Ataxia espinocerebelar - Spinocerebellar ataxia

Ataxia espinocerebelar
Outros nomes Atrofia espinocerebelar ou degeneração espinocerebelar
Brain-cerebellum.png
Cerebelo (em azul) do cérebro humano
Especialidade Neurologia Edite isso no Wikidata

Ataxia espinocerebelar ( SCA ) é uma progressiva , degenerativa , doença genética com vários tipos, cada um dos quais pode ser considerada uma condição neurológica por direito próprio. Estima-se que 150.000 pessoas nos Estados Unidos tenham um diagnóstico de ataxia espinocerebelar a qualquer momento . SCA é hereditária, progressiva, degenerativa e freqüentemente fatal. Não há cura ou tratamento eficaz conhecido. A SCA pode afetar qualquer pessoa de qualquer idade. A doença é causada por um gene recessivo ou dominante. Em muitos casos, as pessoas não sabem que são portadoras de um gene relevante até que tenham filhos que comecem a apresentar sinais de ter o distúrbio.

sinais e sintomas

A ataxia espinocerebelar (SCA) faz parte de um grupo de doenças genéticas caracterizadas por incoordenação lentamente progressiva da marcha e costuma estar associada à má coordenação das mãos, fala e movimentos oculares. Uma revisão das diferentes características clínicas entre os subtipos de AF foi publicada recentemente, descrevendo a frequência de características não cerebelares, como parkinsonismo, coreia, piramidalismo, comprometimento cognitivo, neuropatia periférica, convulsões, entre outros. Tal como acontece com outras formas de ataxia , a SCA freqüentemente resulta em atrofia do cerebelo , perda da coordenação fina dos movimentos musculares levando a movimentos instáveis ​​e desajeitados e outros sintomas .

Os sintomas de uma ataxia variam com o tipo específico e com o paciente individual. Em muitos casos, uma pessoa com ataxia retém plena capacidade mental, mas perde progressivamente o controle físico.

Causa

As ataxias hereditárias são categorizadas pelo modo de herança e gene causador ou locus cromossômico . As ataxias hereditárias podem ser herdadas em uma autossómica dominante , recessivo autossómico , ou forma ligada ao cromossoma X .

  • Muitos tipos de ataxias cerebelares autossômicas dominantes para as quais informações genéticas específicas estão disponíveis são agora conhecidos. Sinônimos para ataxias cerebelares autossômicas dominantes (ADCA) usados ​​antes da compreensão atual da genética molecular foram ataxia de Marie, atrofia olivopontocerebelar hereditária, atrofia cerebelo-olivar ou o termo mais genérico "degeneração espinocerebelar". (A degeneração espinocerebelar é um distúrbio neurológico hereditário raro do sistema nervoso central, caracterizado pela degeneração lenta de certas áreas do cérebro. Existem três formas de degeneração espinocerebelar: Tipos 1, 2, 3. Os sintomas começam na idade adulta.)
  • Existem cinco distúrbios autossômicos recessivos típicos nos quais a ataxia é uma característica proeminente: ataxia de Friedreich , ataxia-telangiectasia , ataxia com deficiência de vitamina E, ataxia com apraxia oculomotora (AOA), ataxia espástica . Subdivisões do distúrbio: ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelar, ataxia telangiectasia, ataxia vasomotora, vestibulocerebelar, ataxiadinamia, ataxiafêmia, atrofia olivopontocerebelar e doença de Charcot-Marie-Tooth .
  • Foram relatados casos em que uma expansão de poliglutamina pode aumentar quando transmitida, o que geralmente pode resultar em uma idade de início mais precoce e um fenótipo de doença mais grave para indivíduos que herdam o alelo da doença . Isso se enquadra na categoria de antecipação genética . Vários tipos de SCA são caracterizados pela expansão repetida da sequência de trinucleotídeos CAG no DNA que codifica um trato de repetição de poliglutamina na proteína. A expansão das repetições CAG ao longo de gerações sucessivas parece ser devido ao pareamento incorreto da fita desviada durante a replicação ou reparo do DNA .

Diagnóstico

Classificação

Algumas SCAs permanecem não especificadas e não podem ser diagnosticadas com precisão, mas na última década o teste genético permitiu a identificação precisa de dezenas de SCAs diferentes e mais testes estão sendo adicionados a cada ano. Em 2008, um teste de sangue para ataxia genética foi desenvolvido para testar 12 tipos de SCA, ataxia de Friedreich e vários outros. No entanto, uma vez que nem todas as SCA foram geneticamente identificadas, algumas SCAs ainda são diagnosticadas por exame neurológico, que pode incluir um exame físico, história familiar, ressonância magnética do cérebro e da coluna e punção lombar.

