Atrofia muscular espinhal - Spinal muscular atrophy


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Atrofia muscular espinhal
sinônimos atrofia proximal recessiva autossómica muscular espinal, atrofia muscular espinal 5q
Poliomielite espinal diagrama-en.svg
Localização de neurônios afetados pela atrofia muscular espinhal na medula espinhal
Especialidade genética médica

A atrofia muscular espinal ( SMA ) é uma rara doença neuromuscular caracterizada por perda de menores neurónios motores e progressiva perda de massa muscular , muitas vezes levando a morte precoce.

A doença é causada por um defeito genético no SMN1 gene, que codifica SMN , uma proteína amplamente expresso em todos os eucariotas células (isto é, as células com núcleos, incluindo células humanas) e necessária para a sobrevivência de neurónios motores . Níveis mais baixos de proteína resulta na perda da função de células neuronais no corno anterior da medula espinal e subsequente de todo o sistema atrofia de músculos esqueléticos .

A atrofia muscular espinhal se manifesta em vários graus de gravidade, que todos têm em perda de massa muscular progressiva comum e deficiência de mobilidade. Proximais músculos, braço e perna músculos que estão mais perto do tronco e músculos respiratórios são afetados primeiro. Outros sistemas do corpo pode ser afectada, bem como, em especial em formas de início precoce da doença. SMA é a causa genética mais comum de morte infantil.

A atrofia muscular espinal é uma herdada desordem e é passada num autossómica recessiva maneira. Em Dezembro de 2016, nusinersen (comercializado como Spinraza) tornou-se o primeiro medicamento aprovado para tratar a SMA enquanto vários outros compostos permanecem em ensaios clínicos.

Classificação

SMA se manifesta através de uma vasta gama de gravidade, que afecta crianças a adultos. O espectro da doença é variadamente dividido em 3-5 tipos, de acordo quer com a idade de início dos sintomas ou com o marco mais alto alcançado do desenvolvimento motor.

A classificação mais vulgarmente utilizado é o seguinte:

Tipo eponym idade usual de início Características OMIM
SMA1
(infantil)
doença Werdnig-Hoffmann 0-6 meses A forma grave manifesta nos primeiros meses de vida, geralmente com um início rápido e inesperado ( "síndrome do bebê floppy"). Rápida morte do neurónio motor provoca a ineficiência dos principais órgãos corporais - especialmente do sistema respiratório - e insuficiência respiratória induzida por pneumonia é a causa mais frequente de morte. A não ser colocado em ventilação mecânica, recém-diagnosticados com SMA tipo 1 geralmente não viver após dois anos de idade, com a morte ocorrendo tão cedo quanto dentro de semanas nos casos mais graves (por vezes denominado SMA tipo 0 ). Com suporte respiratório adequada, aqueles com mais brando tipo SMA fenótipos I, que representam cerca de 10% dos casos Sma1, são conhecidos por viver na adolescência e idade adulta. 253300
SMA2
(Intermediário)
doença Dubowitz 6-18 meses A forma intermediária afeta crianças que nunca são capazes de levantar e andar, mas que são capazes de manter uma posição de estar pelo menos algum tempo em sua vida. O aparecimento de fraqueza normalmente é notado algum tempo entre 6 e 18 meses. O progresso é conhecido por variar bastante, algumas pessoas gradualmente crescer mais fraco ao longo do tempo, enquanto os outros através de manutenção cuidadosa evitar qualquer progressão. A escoliose pode estar presente nessas crianças, ea correção com uma cinta pode ajudar a melhorar a respiração. os músculos do corpo são enfraquecidos, e o sistema respiratório é uma grande preocupação. A expectativa de vida é reduzida, mas a maioria das pessoas com SMA2 viver bem na idade adulta. 253550
SMA3
(juvenil)
doença Kugelberg-Welander > 12 meses A forma juvenil geralmente se manifesta após 12 meses de idade e descreve as pessoas com SMA3 que são capazes de andar sem apoio em algum momento, embora muitos mais tarde perder essa capacidade. comprometimento respiratório é menos perceptível, ea expectativa de vida é normal ou quase normal. 253400
SMA4
(Adulto-início)
maioridade A forma adulta de início (às vezes classificado como um início tardio SMA tipo 3) geralmente se manifesta após a terceira década de vida, com o enfraquecimento gradual dos músculos - afeta principalmente músculos proximais das extremidades - freqüentemente exigindo a pessoa a usar uma cadeira de rodas para a mobilidade. Outras complicações são raras, ea expectativa de vida é afetada. 271150

A forma mais grave do tipo SMA I é às vezes chamado SMA tipo 0 (ou, grave infantil SMA) e é diagnosticada em bebês que nascem tão fraca que eles podem sobreviver apenas algumas semanas, mesmo com suporte respiratório intensivo. SMA tipo 0 não deve ser confundido com SMARD1 que pode ter sintomas e curso muito semelhantes, mas tem uma causa genética diferente da SMA.

