Estatina - Statin

Estatina
Aula de drogas
A lovastatina , composto isolado do Aspergillus terreus , foi a primeira estatina a ser comercializada.
Identificadores de classe
Usar	Colesterol alto
Código ATC	C10AA
Alvo biológico	HMG-CoA redutase
Dados clínicos
Drugs.com	Classes de drogas
links externos
Malha	D019161
No Wikidata

As estatinas , também conhecidas como inibidores da HMG-CoA redutase , são uma classe de medicamentos hipolipemiantes que reduzem a doença e a mortalidade em pessoas com alto risco de doenças cardiovasculares . Eles são os medicamentos mais comuns para baixar o colesterol.

Os portadores de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL) desempenham um papel fundamental no desenvolvimento da aterosclerose e da doença cardíaca coronária por meio dos mecanismos descritos pela hipótese lipídica . As estatinas são eficazes na redução do colesterol LDL e, portanto, são amplamente utilizadas para prevenção primária em pessoas com alto risco de doença cardiovascular, bem como na prevenção secundária para aqueles que desenvolveram doença cardiovascular.

Os efeitos colaterais das estatinas incluem dor muscular , aumento do risco de diabetes mellitus e níveis anormais de enzimas hepáticas no sangue . Além disso, eles têm efeitos adversos raros, mas graves, principalmente danos musculares. Eles inibem a enzima HMG-CoA redutase, que desempenha um papel central na produção de colesterol . Níveis elevados de colesterol têm sido associados a doenças cardiovasculares.

Existem várias formas de estatinas, algumas das quais incluem atorvastatina , fluvastatina , lovastatina , pitavastatina , pravastatina , rosuvastatina e sinvastatina . Preparações combinadas de uma estatina e outro agente, como ezetimiba / sinvastatina , também estão disponíveis. A classe está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde, sendo a sinvastatina o medicamento listado. Em 2005, as vendas foram estimadas em US $ 18,7 bilhões nos Estados Unidos. A estatina mais vendida é a atorvastatina, também conhecida como Lipitor, que em 2003 se tornou o produto farmacêutico mais vendido da história. A fabricante Pfizer registrou vendas de US $ 12,4 bilhões em 2008. Devido ao vencimento de patentes , várias estatinas foram disponibilizadas em 2016 como genéricos mais baratos .

Usos médicos

As estatinas são geralmente usadas para diminuir os níveis de colesterol no sangue e reduzir o risco de doenças relacionadas à aterosclerose, com um grau de efeito variável dependendo dos fatores de risco subjacentes e da história de doença cardiovascular. As diretrizes de prática clínica geralmente recomendam que as pessoas comecem com a modificação do estilo de vida por meio de uma dieta para baixar o colesterol e exercícios físicos . Para aqueles que não conseguem atingir seus objetivos de redução de lipídios por meio desses métodos, as estatinas podem ser úteis. A medicação parece funcionar igualmente bem, independentemente do sexo, embora algumas diferenças relacionadas ao sexo na resposta ao tratamento tenham sido descritas.

Se houver uma história subjacente de doença cardiovascular, ela terá um impacto significativo sobre os efeitos da estatina. Isso pode ser usado para dividir o uso de medicamentos em amplas categorias de prevenção primária e secundária .

Prevenção primária

Para a prevenção primária de doenças cardiovasculares, as diretrizes da Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos Estados Unidos (USPSTF) 2016 recomendam estatinas para aqueles que têm pelo menos um fator de risco para doença cardíaca coronária , estão entre 40 e 75 anos de idade e têm pelo menos 10 % De risco de doença cardíaca em 10 anos, conforme calculado pelo algoritmo 2013 ACC / AHA Pooled Cohort. Os fatores de risco para doença coronariana incluem níveis anormais de lipídios no sangue , diabetes mellitus , pressão alta e tabagismo . Eles recomendaram o uso seletivo de estatinas em doses baixas a moderadas nos mesmos adultos que têm um risco calculado de eventos cardiovasculares em 10 anos de 7,5–10% ou mais. Em pessoas com mais de 70 anos, as estatinas diminuem o risco de doenças cardiovasculares, mas apenas naquelas com histórico de forte bloqueio do colesterol nas artérias.

