meses.
Um total de 1.012 pacientes participou da EXPEDIÇÃO 1, a EXPEDIÇÃO 2 inscreveu outros 1.040 pacientes. Ambos os estudos não foram capazes de mostrar uma diferença na cognição e na memória entre o grupo tratado e o grupo placebo. No entanto, uma análise de subgrupo de apenas pacientes com doença de Alzheimer leve mostrou menos piora da cognição em pacientes que receberam solanezumabe em comparação com o placebo, o que significa que a progressão da doença foi retardada. Não houve efeito na progressão da doença em pacientes com sintomas moderados.
Como os dois primeiros estudos EXPEDITION mostram um efeito positivo em pacientes com doença de Alzheimer leve, a Lilly lançou outro estudo de fase 3, EXPEDITION 3 (NCT01900665). Pacientes com doença de Alzheimer leve receberam 400 mg de solanezumabe a cada 4 semanas durante 80 semanas. Depois disso, eles podem continuar o tratamento por um total de 208 semanas, se desejado. Este ensaio não apresentou resultados positivos, apesar das grandes expectativas. O teste será finalizado em 2020.
O estudo do Tratamento Anti-Amiloide no Alzheimer Assintomático (A4) é um ensaio clínico de fase 3 para avaliar se o solanezumabe pode retardar o declínio cognitivo em adultos mais velhos sem comprometimento cognitivo com níveis elevados de β amiloide.