Desenvolvimento motor em pessoas com SMA geralmente é avaliada através de escalas funcionais validados - CHOP PRETENDE (Hospital Infantil da Filadélfia Teste Infantil de Doenças Neuromusculares) em SMA1; e quer a função de medição do motor escala ou uma de algumas variantes de Hammersmith Escala Motora Funcional em SMA tipos 2 e 3.

A grife de mesmo nome doença Werdnig-Hoffmann (por vezes grafada com um único n ) refere-se às primeiras descrições clínicas da SMA infância por Johann Hoffmann e Guido Werdnig . O mesmo nome termo doença de Kugelberg-Welander é depois Erik Klas Hendrik Kugelberg (1913-1983) e Lisa Welander (1909-2001), que distingue SMA de distrofia muscular. Raramente utilizado doença Dubowitz (para não ser confundido com síndrome de Dubowitz ) é nomeado após Victor Dubowitz , um neurologista de Inglês que o autor de diversos estudos sobre o fenótipo SMA intermediária.

sinais e sintomas

Raio X que mostra torso em forma de sino, devido à atrofia dos músculos intercostais e usando músculos abdominais para respirar. torso em forma de sino não é específico para indivíduos com SMA

Os sintomas variam dependendo do tipo de SMA, a fase da doença, bem como factores individuais. Sinais e sintomas abaixo são mais comuns no tipo grave SMA 0 / I:

Causas

A atrofia muscular espinhal tem um padrão de herança autossômico recessivo.

A atrofia muscular espinal está associada a uma mutação genética no SMN1 gene .

Humana cromossoma 5 contém dois genes quase idênticos no local 5q13: a telomérica cópia SMN1 e um centromérica cópia SMN2 . Em indivíduos saudáveis, os SMN1 gene codifica a sobrevivência do neurônio motor proteína (SMN), que, como o próprio nome diz, desempenha um papel crucial na sobrevivência dos neurônios motores . O SMN2 gene, por outro lado - devido a uma variação em um único nucleótido (840.C → T) - sofre splicing alternativo na junção do intrão 6 de exão 8, com apenas 10-20% de SMN2 transcritos que codificam uma totalmente funcional sobrevivência de neurónio motor proteína (SMN-fl) e 80-90% de transcritos resultantes em um composto proteína truncada (SMNΔ7), que é rapidamente degradado na célula.

Em indivíduos afectados pela SMA, a SMN1 gene está mutado de tal forma que é incapaz de codificar correctamente a protea SMN - devido a uma deleo que ocorre no exão 7 ou a outras mutações pontuais (frequentemente resultando na conversão funcional do SMN1 sequência em SMN2 ). Quase todas as pessoas, no entanto, ter pelo menos uma cópia funcional do SMN2 gene (a maioria com 2-4 deles), que ainda códigos de pequenas quantidades de proteína SMN - cerca de 10-20% do nível normal - permitindo que alguns neurónios para sobreviver . No longo prazo, contudo, reduzida disponibilidade da proteína resulta em SMN morte gradual de células dos neurónios motores no corno anterior da medula espinal e do cérebro. Os músculos que dependem destes neurónios motores para entrada neural agora diminuíram inervação (também chamado desnervação ), e, por conseguinte, ter diminuído de entrada a partir do sistema nervoso central (SNC). A diminuição da transmissão do impulso através dos neurios motores conduz a uma diminuição da actividade contráctil do músculo desnervado. Consequentemente, músculos desnervados submetidos a progressiva atrofia (resíduos de distância).

Músculos mais baixas extremidades geralmente são afetadas primeiro, seguido pelos músculos das extremidades superiores, coluna e pescoço e, em casos mais graves, pulmonar e músculos da mastigação. Proximais músculos são sempre afetados mais cedo e em maior grau do que distal .