A maioria das evidências sugere que as estatinas também são eficazes na prevenção de doenças cardíacas em pessoas com colesterol alto, mas sem histórico de doenças cardíacas. Uma revisão da Cochrane de 2013 encontrou uma diminuição no risco de morte e outros resultados ruins, sem qualquer evidência de dano. Para cada 138 pessoas tratadas por 5 anos, uma morre a menos; para cada 49 tratados, um a menos apresenta um episódio de doença cardíaca. Uma revisão de 2011 chegou a conclusões semelhantes, e uma revisão de 2012 encontrou benefícios em mulheres e homens. Uma revisão de 2010 concluiu que o tratamento sem histórico de doença cardiovascular reduz os eventos cardiovasculares em homens, mas não em mulheres, e não fornece nenhum benefício na mortalidade em nenhum dos sexos. Duas outras metanálises publicadas naquele ano, uma das quais usou dados obtidos exclusivamente de mulheres, não encontraram nenhum benefício de mortalidade na prevenção primária.

O Instituto Nacional de Saúde e Excelência Clínica (NICE) recomenda o tratamento com estatinas para adultos com um risco estimado de 10 anos de desenvolver doenças cardiovasculares maior que 10%. As diretrizes do American College of Cardiology e da American Heart Association recomendam o tratamento com estatinas para prevenção primária de doenças cardiovasculares em adultos com colesterol LDL ≥ 190 mg / dL ou aqueles com diabetes, idade 40-75 anos com LDL-C 70-190 mg / dl ; ou naqueles com um risco de 10 anos de desenvolver ataque cardíaco ou derrame de 7,5% ou mais. Neste último grupo, a atribuição de estatina não era automática, mas foi recomendada para ocorrer apenas após uma discussão de risco clínico-paciente com tomada de decisão compartilhada onde outros fatores de risco e estilo de vida são abordados, o potencial de benefício de uma estatina é pesado contra o potencial para efeitos adversos ou interações medicamentosas e preferência informada do paciente são obtidos. Além disso, se uma decisão de risco fosse incerta, fatores como história familiar, escore de cálcio coronariano, índice tornozelo-braquial e um teste de inflamação ( hs-CRP ≥ 2,0 mg / L) foram sugeridos para informar a decisão de risco. Os fatores adicionais que poderiam ser usados ​​foram um LDL-C ≥ 160 ou um risco de vida muito alto. No entanto, críticos como Steven E. Nissen dizem que as diretrizes da AHA / ACC não foram devidamente validadas, superestimam o risco em pelo menos 50% e recomendam estatinas para pacientes que não se beneficiarão, com base em populações cujo risco observado é menor do que o previsto pelas diretrizes. A European Society of Cardiology e a European Atherosclerosis Society recomendam o uso de estatinas para prevenção primária, dependendo do escore cardiovascular estimado e dos limiares de LDL.

Prevenção secundária

As estatinas são eficazes na redução da mortalidade em pessoas com doenças cardiovasculares pré-existentes . A doença pré-existente pode ter muitas manifestações. A definição de doenças inclui um ataque cardíaco anterior, acidente vascular cerebral, angina estável ou instável , aneurisma da aorta ou outra doença arterial isquêmica , na presença de aterosclerose. Eles também são recomendados para uso em pessoas com alto risco de desenvolver doenças cardíacas coronárias. Em média, as estatinas podem reduzir o colesterol LDL em 1,8 mmol / L (70 mg / dL), o que se traduz em uma redução estimada de 60% no número de eventos cardíacos (ataque cardíaco, morte cardíaca súbita ) e uma redução de 17% no risco de acidente vascular cerebral após o tratamento de longo prazo. Um maior benefício é observado com a terapia com estatina de alta intensidade. Eles têm menos efeito do que os fibratos ou niacina na redução dos triglicerídeos e no aumento do colesterol HDL ("colesterol bom").

Nenhum estudo examinou o efeito das estatinas na cognição em pacientes com AVC anterior. No entanto, dois grandes estudos (HPS e PROSPER) que incluíram pacientes com doenças vasculares relataram que a sinvastatina e a pravastatina não afetaram a cognição.

As estatinas têm sido estudadas para melhorar os resultados operatórios em cirurgia cardíaca e vascular. A mortalidade e os eventos cardiovasculares adversos foram reduzidos nos grupos de estatina.

Foram estudados adultos mais velhos que receberam terapia com estatinas no momento da alta do hospital após uma internação . Pessoas com isquemia cardíaca que não tomavam estatinas anteriormente no momento da admissão têm um risco menor de eventos adversos cardíacos maiores e readmissão hospitalar dois anos após a hospitalização.

