Esfingolípido - Sphingolipid
Os esfingolípidos são uma classe de lípidos contendo uma espinha dorsal de bases esfingde, um conjunto de alifáticos amino álcoois que inclui esfingosina . Eles foram descobertos em extratos cerebrais na década de 1870 e receberam o nome da esfinge mitológica por causa de sua natureza enigmática. Esses compostos desempenham papéis importantes na transdução de sinal e reconhecimento celular . As esfingolipidoses , ou distúrbios do metabolismo dos esfingolipídeos, têm um impacto particular no tecido neural . Um esfingolípido com um grupo R consistindo apenas de um átomo de hidrogénio é uma ceramida . Outros grupos R comuns incluem fosfocolina , produzindo uma esfingomielina e vários monômeros ou dímeros de açúcar, produzindo cerebrosídeos e globosídeos , respectivamente. Cerebrosídeos e globosídeos são conhecidos coletivamente como glicoesfingolipídeos .
Estrutura
As bases de cadeia longa, às vezes conhecidas simplesmente como bases esfingóides, são os primeiros produtos não transitórios da síntese de novo de esfingolipídeos em leveduras e mamíferos. Esses compostos, especificamente conhecidos como fitoesfingosina e diidroesfingosina (também conhecidos como esfinganina, embora esse termo seja menos comum), são principalmente compostos C 18 , com níveis um pouco mais baixos de bases C 20 . As ceramidas e os glicoesfingolípidos são derivados N- acilo destes compostos.
O esqueleto da esfingosina é O-ligado a um grupo de cabeça (geralmente) carregado, como etanolamina , serina ou colina .
A espinha dorsal também está ligada por amida a um grupo acila , como um ácido graxo .
Tipos
Esfingolipídios simples, que incluem as bases esfingolipídicas e ceramidas, constituem os primeiros produtos das vias sintéticas dos esfingolipídios.
- As bases esfingóides são os blocos de construção fundamentais de todos os esfingolipídeos. As principais bases esfingóides de mamíferos são a diidroesfingosina e a esfingosina, enquanto a diidroesfingosina e a fitoesfingosina são as principais bases esfingóides na levedura. Esfingosina, diidroesfingosina e fitoesfingosina podem ser fosforiladas.
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As ceramidas , como uma classe geral, são bases esfingóides N- aciladas sem grupos de cabeça adicionais.
- A dihidroceramida é produzida por N- acilação da dihidroesfingosina. A diidroceramida é encontrada em sistemas de leveduras e mamíferos.
- A ceramida é produzida em sistemas de mamíferos por dessaturação da dihidroceramida pela dihidroceramida desaturase 1 (DES1). Esta molécula altamente bioativa também pode ser fosforilada para formar ceramida-1-fosfato .
- A fitoceramida é produzida em leveduras por hidroxilação da diidroceramida em C-4.
Esfingolipídios complexos podem ser formados pela adição de grupos de cabeça a ceramida ou fitoceramida:
- As esfingomielinas têm uma molécula de fosfocolina ou fosfoetanolamina com uma ligação éster ao grupo 1-hidroxi de uma ceramida.
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Os glicosfingolipídeos são ceramidas com um ou mais resíduos de açúcar unidos em uma ligação β- glicosídica na posição 1-hidroxila (ver imagem).
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Os cerebrosídeos têm uma única glicose ou galactose na posição 1-hidroxi.
- Os sulfatídeos são cerebrosídeos sulfatados.
- Os gangliosídeos têm pelo menos três açúcares, um dos quais deve ser o ácido siálico .
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Os cerebrosídeos têm uma única glicose ou galactose na posição 1-hidroxi.
- As ceramidas contendo inositol , derivadas da fitoceramida, são produzidas na levedura. Estes incluem inositol fosforilceramida, manose inositol fosforilceramida e manose diinositol fosforilceramida.