Muitos SCAs abaixo se enquadram na categoria de doenças de poliglutamina , que são causadas quando uma proteína associada à doença (ou seja, ataxina-1, ataxina-3, etc.) contém um grande número de repetições de resíduos de glutamina, denominada uma sequência polyQ ou um Doença de " repetição de trinucleotídeo CAG " para a designação de uma letra ou códon para glutamina, respectivamente. O limiar para sintomas na maioria das formas de SCA é em torno de 35, embora para SCA3 se estenda além de 50. A maioria das doenças poliglutamínicas são dominantes devido às interações da cauda polyQ resultante.

O primeiro gene de ataxia foi identificado em 1993 e denominado "Ataxia espinocerebelar tipo 1" (SCA1); genes posteriores foram chamados de SCA2, SCA3, etc. Normalmente, o número do "tipo" de "SCA" refere-se à ordem em que o gene foi encontrado. Neste momento, existem pelo menos 29 mutações genéticas diferentes que foram encontradas.

A seguir está uma lista de alguns dos muitos tipos de ataxia espinocerebelar .

Tipo SCA Início médio
(intervalo em anos)
Duração média
(intervalo em anos)
O que o paciente experimenta Origem comum Problemas
com DNA
SCA1 ( ATXN1 ) 4ª década
(<10 a> 60)
15 anos
(10-35)
Sacadas hipermétricas , sacadas lentas, neurônio motor superior
(nota: sacadas estão relacionadas ao movimento dos olhos)
  Repetição CAG , 6p ( Ataxina 1 )
SCA2 ( ATXN2 ) 3ª - 4ª década
(<10 a> 60)
10 anos
(1-30)
Saccades velocidade diminuída
arreflexia (ausência de neurológicas reflexos )
Cuba Repetição CAG , 12q
SCA3 (MJD) ( ATXN3 ) 4ª década
(10-70)
10 anos
(1–20)
Também chamada de doença de Machado-Joseph (DMJ) Nistagmo
evocado pelo olhar (um movimento oscilatório rápido e involuntário do globo ocular) sacadas lentas do neurônio motor superior

Açores
( Portugal )
Repetição CAG , 14q
SCA4 ( PLEKHG4 ) 4ª a 7ª década
(19-72)
Décadas arreflexia (ausência de reflexos neurológicos )   Cromossomo 16q
SCA5 ( SPTBN2 ) 3ª – 4ª década
(10–68)
> 25 anos Cerebelar puro   Cromossomo 11
SCA6 ( CACNA1A ) 5ª a 6ª década
(19-71)
> 25 anos Nistagmo de desaceleração , vertigem posicional
Os sintomas podem aparecer pela primeira vez aos 65 anos de idade.
  Repetição CAG , gene do canal de
cálcio 19p
SCA7 ( ATXN7 ) 3ª – 4ª década
(0,5–60)
20 anos
(1-45; início precoce se correlaciona com duração mais curta)
Degeneração macular , neurônio motor superior , sacadas lentas   Repetição CAG , 3p ( Ataxina 7 )
SCA8 ( IOSCA ) 39 anos
(18-65)
Vida normal Nistagmo horizontal (um movimento oscilatório rápido e involuntário do globo ocular ), instabilidade, falta de coordenação   Repetição CTG , 13q
SCA10 ( ATXN10 ) 36 anos 9 anos ataxia , convulsões México Cromossomo 22q ligada
pentanucleótido repeat
SCA11 ( TTBK2 ) 30 anos
(15–70)
Vida normal Leve, permaneça deambulador (capaz de andar sozinho)   15q
SCA12 ( PPP2R2B ) 33 anos
(8–55)
  Tremor de cabeça e mão , acinesia (perda da função motora normal, resultando em movimento muscular prejudicado )
  Repetição CAG , 5q
SCA13 ( KCNC3 ) Infância ou idade adulta dependendo da mutação Dependendo do KCNC3 (um tipo de gene) Retardo mental   19q
SCA14 ( PRKCG ) 28 anos
(12-42)
Décadas
(1–30)
Mioclonia ( contração súbita dos músculos ou partes dos músculos, sem qualquer ritmo ou padrão, ocorrendo em vários distúrbios cerebrais )   19q
SCA16 ( ITPR1 ) 39 anos
(20-66)
1-40 anos Tremor de cabeça e mão   8q
SCA17 ( TBP )   Repetição CAG , 6q (proteína de ligação a TATA)
SCA19 , SCA22 ( KCND3 )     Síndrome cerebelar leve , disartria    
SCA25 1,5–39 anos Desconhecido ataxia com neuropatia sensorial , vômitos e dores gastrointestinais .   2p
SCA27 ( FGF14 ) 15-20 anos Desconhecido ataxia com cognição deficiente , discinesias e tremor .   FGF14 13q34
SCA35 40-48 anos Desconhecido marcha e ataxia de membros , disartria , dismetria ocular , tremor de intenção , paralisia pseudobulbar , torcicolo espasmódico , respostas plantares extensoras, propriocepção reduzida e hiperreflexia China transglutaminase 6 ( TGM6 ) localizada no cromossomo 20p13

Outros incluem SCA18 , SCA20 , SCA21 , SCA23 , SCA26 , SCA28 e SCA29 .