A severidade dos sintomas da SMA é amplamente relacionada a quão bem os restantes SMN2 genes pode compensar a perda da função de SMN1 . Isto é em parte relacionada com o número de SMN2 cópias de genes presentes no cromossoma. Enquanto indivíduos saudáveis transportar duas SMN2 cópias do gene, as pessoas com SMA pode ter qualquer coisa entre 1 e 4 (ou mais) deles, com o maior número de SMN2 cópias, o mais suave a gravidade da doença. Assim, a maioria do tipo SMA I bebês têm um ou dois SMN2 cópias; pessoas com SMA II e III têm geralmente pelo menos três SMN2 cópias; e as pessoas com SMA IV normalmente têm pelo menos quatro deles. Contudo, a correlação entre a gravidade dos sintomas e SMN2 número cópia não é absoluta, e parecem existir outros factores que afectam o fenótipo da doença.

A atrofia muscular espinal é herdada de recessiva autossómica padrão, o que significa que o gene defeituoso está localizado sobre um autossoma . Duas cópias do gene defeituoso - um de cada pai - são necessários para herdar a desordem: os pais podem ser portadores e não é afetado pessoalmente. SMA parece surgir de novo (isto é, sem quaisquer causas hereditárias) em torno de 2-4% dos casos.

A atrofia muscular espinal afecta pessoas de todos os grupos étnicos, ao contrário de outras perturbações autossómicas recessivas bem conhecidos, tais como a doença de células falciformes e fibrose cística , que têm diferenças significativas na taxa de ocorrência entre grupos étnicos. O global prevalência de SMA, de todos os tipos e de todos os grupos étnicos, está na gama de 1 por 10.000 indivíduos; a frequência do gene é de cerca de 1: 100, por conseguinte, cerca de uma em 50 pessoas são portadores. Não há consequências para a saúde conhecidos de ser um portador. Uma pessoa pode aprender estado de portador somente se uma criança é afetada pela SMA ou por ter o SMN1 gene sequenciado.

Irmãos afetados geralmente têm uma forma muito similar de SMA. No entanto, existem ocorrências de diferentes tipos de SMA entre irmãos - apesar de raros, esses casos pode ser devido ao adicional de novo de deleções do SMN gene, que não implique a NAIP gene, ou as diferenças de SMN2 copiar números.

Diagnóstico

A manifestação mais grave no espectro SMA pode ser perceptível para as mães no final de sua gravidez por movimentos fetais reduzidos ou ausentes. Os sintomas são críticos (incluindo dificuldade respiratória e má alimentação) que geralmente resultam na morte dentro de algumas semanas. Em comparação com o fenótipo mais moderado de SMA (início na idade adulta), onde fraqueza muscular pode apresentar após décadas e progresso para o uso de uma cadeira de rodas, mas a expectativa de vida é inalterada.

As manifestações clínicas mais comuns do espectro SMA que os testes genéticos de diagnóstico linha:

  • Progressiva fraqueza muscular bilateral (Normalmente braços e pernas mais assim do que mãos e pés) precedido por um período assintomático (todos, mas mais grave tipo 0)
  • O achatamento da parede do peito quando se toma uma respiração e barriga saliência quando se toma uma respiração em.
  • hipotonia  associada com ausentes  reflexos .

Embora os sintomas acima apontam para SMA, o diagnóstico só pode ser confirmada com uma certeza absoluta através de testes genéticos para eliminação bi-alélico de exão 7 do SMN1 gene que é a causa de mais de 95% dos casos. O teste genético é geralmente levada a cabo usando uma amostra de sangue, e MLPA é uma das técnicas de análise genética mais frequentemente utilizados, como também permite a determinação do número de SMN2 cópias do gene.

testes de pré-implantação

Diagnóstico genético pré-implantação pode ser usada para o rastreio de SMA-afectados embriões durante a fertilização in-vitro .

testes pré-natais

Teste pré-natal para SMA é possível através de amostragem de vilosidades coriónicas , ADN fetal livre de culas análise e outros métodos.

testes transportadora

Aqueles em risco de serem portadores de SMN1 eliminação e, portanto, em risco de ter descendência afectada pela SMA, pode submeter-se a análise transportadora usando uma amostra de sangue ou saliva. O Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas recomenda que todos os povos que pensam em engravidar ser testado para ver se eles são uma transportadora.

exames de rotina

pré-natal de rotina ou triagem neonatal para SMA é controversa, por causa do custo, e por causa da gravidade da doença. Alguns pesquisadores concluíram que a triagem populacional para SMA não é custo-efetivo, a um custo de US $ 5 milhões por caso evitado nos Estados Unidos a partir de 2009. Outros concluir que SMA cumpre os critérios para classificação de programas e testes relevantes deve ser oferecida a todos casais. A principal argumento para a triagem neonatal é que no tipo SMA I, há um período crítico em que para iniciar terapias para reduzir a perda da função muscular e tratamento pró-ativa em relação à nutrição.