Metabolismo de esfingolipídios de mamíferos
A síntese de esfingolipídios de novo começa com a formação de 3-ceto-dihidroesfingosina pela serina palmitoiltransferase . Os substratos preferidos para esta reação são palmitoil-CoA e serina . No entanto, estudos demonstraram que a serina palmitoiltransferase tem alguma atividade em relação a outras espécies de acil-CoA graxo e aminoácidos alternativos , e a diversidade de bases esfingóides foi recentemente revisada. Em seguida, a 3-ceto-di-hidroesfingosina é reduzida para formar a di-hidroesfingosina. A dihidroesfingosina é acilada por uma das seis (dihidro) -ceramida sintase, CerS - originalmente denominada LASS - para formar dihidroceramida. As seis enzimas CerS têm especificidade diferente para substratos acil-CoA, resultando na geração de dihidroceramidas com comprimentos de cadeia diferentes (variando de C14-C26). Dihidroceramidas são então dessaturadas para formar ceramida.
A ceramida gerada de novo é o hub central da rede esfingolipídica e, subsequentemente, tem vários destinos. Pode ser fosforilado pela ceramida quinase para formar ceramida-1-fosfato. Alternativamente, pode ser glicosilado por glucosilceramida sintase ou galactosilceramida sintase . Além disso, pode ser convertido em esfingomielina pela adição de um grupo principal de fosforilcolina pela esfingomielina sintase . O diacilglicerol é gerado por este processo. Finalmente, a ceramida pode ser decomposta por uma ceramidase para formar esfingosina . A esfingosina pode ser fosforilada para formar esfingosina-1-fosfato. Isso pode ser desfosforilado para reformar a esfingosina.
As vias de degradação permitem a reversão desses metabólitos para ceramida. Os glicoesfingolípidos complexos são hidrolisados em glucosilceramida e galactosilceramida. Esses lipídios são então hidrolisados por beta-glicosidases e beta-galactosidases para regenerar a ceramida. Da mesma forma, a esfingomielina pode ser decomposta pela esfingomielinase para formar ceramida.
A única via pela qual os esfingolipídeos são convertidos em não-esfingolipídeos é por meio da esfingosina-1-fosfato-liase. Isso forma fosfato de etanolamina e hexadecenal.
Funções dos esfingolipídeos de mamíferos
Acredita-se comumente que os esfingolipídeos protegem a superfície da célula contra fatores ambientais prejudiciais, formando um folheto externo mecanicamente estável e quimicamente resistente da bicamada lipídica da membrana plasmática . Determinados glicoesfingolipídeos complexos foram encontrados para estar envolvidos em funções específicas, como o reconhecimento celular e sinalização . O reconhecimento celular depende principalmente das propriedades físicas dos esfingolipídios, enquanto a sinalização envolve interações específicas das estruturas de glicano dos glicoesfingolipídios com lipídios semelhantes presentes em células vizinhas ou com proteínas .
Recentemente, metabólitos de esfingolipídios simples , como ceramida e esfingosina-1-fosfato , mostraram ser mediadores importantes nas cascatas de sinalização envolvidas na apoptose , proliferação , respostas ao estresse, necrose , inflamação , autofagia , senescência e diferenciação . Os lipídios à base de ceramida se auto-agregam nas membranas celulares e formam fases separadas menos fluidas do que os fosfolipídios em massa. Esses microdomínios baseados em esfingolipídios, ou " jangadas de lipídios ", foram originalmente propostos para classificar proteínas de membrana ao longo das vias celulares de transporte de membrana. No momento, a maioria das pesquisas se concentra na função de organização durante a transdução de sinal.
Os esfingolipídios são sintetizados em uma via que começa no RE e se completa no aparelho de Golgi , mas esses lipídios são enriquecidos na membrana plasmática e nos endossomos , onde desempenham muitas de suas funções. O transporte ocorre por meio de vesículas e o transporte monomérico no citosol . Os esfingolipídios estão virtualmente ausentes das mitocôndrias e do RE , mas constituem uma fração molar de 20-35 dos lipídios da membrana plasmática.
Em animais experimentais, a alimentação com esfingolipídeos inibe a carcinogênese do cólon , reduz o colesterol LDL e eleva o colesterol HDL .