Quatro tipos ligados ao X foram descritos ( 302500 , 302600 , 301790 , 301840 ), mas apenas o primeiro deles foi até agora ligado a um gene ( SCAX1 ).

Nome OMIM Doenças raras De outros
Anemia, ataxia espinocerebelar sideroblástica; Síndrome de Pagon Bird Detter 301310 Doença ID 668 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia de Friedreich; Ataxia espinocerebelar, Friedreich 229300 Doença ID 6468 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar de início infantil 605361 Doença ID 4062 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar 1 164400 Doença ID 4071 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar 2 183090 Doença ID 4072 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar 3; Doença de Machado Joseph 109150 Doença ID 6801 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar 4 600223 Disease ID 9970 no NIH 's Office of Rare Diseases
Ataxia espinocerebelar 5 600224 Doença ID 4953 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar 7 164500 Doença ID 4955 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar 8 603680 Doença ID 4956 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar 13 605259 Doença ID 9611 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar 18 607458 Disease ID 9976 no NIH 's Office of Rare Diseases
Ataxia espinocerebelar 19 607346 Doença ID 9969 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar 20 608687 Doença ID 9997 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar 21 607454 Doença ID 9999 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar 23 610245 Doença ID 9950 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar 25 608703 Doença ID 9996 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar 26 609306 Doença ID 9995 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar 28 610246 Doença ID 9951 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar 30 117360 Doença ID 9975 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar 35 613908 Identificação da doença no NIH 's Office of Rare Diseases
Síndrome de surdez amiotrófica com ataxia espinocerebelar Doença ID 2451 no Escritório de Doenças Raras do NIH ORPHA: 2074 na Orphanet
Ataxia espinocerebelar, autossômica recessiva 1 606002 Doença ID 4949 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar autossômica recessiva 3 271250 Doença ID 9971 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar autossômica recessiva 4 607317 Doença ID 4952 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar autossômica recessiva 5 606937 Doença ID 9977 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar autossômica recessiva 6 608029 Doença ID 4954 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar, autossômica recessiva 21 - mutação em SCYL1 Herança Mendeliana Online no Homem (OMIM): 616719 ORPHA: 466794
Ataxia espinocerebelar, autossômica recessiva, com neuropatia axonal 607250 Disease ID 10000 no NIH 's Office of Rare Diseases
Ataxia espinocerebelar, ligada ao X, 2 302600 Disease ID 9978 no NIH 's Office of Rare Diseases
Ataxia espinocerebelar, ligada ao X, 3 301790 Doença ID 9981 no Escritório de Doenças Raras do NIH
Ataxia espinocerebelar, ligada ao X, 4 301840 Doença ID 9980 no Escritório de Doenças Raras do NIH

Tratamento

Medicamento

Não há cura para a ataxia espinocerebelar, que atualmente é considerada uma doença progressiva e irreversível, embora nem todos os tipos causem deficiências igualmente graves.

Em geral, os tratamentos são direcionados ao alívio dos sintomas, não à doença em si. Muitos pacientes com formas hereditárias ou idiopáticas de ataxia apresentam outros sintomas além da ataxia. Medicamentos ou outras terapias podem ser apropriados para alguns desses sintomas, que podem incluir tremor, rigidez, depressão , espasticidade e distúrbios do sono , entre outros. Tanto o início dos sintomas iniciais quanto a duração da doença são variáveis. Se a doença for causada por uma expansão CAG de repetição de trinucleotídeo poliglutamina , uma expansão mais longa pode levar a um início mais precoce e a uma progressão mais radical dos sintomas clínicos. Normalmente, uma pessoa que sofre desta doença acabará por ser incapaz de realizar as tarefas diárias (AVDs). No entanto, os terapeutas de reabilitação podem ajudar os pacientes a maximizar sua capacidade de autocuidado e retardar a deterioração até certo ponto. Os pesquisadores estão explorando vários caminhos para a cura, incluindo RNAi e o uso de células-tronco e vários outros caminhos.

