Estricnina - Strychnine
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| Nomes | |
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Nome IUPAC
Estricnidin-10-ona
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Nome IUPAC preferido
(4aR, 5aS, 8aR, 13aS, 15aS, 15bR) -4a, 5,5a, 7,8,13a, 15,15a, 15b, 16-decahidro-2H-4,6-metanoindolo [3,2,1- ij] oxepino [2,3,4-de] pirrolo [2,3-h] quinolin-14-ona |
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| Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol )
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| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard |
100.000.290 
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| KEGG | |
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PubChem CID
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| Número RTECS | |
| UNII | |
| Número ONU | 1692 |
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Painel CompTox ( EPA )
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| Propriedades | |
| C 21 H 22 N 2 O 2 | |
| Massa molar | 334,419 g · mol −1 |
| Aparência | Cristal branco ou translúcido ou pó cristalino; Gosto amargo |
| Odor | Inodoro |
| Densidade | 1,36 g cm −3 |
| Ponto de fusão | 270 ° C; 518 ° F; 543 K |
| Ponto de ebulição | 284 a 286 ° C; 543 a 547 ° F; 557 a 559 K |
| 0,02% (20 ° C) | |
| Acidez (p K a ) | 8,25 |
| Perigos | |
| Riscos principais | Extremamente tóxico |
| Pictogramas GHS |
 
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| Palavra-sinal GHS | Perigo |
| H300 , H310 , H330 , H410 | |
| P260 , P264 , P273 , P280 , P284 , P301 + 310 | |
| NFPA 704 (diamante de fogo) | |
| Ponto de inflamação | Não inflamável. |
| Não inflamável. | |
| Dose ou concentração letal (LD, LC): | |
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LD 50 ( dose mediana )
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0,5 mg / kg (cão, oral) 0,5 mg / kg (gato, oral) 2 mg / kg (camundongo, oral) 16 mg / kg (rato, oral) 2,35 mg / kg (rato, oral) |
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LD Lo (o mais baixo publicado )
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0,6 mg / kg (coelho, oral) |
| NIOSH (limites de exposição à saúde dos EUA): | |
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PEL (permitido)
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TWA 0,15 mg / m 3 |
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REL (recomendado)
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TWA 0,15 mg / m 3 |
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IDLH (perigo imediato)
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3 mg / m 3 |
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Exceto onde indicado de outra forma, os dados são fornecidos para materiais em seu estado padrão (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
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 verificar (o que é ?)
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| Referências da Infobox | |
Estricnina ( / s t r ɪ k n i n / ou / - n ɪ n / ; US principalmente / s t r ɪ k n aɪ n / ) é uma altamente tóxico , incolor, amargo, cristalino alcalóide utilizado como um pesticida , particularmente para matar pequenos vertebrados , como pássaros e roedores . A estricnina, quando inalada, engolida ou absorvida pelos olhos ou boca, causa envenenamento que resulta em convulsões musculares e, eventualmente, morte por asfixia . Embora não seja mais usado para fins medicinais, era historicamente usado em pequenas doses para fortalecer as contrações musculares, como um estimulante cardíaco e intestinal e um medicamento para melhorar o desempenho. A fonte mais comum são as sementes da árvore Strychnos nux-vomica .
Biossíntese
A estricnina é um alcalóide terpeno- indol pertencente à família Strychnos dos alcalóides Corynanthe e é derivado da triptamina e da secologanina . A enzima, estritoidina sintase , catalisa a condensação de triptamina e secologanina, seguida por uma reação de Pictet-Spengler para formar estritoidina . Embora as enzimas que catalisam as etapas a seguir não tenham sido identificadas, as etapas foram inferidas pelo isolamento de intermediários de Strychnos nux-vomica . A próxima etapa é a hidrólise do acetal , que abre o anel por eliminação da glicose (O-Glu) e fornece um aldeído reativo. O aldeído nascente é então atacado por uma amina secundária para fornecer geissoschizina , um intermediário comum de muitos compostos relacionados na família Strychnos .