Outros esfingolipídios
Os esfingolipídeos são universais em eucariotos, mas são raros em bactérias e arqueas . As bactérias que produzem esfingolipídeos são encontradas na família Sphingomonadaceae , no grupo FCB (alguns membros) e em algumas partes da Deltaproteobacteria .
Esfingolipídeos de levedura
Por causa da incrível complexidade dos sistemas mamíferos, a levedura é freqüentemente usada como organismo modelo para descobrir novos caminhos. Esses organismos unicelulares são frequentemente mais tratáveis geneticamente do que células de mamíferos, e bibliotecas de cepas estão disponíveis para fornecer cepas que abrigam quase qualquer deleção única de quadro de leitura aberto não letal . As duas leveduras mais comumente usadas são Saccharomyces cerevisiae e Schizosaccharomyces pombe , embora pesquisas também sejam feitas na levedura patogênica Candida albicans .
Além das importantes funções estruturais dos esfingolipídeos complexos (inositol fosforilceramida e seus derivados manosilados), as bases esfingóides fitoesfingosina e diidroesfingosina (esfinganina) desempenham papéis de sinalização vitais em S. cerevisiae . Esses efeitos incluem a regulação da endocitose , proteólise dependente de ubiquitina (e, portanto, regulação da absorção de nutrientes), dinâmica do citoesqueleto , o ciclo celular , tradução , modificação de proteína pós-tradução e a resposta ao estresse térmico. Além disso, a modulação do metabolismo dos esfingolipídios pela sinalização do fosfatidilinositol (4,5) -bisfosfato via Slm1p e Slm2p e calcineurina foi recentemente descrita. Além disso, foi demonstrada uma interação de nível de substrato entre a síntese de esfingolipídios complexos e a ciclagem de fosfatidilinositol 4-fosfato pela fosfatidilinositol quinase Stt4p e a fosfatase lipídica Sac1p.
Esfingolipídeos de planta
As plantas superiores contêm uma variedade maior de esfingolipídeos do que os animais e fungos.
Desordens
Existem vários distúrbios do metabolismo dos esfingolipídios, conhecidos como esfingolipidoses . Os principais membros deste grupo são a doença de Niemann-Pick , a doença de Fabry , a doença de Krabbe , a doença de Gaucher , a doença de Tay-Sachs e a leucodistrofia metacromática . Eles são geralmente herdada de autossômica recessiva moda, mas nomeadamente a doença de Fabry é ligada ao X . Em conjunto, as esfingolipidoses têm uma incidência de aproximadamente 1 em 10.000, mas substancialmente mais em certas populações, como os judeus asquenazes . A terapia de reposição enzimática está disponível para tratar principalmente a doença de Fabry e a doença de Gaucher , e as pessoas com esses tipos de esfingolipidoses podem viver até a idade adulta. Os outros tipos são geralmente fatais por volta dos 1 a 5 anos de idade para formas infantis, mas a progressão pode ser leve para formas juvenis ou adultas.
Os esfingolipídeos também foram implicados na proteína frataxina (Fxn), cuja deficiência está associada à ataxia de Friedreich (FRDA). A perda de Fxn no sistema nervoso em camundongos também ativa uma via de ferro / esfingolipídeo / PDK1 / Mef2, indicando que o mecanismo é conservado evolutivamente. Além disso, os níveis de esfingolipídios e a atividade de PDK1 também estão aumentados em corações de pacientes com FRDA, sugerindo que uma via semelhante é afetada na FRDA. Outra pesquisa demonstrou que o acúmulo de ferro no sistema nervoso das moscas aumenta a síntese de esfingolipídeos, que por sua vez ativa a proteína quinase-1 dependente de 3-fosfoinositídeo (Pdk1) e o fator potencializador de miócitos-2 (Mef2) para desencadear a neurodegeneração de fotorreceptores adultos.
Imagens adicionais
Veja também
Referências
links externos
- Esfingolipídios na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos em títulos de assuntos médicos (MeSH)