Gestão

O manejo clínico de um indivíduo com SMA varia com base na gravidade / tipo. Tratamento de pacientes individuais com o mesmo tipo de SMA pode variar.

Na as formas mais graves (tipos 0/1), os indivíduos têm a maior fraqueza muscular que exige intervenção imediata. Considerando que a forma grave menos (tipo 4 / início adulto), os indivíduos não podem procurar os certos aspectos do atendimento até mais tarde (décadas) na vida. Enquanto tipos de SMA e indivíduos entre cada tipo podem ser diferentes, aspectos, portanto, específicas de cuidados de um indivíduo podem diferir.

cuidados respiratórios

O sistema respiratório é o sistema mais comum de serem afectadas e as complicações são a principal causa de morte em tipos SMA 0/1 e 2. SMA tipo 3 podem ter problemas respiratórios semelhantes, mas é mais raro. As complicações que surgem devido aos músculos intercostais enfraquecidos por causa da falta de estimulação do nervo. O diafragma é menos afetada do que os músculos intercostais. Uma vez enfraquecido, os músculos nunca se recuperar totalmente a mesma capacidade funcional para ajudar na respiração e tosse, bem como outras funções. Portanto, a respiração é mais difícil e representar um risco de não ficar suficientemente oxigénio / respiração pouco profunda e folga insuficiente das secreções das vias respiratórias. Estas questões mais comumente ocorre durante o sono, quando os músculos estão mais relaxados. Músculos deglutição na faringe podem ser afectadas, levando a aspiração acoplado com um mecanismo de tosse pobre aumenta a probabilidade de infecção / pneumonia . Mobilização e compensação secreções envolvem fisioterapia manual ou mecânica com drenagem postural, e um dispositivo de assistência tosse manual ou mecânico. Para auxiliar na respiração, a ventilação não-invasiva ( BiPAP ) é frequentemente utilizado e de traqueostomia pode ser, por vezes, realizada em casos mais severos; ambos os métodos de ventilação prolongar a sobrevivência de um grau comparável, embora traqueostomia impede o desenvolvimento da fala.

Nutrição

Quanto mais grave o tipo de SMA, mais propensos a ter problemas de saúde relacionados com a nutrição. problemas de saúde podem incluir dificuldade na alimentação, abertura da mandíbula, mastigação e deglutição. Indivíduos com tais dificuldades podem estar em aumento do risco de sobre ou desnutrição, deficiência de crescimento e aspiração. Outras questões nutricionais, especialmente em indivíduos que são incapazes de caminhar (tipos mais graves de SMA), incluem alimentos não passar pelo estômago rapidamente o suficiente, refluxo gástrico, constipação, vômitos e inchaço.

Nesse sentido, pode ser necessário em SMA tipo I e as pessoas com mais grave tipo II, para ter um tubo de alimentação ou de gastrotomia . Além disso, anormalidades metabólicas que resultam da SMA prejudicar β-oxidação de ácidos gordos nos músculos e pode levar a acidemia orgânica e dano muscular consequente, especialmente quando em jejum. Sugere-se que as pessoas com SMA, especialmente aqueles com formas mais graves da doença, reduzir a ingestão de gordura e evitar o jejum prolongado (ou seja, comer com mais freqüência do que as pessoas saudáveis), bem como escolher alimentos mais macios para evitar aspiração. Durante uma doença aguda, especialmente em crianças, problemas nutricionais podem primeiro presente ou pode agravar um problema existente (exemplo: aspiração), bem como causar outros problemas de saúde, tais como eletrólitos e açúcar no sangue distúrbios.