A Reverse cliva reacção de Pictet-Spengler a ligação C2-C3, enquanto formam, subsequentemente, a ligação C3-C7 através de uma migração de 1,2-alquilo, uma oxidação de uma enzima citocromo P450 a uma espiro -oxindole , ataque nucleofico do enol em C16 , e a eliminação do oxigênio forma a ligação C2 – C16 para fornecer desidropreakuammicina . A hidrólise do éster metílico e a descarboxilação levam à norfluorocurarina . A redução estereoespecífica da dupla ligação endocíclica por NADPH e hidroxilação fornece o aldeído Wieland-Gumlich , que foi isolado pela primeira vez por Heimberger e Scott em 1973, embora previamente sintetizado por Wieland e Gumlich em 1932. Para alongar o apêndice em 2 carbonos, acetil-CoA é adicionado ao aldeído em uma reação de aldol para fornecer prestriqunina. A estricnina é então formada por uma adição fácil da amina com o ácido carboxílico ou seu tioéster CoA ativado , seguido pelo fechamento do anel por meio do deslocamento de um álcool ativado.
Síntese química
Como os primeiros pesquisadores notaram, a estrutura molecular da estricnina, com seu conjunto específico de anéis, estereocentros e grupos funcionais de nitrogênio, é um alvo sintético complexo e tem estimulado o interesse por essa razão e pelo interesse nas relações estrutura-atividade subjacentes à sua farmacologia Atividades. Um dos primeiros químicos sintéticos visando estricnina, RB Woodward , citou o químico que determinou sua estrutura através da decomposição química e estudos físicos relacionados dizendo que "por seu tamanho molecular é a substância orgânica mais complexa conhecida" (atribuído a Sir Robert Robinson ).
A primeira síntese total da estricnina foi relatada pelo grupo de pesquisa de RB Woodward em 1954 e é considerada um clássico na área. O relato de Woodward publicado em 1954 foi muito breve (3 pp.), Mas foi seguido por um relatório de 42 páginas em 1963. Desde então, a molécula tem recebido grande atenção nos anos desde então para os desafios à estratégia e táticas orgânicas sintéticas apresentadas por sua complexidade; sua síntese foi direcionada e sua preparação estereocontrolada alcançada independentemente por mais de uma dúzia de grupos de pesquisa desde o primeiro sucesso (ver artigo principal sobre síntese total de estricnina ).
Mecanismo de ação
A estricnina é uma neurotoxina que atua como antagonista dos receptores de glicina e acetilcolina . Afeta principalmente as fibras nervosas motoras da medula espinhal que controlam a contração muscular. Um impulso é desencadeado em uma extremidade de uma célula nervosa pela ligação de neurotransmissores aos receptores. Na presença de um neurotransmissor inibitório, como a glicina , uma quantidade maior de neurotransmissores excitatórios deve se ligar aos receptores antes que seja gerado um potencial de ação. A glicina atua principalmente como um agonista do receptor de glicina, que é um canal de cloreto controlado por ligante em neurônios localizados na medula espinhal e no cérebro. Este canal de cloreto permitirá que os íons de cloreto carregados negativamente entrem no neurônio, causando uma hiperpolarização que empurra o potencial de membrana para além do limite. A estricnina é um antagonista da glicina; liga-se de forma não covalente ao mesmo receptor, evitando os efeitos inibitórios da glicina no neurônio pós-sináptico. Portanto, os potenciais de ação são acionados com níveis mais baixos de neurotransmissores excitatórios. Quando os sinais inibitórios são evitados, os neurônios motores são mais facilmente ativados e a vítima terá contrações musculares espásticas, resultando em morte por asfixia. A estricnina se liga à proteína de ligação à acetilcolina da Aplysia californica (um homólogo dos receptores nicotínicos ) com alta afinidade, mas baixa especificidade, e o faz em múltiplas conformações.