Eficácia comparativa

Embora não exista nenhuma comparação direta, todas as estatinas parecem eficazes, independentemente da potência ou do grau de redução do colesterol. A sinvastatina e a pravastatina parecem ter uma incidência reduzida de efeitos colaterais.

Uma comparação de sinvastatina, pravastatina e atorvastatina, com base em sua eficácia contra placebos , não encontrou diferenças na redução de doenças cardiovasculares ou níveis de lipídios no sangue. Uma atualização da revisão sistemática Cochrane de 2015 relatou que a rosuvastatina é mais de três vezes mais potente do que a atorvastatina.

Mulheres

De acordo com a revisão sistemática Cochrane de 2015, a atorvastatina mostrou maior efeito de redução do colesterol em mulheres do que em homens em comparação com a rosuvastatina.

Crianças

Em crianças, as estatinas são eficazes na redução dos níveis de colesterol em pessoas com hipercolesterolemia familiar . Sua segurança a longo prazo, entretanto, não é clara. Alguns recomendam que, se as mudanças no estilo de vida não forem suficientes, as estatinas devem ser iniciadas aos 8 anos de idade.

Hipercolesterolemia familiar

As estatinas podem ser menos eficazes na redução do colesterol LDL em pessoas com hipercolesterolemia familiar, especialmente aquelas com deficiências homozigóticas . Essas pessoas geralmente apresentam defeitos no receptor de LDL ou nos genes da apolipoproteína B , ambos responsáveis ​​pela eliminação do LDL do sangue. As estatinas continuam sendo um tratamento de primeira linha na hipercolesterolemia familiar, embora outras medidas de redução do colesterol possam ser necessárias. Em pessoas com deficiências homozigóticas, as estatinas ainda podem ser úteis, embora em altas doses e em combinação com outros medicamentos redutores do colesterol.

Nefropatia induzida por contraste

Uma meta-análise de 2014 descobriu que as estatinas podem reduzir o risco de nefropatia induzida por contraste em 53% em pessoas submetidas a angiografia coronária / intervenções percutâneas. O efeito foi encontrado para ser mais forte entre aqueles com disfunção renal preexistente ou diabetes mellitus.

Efeitos adversos

Os efeitos colaterais adversos mais importantes são problemas musculares, um risco aumentado de diabetes mellitus e aumento das enzimas hepáticas no sangue devido a danos no fígado . Mais de 5 anos de tratamento, as estatinas resultam em 75 casos de diabetes, 7,5 casos de derrame hemorrágico e 5 casos de lesão muscular por 10.000 pessoas tratadas. Isso pode ser devido às estatinas inibirem a enzima (HMG-CoA redutase), necessária para a produção do colesterol, mas também por outros processos, como a produção de CoQ ₁₀ , importante para a função muscular e regulação do açúcar.

Outros possíveis efeitos adversos incluem neuropatia , disfunção pancreática e hepática e disfunção sexual . A taxa em que tais eventos ocorrem tem sido amplamente debatida, em parte porque a relação risco / benefício das estatinas em populações de baixo risco é altamente dependente da taxa de eventos adversos. Uma meta-análise Cochrane de ensaios clínicos com estatinas na prevenção primária não encontrou evidências de excesso de eventos adversos entre aqueles tratados com estatinas em comparação com o placebo. Outra meta-análise encontrou um aumento de 39% nos eventos adversos em pessoas tratadas com estatina em relação àquelas que receberam placebo, mas nenhum aumento nos eventos adversos graves. O autor de um estudo argumentou que os eventos adversos são mais comuns na prática clínica do que em ensaios clínicos randomizados . Uma revisão sistemática concluiu que, embora as metanálises de ensaios clínicos subestimem a taxa de dor muscular associada ao uso de estatinas, as taxas de rabdomiólise ainda são "tranquilizadoramente baixas" e semelhantes às observadas em ensaios clínicos (cerca de 1-2 por 10.000 pessoas / ano) . Uma revisão sistemática com coautoria de Ben Goldacre concluiu que apenas uma pequena fração dos efeitos colaterais relatados por pessoas que tomam estatinas são realmente atribuíveis às estatinas.

Efeitos cognitivos

Múltiplas revisões sistemáticas e metanálises concluíram que as evidências disponíveis não apóiam uma associação entre o uso de estatinas e o declínio cognitivo. Foi demonstrado que as estatinas diminuem o risco de demência, doença de Alzheimer e melhoram o comprometimento cognitivo em alguns casos. Além disso, tanto a Pesquisa Centrada no Paciente em Resultados de Derrame Os Pacientes Preferem e o Estudo de Pesquisa de Eficácia (PROSPER) e o Estudo de Proteção à Saúde (HPS) demonstraram que a sinvastatina e a pravastatina não afetaram a cognição de pacientes com fatores de risco ou com histórico de doenças vasculares doenças.