Ortopedia

Problemas esqueléticos associadas com fraqueza muscular em SMA incluem junções apertadas com gama limitada de movimento, luxações da anca, deformidade da coluna vertebral, a osteopenia, um aumento do risco de fracturas e de dores. Fraqueza muscular que normalmente estabilizam as articulações, tais como o chumbo coluna vertebral para o desenvolvimento de cifose e / ou escoliose e contraturas conjunta. Fusão da coluna  às vezes é realizada em pessoas com SMA I / II, uma vez que atingem a idade de 8-10 para aliviar a pressão de uma coluna deformada nos pulmões. Além disso, os indivíduos imóveis, postura e posição sobre dispositivos de mobilidade, bem como amplitude de movimento exercícios e fortalecimento dos ossos pode ser importante para evitar complicações. Pessoas com SMA também pode se beneficiar muito de várias formas de fisioterapia , terapia ocupacional e fisioterapia.

apoio à mobilidade

Aparelhos ortopédicos pode ser usado para apoiar o corpo e para ajudar a pé. Por exemplo, tais como ortopedia AFOs (órteses do pé do tornozelo) são usados para estabilizar o pé e para auxiliar a marcha, TLSOs (torácicos órteses sacrais lombares) são usados para estabilizar o torso. As tecnologias de apoio pode ajudar na gestão de movimento e atividade diária e aumentar significativamente a qualidade de vida.

Cardiologia

Embora o coração não é uma questão de preocupação de rotina, uma ligação entre a SMA e certas condições cardíacas tem sido sugerido.

Saúde mental

Crianças SMA não diferem da população em geral em seu comportamento; seu desenvolvimento cognitivo pode ser um pouco mais rápido, e certos aspectos de sua inteligência estão acima da média. Apesar de sua deficiência, as pessoas SMA afetadas denunciar alto grau de satisfação de vida.

Os cuidados paliativos em SMA foi padronizado na Declaração de Consenso para tratamento padrão em atrofia muscular espinal , que tem sido recomendado para adoção padrão mundial.

Medicação

Nusinersen é o único medicamento aprovado para tratar a atrofia muscular espinhal. É administrado directamente ao sistema nervoso central utilizando uma injecção intratecal . Foi aprovado pela Comissão Europeia no procedimento centralizado em junho de 2017.

Prognóstico

Na ausência de tratamento farmacológico, as pessoas com SMA tendem a deteriorar-se ao longo do tempo. Recentemente, a sobrevivência tem aumentado nos pacientes com AME graves com respiratória apoio agressiva e pró-ativa e suporte nutricional.

A maioria das crianças diagnosticadas com SMA Tipo 0 e eu não atingem a idade de 4, problemas respiratórios recorrentes, sendo a principal causa de morte. Com os devidos cuidados, I casos mais leves do tipo SMA (que representam aprox. 10% de todos os casos Sma1) vivem na idade adulta. sobrevivência a longo prazo no tipo SMA não é suficientemente evidenciado; no entanto, os avanços recentes em suporte respiratório parecem ter derrubado mortalidade.

Em SMA Tipo II, o curso da doença é mais lento para o progresso e a expectativa de vida é menor do que a população saudável. Morte antes da idade de 20 é freqüente, embora muitas pessoas com SMA ao vivo para se tornar pais e avós. SMA tipo III tem expectativa de vida normal ou quase normal, se os padrões de cuidados são seguidos. Tipo IV, adulto-início SMA geralmente significa apenas uma diminuição da mobilidade e não afeta a expectativa de vida.

Em todos os tipos de SMA, a fisioterapia foi mostrado para retardar o progresso da doença.

direções de pesquisa

Uma vez que a causa subjacente da SMA genética foi identificada em 1995, várias abordagens terapêuticas têm sido propostos e investigados que concentrar-se principalmente no aumento da disponibilidade de protea SMN em neurónios motores. As principais linhas de pesquisa são os seguintes:

SMN1 substituição de genes

A terapia génica em SMA tem como objectivo restaurar o SMN1 função do gene através da inserção especialmente concebido para o efeito de nucleótidos de sequência (um SMN1 transgene ) para o núcleo da célula, utilizando um vector virai ; scAAV -9 e scAAV-10 são os vectores virais primários sob investigação.

Somente um programa atingiu o estágio clínico:

  • AVXS-101 - uma propriedade biológica em desenvolvimento pela AVEXIS (um Novartis empresa), que utiliza a auto-complementar adeno-associado tipo vírus 9 (scAAV-9) como um vector para entregar o SMN1 transgene. A I ensaio clínico de fase conduzido em 2015-2017 mostraram uma melhoria significativa em crianças tratadas em comparação com o curso natural da doença. Em setembro de 2018, uma série de ensaios principais foram iniciadas nos EUA e Europa.