Toxicidade
Em altas doses, a estricnina é muito tóxica para humanos (a dose oral letal mínima em adultos é de 30-120 mg) e muitos outros animais ( DL 50 oral = 16 mg / kg em ratos, 2 mg / kg em camundongos) e envenenamento por inalação, deglutição ou absorção pelos olhos ou pela boca podem ser fatais. As sementes de S. nux-vomica geralmente são eficazes como veneno apenas quando são esmagadas ou mastigadas antes de serem engolidas porque o pericarpo é bastante duro e indigestível; os sintomas de envenenamento podem, portanto, não aparecer se as sementes forem ingeridas inteiras.
Toxicidade animal
O envenenamento por estricnina em animais geralmente ocorre a partir da ingestão de iscas projetadas para uso contra gophers, toupeiras e coiotes. A estricnina também é usada como raticida , mas não é específica para essas pragas indesejadas e pode matar outros pequenos animais. Nos Estados Unidos, a maioria das iscas contendo estricnina foi substituída por iscas de fosfeto de zinco desde 1990. Na União Europeia, os rodenticidas com estricnina são proibidos desde 2006. Alguns animais são imunes à estricnina, geralmente são espécies como os morcegos frugívoros que evoluíram resistência a alcalóides venenosos nas frutas que comem. O besouro da farmácia tem uma levedura intestinal simbiótica que permite digerir estricnina pura.
A toxicidade da estricnina em ratos depende do sexo. É mais tóxico para mulheres do que para homens quando administrado por injeção subcutânea ou intraperitoneal . As diferenças são devidas a taxas mais altas de metabolismo por microssomas de fígado de ratos machos. Os cães e gatos são mais suscetíveis entre os animais domésticos, acredita-se que os porcos sejam tão suscetíveis quanto os cães e os cavalos são capazes de tolerar quantidades relativamente grandes de estricnina. Aves afetadas por envenenamento por estricnina apresentam queda das asas, salivação , tremores , tensão muscular e convulsões . A morte ocorre como resultado de parada respiratória . Os sinais clínicos de envenenamento por estricnina estão relacionados aos seus efeitos no sistema nervoso central . Os primeiros sinais clínicos de envenenamento incluem nervosismo, inquietação, contração dos músculos e rigidez do pescoço. À medida que o envenenamento progride, os espasmos musculares tornam-se mais pronunciados e as convulsões aparecem repentinamente em todos os músculos esqueléticos. Os membros são estendidos e o pescoço curvo em opistótono . As pupilas estão amplamente dilatadas. À medida que a morte se aproxima, as convulsões se sucedem com maior rapidez, gravidade e duração. A morte resulta de asfixia devido à paralisia prolongada dos músculos respiratórios. Após a ingestão de estricnina, os sintomas de envenenamento geralmente aparecem em 15 a 60 minutos. Os LD 50 valores A para estricnina em animais estão listados abaixo na tabela 1.
| Os valores de LD 50 para estricnina em animais | ||
|---|---|---|
| Organismo | Rota | LD 50 (mg / kg) |
| Pássaro selvagem | Oral | 16 |
| Gato | Intravenoso | 0,33 |
| Gato | Oral | 0,5 |
| Cão | Intravenoso | 0,8 |
| Cão | Subcutâneo | 0,35 |
| Cão | Oral | 0,5 |
| Pato | Oral | 3,0 |
| Mouse | Intraperitoneal | 0,98 |
| Mouse | Intravenoso | 0,41 |
| Mouse | Oral | 2.0 |
| Mouse | Parenteral | 1.06 |
| Mouse | Subcutâneo | 0,47 |
| Pombo | Oral | 21,0 |
| Codorna | Oral | 23,0 |
| Coelho | Intravenoso | 0,4 |
| Coelho | Oral | 0,6 |
| Rato | Oral | 16,0 |
| Rato | Intravenoso | 2,35 |
Toxicidade humana
Os sintomas de envenenamento em humanos são geralmente semelhantes aos de outros animais, porque o mecanismo de ação é aparentemente semelhante entre as espécies. A toxicidade da estricnina em humanos não é eticamente estudada, então a maioria das informações conhecidas vem de casos de envenenamento por estricnina, tanto não intencional quanto deliberado.