Existem relatos de comprometimento cognitivo reversível com estatinas. O folheto da US Food and Drug Administration (FDA) sobre estatinas inclui um aviso sobre o potencial de efeitos colaterais cognitivos reversíveis e não sérios com o medicamento (perda de memória, confusão).

Músculos

Em estudos observacionais, 10-15% das pessoas que tomam estatinas apresentam problemas musculares ; na maioria dos casos, isso consiste em dores musculares . Essas taxas, que são muito mais altas do que as observadas em ensaios clínicos randomizados, têm sido tema de amplo debate e discussão.

Problemas musculares graves, como rabdomiólise (destruição de células musculares) e miopatia autoimune associada a estatinas, ocorrem em menos de 0,1% das pessoas tratadas. A rabdomiólise pode, por sua vez, resultar em lesão renal com risco de vida . O risco de rabdomiólise induzida por estatinas aumenta com a idade, o uso de medicamentos de interação, como fibratos , e hipotireoidismo . Os níveis de coenzima Q10 (ubiquinona) diminuem com o uso de estatinas; Suplementos de CoQ10 às vezes são usados ​​para tratar miopatia associada a estatinas, embora não haja evidências de sua eficácia em 2017. O gene SLCO1B1 ( membro da família 1B1 do transportador de ânion orgânico portador de soluto ) codifica um polipeptídeo transportador de ânion orgânico que está envolvido na regulação da absorção de estatinas. Uma variação comum neste gene foi encontrada em 2008 para aumentar significativamente o risco de miopatia.

Existem registros de mais de 250.000 pessoas tratadas de 1998 a 2001 com as drogas estatinas atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e sinvastatina. A incidência de rabdomiólise foi de 0,44 por 10.000 pacientes tratados com estatinas diferentes da cerivastatina. No entanto, o risco foi mais de 10 vezes maior se a cerivastatina foi usada ou se as estatinas padrão (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina ou sinvastatina) foram combinadas com um tratamento com fibrato ( fenofibrato ou gemfibrozil ). A cerivastatina foi retirada por seu fabricante em 2001.

Alguns pesquisadores sugeriram que as estatinas hidrofílicas, como fluvastatina, rosuvastatina e pravastatina, são menos tóxicas do que as estatinas lipofílicas, como atorvastatina, lovastatina e sinvastatina, mas outros estudos não encontraram uma conexão. A lovastatina induz a expressão do gene atrogina-1 , que se acredita ser o responsável por promover o dano às fibras musculares. A ruptura do tendão não parece ocorrer.

Diabetes

A relação entre o uso de estatinas e o risco de desenvolver diabetes permanece obscura e os resultados das análises são mistos. Doses mais altas têm um efeito maior, mas a diminuição das doenças cardiovasculares supera o risco de desenvolver diabetes. O uso em mulheres na pós-menopausa está associado a um risco aumentado de diabetes. O mecanismo exato responsável pelo possível aumento do risco de diabetes mellitus associado ao uso de estatinas não é claro. No entanto, descobertas recentes indicaram a inibição de HMGCoAR como um mecanismo chave. Acredita-se que as estatinas diminuam a captação de glicose da corrente sanguínea pelas células em resposta ao hormônio insulina . Acredita-se que isso ocorra interferindo na síntese do colesterol, necessário para a produção de certas proteínas responsáveis ​​pela captação de glicose nas células, como o GLUT1 .

Câncer

Várias meta-análises não encontraram risco aumentado de câncer, e algumas meta-análises encontraram um risco reduzido. Especificamente, as estatinas podem reduzir o risco de câncer de esôfago , câncer colorretal , câncer gástrico , carcinoma hepatocelular e, possivelmente, câncer de próstata . Eles parecem não ter efeito sobre o risco de câncer de pulmão , câncer de rim , câncer de mama , câncer de pâncreas ou câncer de bexiga .

Interações medicamentosas

A combinação de qualquer estatina com fibrato ou niacina (outras categorias de drogas hipolipemiantes) aumenta os riscos de rabdomiólise para quase 6,0 por 10.000 pessoas-ano. A monitoração das enzimas hepáticas e da creatina quinase é especialmente prudente em pacientes com altas doses de estatinas ou em combinações de estatina / fibrato, e obrigatória no caso de cãibras musculares ou deterioração da função renal .