Em 18 de janeiro de 2017, a BioBlast Pharma anunciou a conclusão dos testes clínicos de Fase 2a de seu medicamento, Trehalose, no tratamento de SCA3. BioBlast recebeu o status FDA Fast Track e o status de medicamento órfão para seu tratamento. As informações fornecidas pela BioBlast em sua pesquisa indicam que eles esperam que esse tratamento possa ser eficaz em outros tratamentos para SCA que tenham patologia semelhante relacionada às doenças PolyA e PolyQ.

Além disso, o Dr. Beverly Davidson tem trabalhado em uma metodologia usando a tecnologia RNAi para encontrar uma cura potencial por mais de 2 décadas. Sua pesquisa começou em meados da década de 1990 e progrediu para trabalhar com modelos de camundongos cerca de uma década depois e, mais recentemente, mudou-se para um estudo com primatas não humanos. Os resultados de sua pesquisa mais recente "apóiam a aplicação clínica dessa terapia genética".

Finalmente, outra tecnologia de transferência de genes descoberta em 2011 também foi mostrada por Boudreau et al para ser muito promissora e oferece mais um caminho para uma cura futura em potencial.

N-acetil-leucina

A N-acetil-leucina é um aminoácido modificado administrado por via oral que está sendo desenvolvido como um novo tratamento para várias doenças neurológicas raras e comuns pela IntraBio Inc (Oxford, Reino Unido).

A N-acetil-leucina recebeu várias designações de medicamento órfão da Food & Drug Administration (FDA) e da European Medicines Agency (EMA) para o tratamento de várias doenças genéticas, incluindo Ataxias Espinocerebelares. A N-acetil-leucina também recebeu designações de medicamento órfão nos EUA e na UE para a ataxia cerebelar hereditária relacionada Ataxia-telangiectasia US Food & Drug Administration (FDA) e a European Medicines Agency (EMA).

Estudos de séries de casos publicados demonstraram os efeitos do tratamento agudo com N-acetil-leucina para o tratamento de ataxias cerebelares hereditárias, incluindo Ataxias espinocerebelares. Esses estudos demonstraram ainda que o tratamento é bem tolerado, com bom perfil de segurança. Um ensaio clínico multinacional investigando N-acetil-L-Leucina para o tratamento de uma ataxia cerebelar hereditária relacionada, Ataxia-Telangiectasia , começou em 2019.

A IntraBio também está realizando ensaios clínicos paralelos com N-acetil-L-Leucina para o tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C e gangliosidose GM2 ( doença de Tay-Sachs e Sandhoff ). Oportunidades futuras para desenvolver N-acetil-leucina incluem demência por corpos de Lewy , esclerose lateral amiotrófica , síndrome das pernas inquietas , esclerose múltipla e enxaqueca .

Reabilitação

Os fisioterapeutas podem ajudar os pacientes a manter seu nível de independência por meio de programas de exercícios terapêuticos. Um relatório de pesquisa recente demonstrou um ganho de 2 pontos SARA (Escala para Avaliação e Classificação da Ataxia) com a fisioterapia. Em geral, a fisioterapia enfatiza o equilíbrio postural e o treinamento da marcha para pacientes com ataxia . O condicionamento geral, como exercícios de amplitude de movimento e fortalecimento muscular, também seria incluído nos programas de exercícios terapêuticos. A pesquisa mostrou que pacientes com ataxia espinocerebelar 2 (SCA2) com um estágio leve da doença obtiveram melhora significativa no equilíbrio estático e nos índices neurológicos após seis meses de um programa de treinamento de exercícios de fisioterapia. Os terapeutas ocupacionais podem ajudar os pacientes com problemas de incoordenação ou ataxia por meio do uso de dispositivos adaptativos. Esses dispositivos podem incluir uma bengala, muletas, andador ou cadeira de rodas para pessoas com marcha prejudicada . Outros dispositivos estão disponíveis para auxiliar na escrita, alimentação e autocuidado se a coordenação de mãos e braços estiver prejudicada. Um ensaio clínico randomizado revelou que um programa de reabilitação intensivo com terapias físicas e ocupacionais para pacientes com doenças cerebelares degenerativas pode melhorar significativamente os ganhos funcionais na ataxia , marcha e atividades da vida diária . Foi demonstrado que algum nível de melhora foi mantido 24 semanas após o tratamento. Os fonoaudiólogos podem usar estratégias de intervenção comportamental, bem como dispositivos de comunicação aumentativa e alternativa para ajudar os pacientes com fala prejudicada.

Referências

Leitura adicional

links externos

Classificação