Após a injeção, inalação ou ingestão, os primeiros sintomas que aparecem são espasmos musculares generalizados . Eles aparecem muito rapidamente após a inalação ou injeção - em apenas cinco minutos - e demoram um pouco mais para se manifestar após a ingestão, normalmente cerca de 15 minutos. Com uma dose muito alta, o início da insuficiência respiratória e morte encefálica pode ocorrer em 15 a 30 minutos. Se uma dose mais baixa for ingerida, outros sintomas começam a se desenvolver, incluindo convulsões , cólicas , rigidez , hipervigilância e agitação . As convulsões causadas por envenenamento por estricnina podem começar 15 minutos após a exposição e durar de 12 a 24 horas. Freqüentemente, são desencadeados por visões, sons ou toques e podem causar outros sintomas adversos, incluindo hipertermia , rabdomiólise , insuficiência renal mioglobinúrica , acidose metabólica e acidose respiratória . Durante as convulsões, podem ocorrer midríase (dilatação anormal), exoftalmia (protrusão dos olhos) e nistagmo (movimentos involuntários dos olhos).
Conforme o envenenamento por estricnina progride, taquicardia (batimento cardíaco acelerado), hipertensão (pressão alta), taquipnéia (respiração rápida), cianose (descoloração azul), sudorese (sudorese), desequilíbrio hidroeletrolítico , leucocitose (alto número de glóbulos brancos ) , podem ocorrer trismo (travamento), risus sardonicus (espasmo dos músculos faciais) e opistótono (espasmo dramático dos músculos das costas, causando arqueamento das costas e pescoço). Em casos raros, a pessoa afetada pode sentir náuseas ou vômitos .
A causa próxima da morte no envenenamento por estricnina pode ser parada cardíaca , insuficiência respiratória , falência de múltiplos órgãos ou dano cerebral .
Os valores de dose letal mínima estimados para diferentes casos de envenenamento por estricnina estão listados abaixo na tabela 2.
| Estimativas de dose letal mínima para estricnina em humanos | ||
|---|---|---|
| Rota | Dose (mg) | |
| Humano | Oral | 100-120 |
| Humano | Oral | 30-60 |
| Humano (criança) | Oral | 15 |
| Humano (adulto) | Oral | 50-100 |
| Humano (adulto) | Oral | 30-100 |
| Humano | Por via intravenosa | 5-10 (aproximado) |
Para exposições ocupacionais à estricnina, a Administração de Segurança e Saúde Ocupacional e o Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional estabeleceram limites de exposição em 0,15 mg / m 3 durante um dia de trabalho de 8 horas.
Como a estricnina produz alguns dos sintomas mais dramáticos e dolorosos de qualquer reação tóxica conhecida, o envenenamento por estricnina é frequentemente retratado na literatura e no cinema, incluindo os autores Agatha Christie e Arthur Conan Doyle .
Farmacocinética
Absorção
A estricnina pode ser introduzida no corpo por via oral, por inalação ou por injeção. É uma substância potencialmente amarga e, em humanos, demonstrou ativar os receptores de sabor amargo TAS2R10 e TAS2R46 . A estricnina é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal.
Distribuição
A estricnina é transportada pelo plasma e eritrócitos . Devido à ligeira ligação às proteínas, a estricnina deixa a corrente sanguínea rapidamente e se distribui nos tecidos. Aproximadamente 50% da dose ingerida pode entrar nos tecidos em 5 minutos. Também alguns minutos após a ingestão, a estricnina pode ser detectada na urina. Pouca diferença foi observada entre a administração oral e intramuscular de estricnina em uma dose de 4 mg. Em pessoas mortas pela estricnina, as concentrações mais altas são encontradas no sangue, fígado, rim e parede do estômago. A dose fatal usual é 60–100 mg de estricnina e é fatal após um período de 1–2 horas, embora as doses letais variem dependendo do indivíduo.