O consumo de toranja ou suco de toranja inibe o metabolismo de certas estatinas. Laranjas amargas podem ter um efeito semelhante. Furanocumarinas no suco de toranja (isto é, bergamotina e diidroxibergamotina ) inibem a enzima CYP3A4 do citocromo P450 , que está envolvida no metabolismo da maioria das estatinas (no entanto, é um inibidor principal apenas da lovastatina, sinvastatina e, em menor grau, atorvastatina) e alguns outros medicamentos (flavonóides (ou seja, naringina ) foram considerados responsáveis). Isso aumenta os níveis da estatina, aumentando o risco de efeitos adversos relacionados à dose (incluindo miopatia / rabdomiólise ). A proibição absoluta do consumo de suco de toranja para usuários de algumas estatinas é controversa.

A Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos notificou os profissionais de saúde sobre atualizações nas informações de prescrição relativas às interações entre os inibidores de protease e certos medicamentos com estatina. Os inibidores da protease e as estatinas tomados em conjunto podem aumentar os níveis sanguíneos das estatinas e aumentar o risco de lesão muscular (miopatia). A forma mais grave de miopatia, a rabdomiólise, pode causar danos aos rins e levar à insuficiência renal, que pode ser fatal.

Osteoporose e fraturas

Estudos descobriram que o uso de estatinas pode proteger contra a osteoporose e fraturas ou pode levar ao desenvolvimento de osteoporose e fraturas. Uma análise transversal retrospectiva de toda a população austríaca descobriu que o risco de contrair osteoporose depende da dose usada.

Mecanismo de ação

Atorvastatina ligada a HMG-CoA redutase: entrada PDB 1hwk

A via da HMG-CoA redutase, que é bloqueada pelas estatinas por meio da inibição da enzima HMG-CoA redutase limitadora da taxa .

As estatinas atuam inibindo competitivamente a HMG-CoA redutase , a enzima limitadora da velocidade da via do mevalonato . Como as estatinas são semelhantes em estrutura ao HMG-CoA em nível molecular, elas se encaixam no sítio ativo da enzima e competem com o substrato nativo (HMG-CoA). Essa competição reduz a taxa pela qual a HMG-CoA redutase é capaz de produzir mevalonato , a próxima molécula na cascata que eventualmente produz colesterol . Uma variedade de estatinas naturais são produzidas pelos fungos Penicillium e Aspergillus como metabólitos secundários . Essas estatinas naturais provavelmente funcionam para inibir as enzimas HMG-CoA redutase em bactérias e fungos que competem com o produtor.

Inibindo a síntese de colesterol

Ao inibir a HMG-CoA redutase, as estatinas bloqueiam a via de síntese do colesterol no fígado. Isso é significativo porque a maior parte do colesterol circulante vem de fabricação interna, e não da dieta. Quando o fígado não consegue mais produzir colesterol, os níveis de colesterol no sangue cairão. A síntese de colesterol parece ocorrer principalmente à noite, de modo que as estatinas com meia-vida curta são geralmente tomadas à noite para maximizar seu efeito. Estudos mostraram maiores reduções de LDL e colesterol total na sinvastatina de ação curta tomada à noite, em vez de pela manhã, mas não mostraram nenhuma diferença na atorvastatina de ação prolongada .

Aumentando a captação de LDL

Em coelhos, as células do fígado percebem os níveis reduzidos de colesterol no fígado e procuram compensar sintetizando receptores de LDL para retirar o colesterol da circulação. Isso é realizado por meio de proteases que clivam as proteínas de ligação do elemento regulador de esterol ligadas à membrana , que então migram para o núcleo e se ligam aos elementos de resposta ao esterol. Os elementos de resposta ao esterol, então, facilitam o aumento da transcrição de várias outras proteínas, mais notavelmente, o receptor de LDL . O receptor de LDL é transportado para a membrana da célula hepática e se liga à passagem de partículas de LDL e VLDL , mediando sua captação para o fígado, onde o colesterol é reprocessado em sais biliares e outros subprodutos. Isso resulta em um efeito líquido de menos LDL circulando no sangue.