Trabalho de desenvolvimento de terapia genética para SMA também é realizado no Institut de Myologie em Paris e na Universidade de Oxford . Em 2018, também Biogen anunciou a trabalhar numa terapia genética produto para tratar a SMA.

SMN2 modulação splicing alternativo

Esta abordagem tem por objectivo modificar a splicing alternativo do SMN2 gene para forçá-lo para codificar para uma maior percentagem de proteína SMN de comprimento completo. Por vezes é também chamado de conversão de genes, pois as tentativas para converter o SMN2 gene funcionalmente em SMN1 gene.

Os seguintes moduladores de emenda ter atingido desenvolvimento estágio clínico:

  • Branaplam (LMI070, NVS-SM1) é uma pequena molécula de droga experimental proprietária administrado por via oral e a ser desenvolvido pela Novartis . A partir de Outubro de 2017, a composto permanece no ensaio clínico de fase II em lactentes com SMA do tipo 1 enquanto que os ensaios em outras categorias de pacientes estão sob desenvolvimento.
  • Risdiplam (RG7916, RO7034067) é uma propriedade de pequena molécula de fármaco administrado por via oral e desenvolvido por PTC Therapeutics em colaboração com Hoffmann-La Roche e Fundação SMA . A partir de Setembro de 2018, risdiplam avançou para a Fase II / III de ensaios clínicos em um amplo espectro de atrofia muscular espinal, onde ele demonstrou resultados encorajadores iniciais.

De moléculas clínicos de fase descontinuadas, RG3039, também conhecidos como Quinazoline495, era uma propriedade quinazolina derivado desenvolvido por Repligen e licenciado para Pfizer março 2014 que foi interrompida logo após, tendo os ensaios de fase única I completado. PTK-SMA1 era um proprietário de pequena molécula splicing modulador da tetraciclinas grupo desenvolvido pela Paratek Pharmaceutical e prestes a entrar em desenvolvimento clínico em 2010, que no entanto nunca aconteceu. RG7800 era uma molécula semelhante a RG7916, desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e testado em pacientes com AME em 2015, cujo desenvolvimento foi colocado em espera por tempo indeterminado devido à toxicidade animais a longo prazo.

A pesquisa básica também identificados outros compostos que modificados SMN2 splicing in vitro , como o ortovanadato de sódio e aclarubicina . Morfolino oligonucleotídeos antisense -tipo, com o mesmo alvo celular como nusinersen, continuam a ser um assunto de intensa pesquisa, incluindo na University College London e da Universidade de Oxford .

SMN2 activação de genes

Essa abordagem tem como objectivo o aumento da expressão (actividade) do SMN2 de genes, aumentando assim a quantidade de proteína de comprimento completo SMN disponível.

  • Oral de salbutamol (albuterol), um popular asma medicina, mostrou um potencial terapêutico em SMA tanto in vitro e em três ensaios clínicos em pequena escala envolvendo pacientes com SMA tipos 2 e 3, além de oferecer benefícios respiratórias.

Alguns compostos inicialmente mostrou a promessa mas não demonstraram eficácia em ensaios clínicos:

  • Butiratos ( butirato de sio e fenilbutirato de sio ) realizada alguma promessa em in vitro estudos, mas um ensaio clínico em pessoas sintomáticos não confirmaram a sua eficácia. Outro ensaio clínico em tipos pré-sintomáticos 1-2 crianças foi concluída em 2015, mas não houve resultados foram publicados.
  • O ácido valpróico foi usado em SMA numa base experimental na década de 1990 e de 2000, porque in vitro pesquisa sugeriu a sua eficácia moderada. No entanto, demonstrou nenhuma eficácia em concentrações alcançáveis quando submetidos a um grande ensaio clínico. Também foi proposto que pode ser eficaz em um subconjunto de pessoas com SMA mas a sua acção pode ser suprimida pela translocase ácido gordo nos outros. Outros argumentam que pode realmente agravar os sintomas da SMA. Neste momento, não é utilizado devido ao risco de efeitos secundários graves relacionados com o uso a longo prazo.
  • A hidroxicarbamida (hidroxiureia) mostrou-se eficaz em modelos de rato e, subsequentemente, pesquisada comercialmente pela Novo Nordisk , Dinamarca, mas não demonstraram qualquer efeito sobre as pessoas com SMA em ensaios clínicos subsequentes.