Diminuição da prenilação de proteína específica

As estatinas, ao inibir a via da HMG CoA redutase, inibem a síntese a jusante de isoprenóides, como farnesil pirofosfato e geranilgeranil pirofosfato . A inibição da prenilação de proteínas para proteínas como RhoA (e subsequente inibição da proteína quinase associada a Rho ) pode estar envolvida, pelo menos parcialmente, na melhora da função endotelial, modulação da função imune e outros benefícios cardiovasculares pleiotrópicos das estatinas, também como no fato de que vários outros medicamentos que reduzem o LDL não mostraram os mesmos benefícios de risco cardiovascular em estudos que as estatinas, e também podem ser responsáveis ​​por alguns dos benefícios observados na redução do câncer com estatinas. Além disso, o efeito inibitório sobre a prenilação de proteínas também pode estar envolvido em uma série de efeitos colaterais indesejados associados às estatinas, incluindo dor muscular (miopatia) e açúcar elevado no sangue (diabetes).

Outros efeitos

Como observado acima, as estatinas exibem ação além da atividade hipolipemiante na prevenção da aterosclerose por meio dos chamados "efeitos pleiotrópicos das estatinas". Os efeitos pleiotrópicos das estatinas permanecem controversos. O estudo ASTEROID mostrou evidências diretas de ultrassom de regressão do ateroma durante a terapia com estatinas. Os pesquisadores levantam a hipótese de que as estatinas previnem doenças cardiovasculares por meio de quatro mecanismos propostos (todos sujeitos de um grande corpo de pesquisa biomédica):

1. Melhorar a função endotelial
2. Modular respostas inflamatórias
3. Manter a estabilidade da placa
4. Impedir a formação de coágulos sanguíneos

Em 2008, o estudo JUPITER mostrou que as estatinas proporcionaram benefícios para aqueles que não tinham histórico de colesterol alto ou doença cardíaca, mas apenas para aqueles com níveis elevados de proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP), um indicador de inflamação. O estudo foi criticado devido a falhas percebidas no desenho do estudo, embora Paul M. Ridker , investigador principal do ensaio JUPITER, tenha respondido a essas críticas longamente.

Clique nos genes, proteínas e metabólitos abaixo para acessar os respectivos artigos.

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| alt = edição do caminho da estatina ]]

Estatina Pathway edição

Como o alvo das estatinas, a HMG-CoA redutase, é altamente semelhante entre eucariotos e arquéias , as estatinas também atuam como antibióticos contra arquéias inibindo a biossíntese de mevalonato de arquea. Isso foi demonstrado in vivo e in vitro. Como os pacientes com fenótipo de constipação apresentam maior abundância de arquéias metanogênicas no intestino, o uso de estatinas para o tratamento da síndrome do intestino irritável foi proposto e pode, na verdade, ser um dos benefícios ocultos do uso de estatinas.

Formulários disponíveis

As estatinas são divididas em dois grupos: derivadas da fermentação e sintéticas . Alguns tipos específicos estão listados na tabela a seguir. Observe que os nomes das marcas associadas podem variar entre os países.

Estatina	Imagem	Marca	Derivação	Metabolismo	Meia-vida
Atorvastatina		Arkas, Ator, Atoris, Lipitor, Torvast, Totalip	Sintético	CYP3A4	14–19 horas.
Cerivastatina		Baycol, Lipobay (retirado do mercado em agosto de 2001 devido ao risco de rabdomiólise grave )	Sintético	várias isoformas CYP3A
Fluvastatina		Lescol, Lescol XL, Lipaxan, Primesin	Sintético	CYP2C9	1-3 horas.
Lovastatina		Altocor, Altoprev, Mevacor	Composto derivado da fermentação de ocorrência natural. É encontrado em cogumelos ostra e arroz com fermento vermelho	CYP3A4	1-3 horas.
Mevastatina		Compactin	Composto de ocorrência natural encontrado no arroz com fermento vermelho	CYP3A4
Pitavastatina		Alipza, Livalo, Livazo, Pitava, Zypitamag	Sintético	CYP2C9 e CYP2C8 (minimamente)
Pravastatina		Aplactin, Lipostat, Prasterol, Pravachol, Pravaselect, Sanaprav, Selectin, Selektine, Vasticor	Derivado da fermentação (um produto da fermentação da bactéria Nocardia autotrophica )	Não-CYP	1-3 horas.
Rosuvastatina		Colcardiol, Colfri, Crativ, Crestor, Dilivas, Exorta, Koleros, Lipidover, Miastina, Provisacor, Rosastin, Simestat, Staros	Sintético	CYP2C9 e CYP2C19	14–19 horas.
Sinvastatina		Alpheus, Krustat, Lipenil, Lipex, Liponorm, Medipo, Omistat, Rosim, Setorilin, Simbatrix, Sincol, Sinvacor, Sinvalip, Sivastin, Sinvat, Vastgen, Vastin, Xipocol, Zocor	Derivado da fermentação (a sinvastatina é um derivado sintético de um produto de fermentação de Aspergillus terreus )	CYP3A4	1-3 horas.
Atorvastatina + amlodipina		Caduet, Envacar	Terapia combinada: estatina + antagonista de cálcio
Atorvastatina + perindopril + amlodipina		Lipertance, Triveram	Terapia de combinação: estatina + inibidor da ECA + antagonista do cálcio
Lovastatina + niacina de liberação prolongada		Advicor, Mevacor	Terapia combinada
Rosuvastatina + ezetimiba		Cholecomb, Delipid Plus, Росулип плюс, Rosulip, Rosumibe, Viazet	Terapia combinada: estatina + inibidor de absorção de colesterol
Sinvastatina + ezetimiba		Goltor, Inegy, Staticol, Vytorin, Zestan, Zevistat	Terapia combinada: estatina + inibidor de absorção de colesterol
Simvastatina + niacina de liberação prolongada		Simcor, Simcora	Terapia combinada

A potência de redução do LDL varia entre os agentes. A cerivastatina é a mais potente (retirada do mercado em agosto de 2001 devido ao risco de rabdomiólise grave) seguida por (em ordem decrescente de potência), rosuvastatina, atorvastatina, sinvastatina, lovastatina, pravastatina e fluvastatina. A potência relativa da pitavastatina ainda não foi totalmente estabelecida, mas estudos preliminares indicam uma potência semelhante à da rosuvastatina.

O cogumelo ostra , um cogumelo culinário, contém naturalmente lovastatina.

Alguns tipos de estatinas ocorrem naturalmente e podem ser encontrados em alimentos como cogumelos ostra e arroz com fermento vermelho . Ensaios clínicos randomizados descobriram que esses alimentos reduzem o colesterol circulante, mas a qualidade dos ensaios foi considerada baixa. Devido ao vencimento da patente, a maioria das estatinas da marca block-buster são genéricas desde 2012, incluindo a atorvastatina, o medicamento de marca mais vendido.

História

O papel do colesterol no desenvolvimento de doenças cardiovasculares foi elucidado na segunda metade do século XX. Essa hipótese lipídica estimulou tentativas de reduzir a carga de doenças cardiovasculares, diminuindo o colesterol. O tratamento consistiu principalmente em medidas dietéticas , como dieta com baixo teor de gordura , e medicamentos mal tolerados, como clofibrato , colestiramina e ácido nicotínico . O pesquisador do colesterol Daniel Steinberg escreve que, embora o Coronary Primary Prevention Trial de 1984 tenha demonstrado que a redução do colesterol pode reduzir significativamente o risco de ataques cardíacos e angina, os médicos, incluindo cardiologistas, permaneceram em grande parte não convencidos. Cientistas em ambientes acadêmicos e na indústria farmacêutica começaram a tentar desenvolver um medicamento para reduzir o colesterol de forma mais eficaz. Havia vários alvos potenciais, com 30 etapas na síntese do colesterol a partir da acetil-coenzima A.

Em 1971, Akira Endo , um bioquímico japonês que trabalhava para a empresa farmacêutica Sankyo , começou a investigar esse problema. Pesquisas já haviam mostrado que o colesterol é produzido principalmente pelo corpo no fígado com a enzima HMG-CoA redutase. Endo e sua equipe argumentaram que certos microrganismos podem produzir inibidores da enzima para se defenderem de outros organismos, já que o mevalonato é um precursor de muitas substâncias necessárias aos organismos para a manutenção de suas paredes celulares ou do citoesqueleto ( isoprenóides ). O primeiro agente que identificaram foi a mevastatina (ML-236B), uma molécula produzida pelo fungo Penicillium citrinum .

Um grupo britânico isolou o mesmo composto de Penicillium brevicompactum , nomeou-o compactina e publicou seu relatório em 1976. O grupo britânico menciona propriedades antifúngicas, sem menção à inibição da HMG-CoA redutase. A mevastatina nunca foi comercializada devido aos seus efeitos adversos de tumores, deterioração muscular e, às vezes, morte em cães de laboratório. P. Roy Vagelos , cientista-chefe e mais tarde CEO da Merck & Co , estava interessado e fez várias viagens ao Japão a partir de 1975. Em 1978, a Merck havia isolado lovastatina (mevinolin, MK803) do fungo Aspergillus terreus , comercializado pela primeira vez em 1987 como Mevacor.