Os compostos que aumentaram SMN2 actividade in vitro , mas não o fazem para a fase clínica incluem hormona de crescimento , vários inibidores de histona deacetilase , benzamida M344, ácidos hidroxâmicos (CBHA, SBHA, entinostat , panobinostat , tricostatina A , vorinostat ), a prolactina , bem como naturais polifenóis compostos como o resveratrol e curcumina . Celecoxib , um pathway p38 ativador, é por vezes utilizado off-label por pessoas com SMA com base em um único animal, mas tal uso não é apoiada pela investigação clínica de estágio.

estabilização SMN

SMN estabilização destina-se a estabilizar a proteína SMNΔ7, a proteína defeituosa de curta duração codificada pelo SMN2 gene, de modo que é capaz de sustentar células neuronais.

Não compostos foram tomadas para a frente para o estágio clínico. Aminoglicosídeos mostraram capacidade para aumentar a disponibilidade de proteína SMN em dois estudos. Indoprofeno ofereceu alguma promessa in vitro .

neuroproteção

Neuroprotectores medicamentos destinam-se a permitir a sobrevivência de neurónios motores, mesmo com baixos níveis de proteína SMN.

  • Olesoxime é um composto neuroprotetor proprietário desenvolvido pela empresa francesa Trophos , posteriormente adquirida pela Hoffmann-La Roche , que mostrou efeito estabilizador em um ensaio clínico de fase II envolvendo pessoas com tipos de SMA 2 e 3. O seu desenvolvimento foi interrompido em 2018, tendo em vista competição com Spinraza e pior do que os dados esperados provenientes de um estudo de extensão de rótulo aberto.

De compostos clinicamente estudadas que não apresentem eficácia, hormona libertadora da tirotropina (TRH), realizada alguma promessa em um rótulo aberto não controlado ensaio clínico, mas não se mostrou eficaz em uma subsequente duplo-cego placebo-controlado de teste. Riluzole , uma droga que tem benefício clínico leve na esclerose lateral amiotrófica , foi proposto para ser testado de forma semelhante em SMA, no entanto um processo em 2008-2010 SMA tipos 2 e 3 foi interrompido precocemente devido a falta de resultados satisfatórios.

Os compostos que tinham algum efeito neuroprotector em in vitro de investigação mas não se moveu para in vivo estudos incluem antibióticos β-lactâmicos (por exemplo, ceftriaxona ) e folistatina .

restauração muscular

Essa abordagem tem como objectivo de contrariar o efeito da SMA, visando o tecido muscular em vez de neurónios.

  • CK-2127107 (CK-107) é um esquelético troponina activador desenvolvido por Cytokinetics em cooperação com Astellas . O medicamento destina-se a aumentar a reactividade do músculo apesar sinalização neuronal reduzido. A partir de Outubro de 2016, a molécula é um ensaio clínico de fase II, em adolescentes e adultos com SMA tipos 2, 3 e 4.

Células-tronco

A partir de 2016, não houve nenhum avanço significativo na terapia de células estaminais em SMA. Um programa experimental para desenvolver uma célula-tronco produto terapêutico baseado em SMA foi executado, com o apoio financeiro da comunidade SMA, por uma empresa norte-americana California Stem Cell a partir de 2005. Ele foi interrompido em 2010, incapaz de entrar no estágio clínico , ea empresa deixou de existir pouco depois.

Em 2013-2014, um pequeno número de crianças Sma1 na Itália receberam injeções de células-tronco mandatado pelo tribunal na sequência do golpe Stamina , mas o tratamento foi relatado ter nenhum efeito.

Enquanto as células-tronco não fazem parte de qualquer terapia reconhecida pela SMA, uma série de empresas privadas, geralmente localizadas em países com fiscalização regular, tirar proveito do hype da mídia e injeções de células-tronco mercado como uma "cura" para uma vasta gama de distúrbios , incluindo SMA. O consenso médico é que tais procedimentos não oferecem nenhum benefício clínico, enquanto transportando risco significativo, pois as pessoas com SMA são aconselhados contra eles.

registros

Pessoas com SMA na União Europeia podem participar na investigação clínica, digitando seus dados em registros gerenciados pelo TREAT-NMD .

Veja também

Referências

Outras leituras

links externos

Classificação
Fontes externas