Na década de 1990, como resultado de campanhas públicas, as pessoas nos Estados Unidos se familiarizaram com seus números de colesterol e a diferença entre o colesterol HDL e LDL, e várias empresas farmacêuticas começaram a produzir suas próprias estatinas, como a pravastatina (Pravachol), fabricada pela Sankyo e Bristol-Myers Squibb . Em abril de 1994, os resultados de um estudo patrocinado pela Merck, o Scandinavian Simvastatin Survival Study , foram anunciados. Os pesquisadores testaram a sinvastatina , mais tarde vendida pela Merck como Zocor, em 4.444 pacientes com colesterol alto e doenças cardíacas. Depois de cinco anos, o estudo concluiu que os pacientes viram uma redução de 35% em seu colesterol, e suas chances de morrer de ataque cardíaco foram reduzidas em 42%. Em 1995, a Zocor e a Mevacor faturaram para a Merck mais de US $ 1 bilhão .

Embora não tenha lucrado com sua descoberta original, Endo recebeu o Prêmio Japão de 2006 e o Prêmio de Pesquisa Médica Clínica Lasker-DeBakey em 2008, por sua pesquisa pioneira. Endo também foi incluído no Hall da Fama dos Inventores Nacionais em Alexandria, Virgínia, em 2012. Michael C. Brown e Joseph Goldstein, que ganharam o Prêmio Nobel por trabalhos relacionados ao colesterol, disseram de Endo: "Os milhões de pessoas cujas vidas serão estendido por meio da terapia com estatina deve tudo a Akira Endo. "

Em 2016, alegações enganosas que exageravam os efeitos adversos das estatinas haviam recebido ampla cobertura da mídia, com um consequente impacto negativo para a saúde pública. A controvérsia sobre a eficácia das estatinas na literatura médica foi ampliada na mídia popular no início de 2010, levando cerca de 200.000 pessoas no Reino Unido a parar de usar estatinas em um período de seis meses até meados de 2016, de acordo com os autores de um estudo financiado pela British Heart Foundation. Eles estimaram que poderia haver até 2.000 ataques cardíacos extras ou derrames nos próximos 10 anos como consequência. Um efeito não intencional da controvérsia acadêmica sobre as estatinas foi a disseminação de terapias alternativas cientificamente questionáveis . O cardiologista Steven Nissen, da Cleveland Clinic, comentou: "Estamos perdendo a batalha pelos corações e mentes de nossos pacientes para os sites ..." promovendo terapias médicas não comprovadas. Harriet Hall vê um espectro de "negação das estatinas" variando de afirmações pseudocientíficas à subavaliação dos benefícios e exagero dos efeitos colaterais, tudo isso contrário às evidências científicas.

A lovastatina (Mevacor) foi aprovada como medicamento genérico nos Estados Unidos em dezembro de 2001.

A pravastatina (Pravachol) foi aprovada como medicamento genérico nos Estados Unidos em abril de 2006.

A sinvastatina (Zocor) foi aprovada como medicamento genérico nos Estados Unidos em junho de 2006.

A atorvastatina (Lipitor) foi aprovada como medicamento genérico nos Estados Unidos em novembro de 2011.

A fluvastatina (Lescol) foi aprovada como medicamento genérico nos Estados Unidos em abril de 2012.

A pitavastatina (Livalo) e a rosuvastatina (Crestor) foram aprovadas como medicamentos genéricos nos EUA em 2016.

Ezetimiba / sinvastatina (Vytorin) e ezetimiba / atorvastatina (Liptruzet) foram aprovados como medicamentos genéricos nos EUA em 2017.

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Foram realizados estudos clínicos sobre o uso de estatinas na demência , câncer de pulmão , catarata nuclear , hipertensão e câncer de próstata e de mama . Não há evidências de alta qualidade de que as estatinas sejam úteis para a pneumonia . O pequeno número de estudos disponíveis não apóia o uso de estatinas como terapia adjuvante ou como monoterapia na esclerose múltipla .

Referências

links externos

• "Estatinas" . Serviço Nacional de Saúde . REINO UNIDO.
• Brody JE (16 de abril de 2018). "Pesando os prós e contras das estatinas" . The New York Times .
• "A FDA solicita a remoção do alerta mais forte contra o uso de estatinas para baixar o colesterol durante a gravidez; ainda aconselha que a maioria das pacientes grávidas deve parar de tomar estatinas" . US Food and Drug Administration .