Metabolismo
A estricnina é rapidamente metabolizada pelo sistema enzimático microssomal do fígado, necessitando de NADPH e O 2 . A estricnina compete com o neurotransmissor inibitório glicina, resultando em um estado excitatório. No entanto, a toxicocinética após a sobredosagem não foi bem descrita. Nos casos mais graves de envenenamento por estricnina, o paciente morre antes de chegar ao hospital. A meia-vida biológica da estricnina é de cerca de 10 horas. Esta meia-vida sugere que a função hepática normal pode degradar eficientemente a estricnina, mesmo quando a quantidade ingerida é alta o suficiente para causar intoxicação grave.
Excreção
Poucos minutos após a ingestão, a estricnina é excretada inalterada na urina e é responsável por cerca de 5 a 15% de uma dose subletal administrada em 6 horas. Aproximadamente 10 a 20% da dose será excretada na forma inalterada na urina nas primeiras 24 horas. A porcentagem excretada diminui com o aumento da dose. Da quantidade excretada pelos rins, cerca de 70% é excretada nas primeiras 6 horas e quase 90% nas primeiras 24 horas. A excreção está virtualmente completa em 48 a 72 horas.
Tratamento
Não existe um antídoto específico para a estricnina, mas a recuperação da exposição é possível com tratamento médico de suporte precoce. O envenenamento por estricnina exige uma gestão agressiva com controle precoce de espasmos musculares, intubação para perda de controle das vias aéreas, remoção de toxinas ( descontaminação ), hidratação intravenosa e esforços de resfriamento potencialmente ativos no contexto de hipertermia, bem como hemodiálise na insuficiência renal (notar, a estricnina tem não demonstrou ser removido por hemodiálise). O envenenamento por estricnina nos dias de hoje geralmente resulta de remédios à base de ervas e rodenticidas contendo estricnina. Além disso, o manejo deve ser adaptado à história da queixa principal do paciente e avaliação para descartar outras causas. Se uma pessoa envenenada consegue sobreviver por 6 a 12 horas após a dose inicial, ela tem um bom prognóstico. O paciente deve ser mantido em uma sala silenciosa e escura, pois a manipulação excessiva e ruídos altos podem causar convulsões. Como essas convulsões são extremamente dolorosas, analgésicos apropriados devem ser administrados. O tratamento do envenenamento por estricnina envolve a administração oral de carvão ativado que adsorve a estricnina no trato digestivo; a estricnina não absorvida é removida do estômago por lavagem gástrica , junto com soluções de ácido tânico ou permanganato de potássio para oxidar a estricnina. O carvão ativado pode ser benéfico, mas seu benefício permanece não comprovado, para observar que seu uso deve ser evitado em qualquer paciente com via aérea tênue ou estado mental alterado. As convulsões são controladas por anticonvulsivantes , como fenobarbital ou diazepam , junto com relaxantes musculares como dantroleno para combater a rigidez muscular. Historicamente, clorofórmio ou altas doses de cloral , brometo , uretano ou nitrito de amila eram usados para conter as convulsões. Como medicamentos como o diazepam não são eficazes para aliviar as convulsões em todos os casos, o uso concomitante de barbitúricos e / ou propofol pode ser utilizado.
A condição sine qua non da toxicidade da estricnina é a crise de "vigília", na qual ocorre atividade tônico-clônica, mas o paciente está alerta e orientado durante e depois. Consequentemente, George Harley (1829–1896) mostrou em 1850 que o curare (wourali) era eficaz para o tratamento do tétano e envenenamento por estricnina. É importante observar que, se houver atividade convulsiva, o uso de paralisia muscular apenas mascarará os sinais de atividade convulsiva em andamento, apesar de haver dano cerebral em curso.
História
A estricnina foi o primeiro alcalóide a ser identificado em plantas do gênero Strychnos , família Loganiaceae . Strychnos , nomeado por Carl Linnaeus em 1753, é um gênero de árvores e arbustos trepadeiras da ordem Gentianales . O gênero contém 196 várias espécies e está distribuído nas regiões quentes da Ásia (58 espécies), América (64 espécies) e África (75 espécies). As sementes e a casca de muitas plantas deste gênero contêm estricnina.
Os efeitos tóxicos e medicinais do Strychnos nux-vomica são bem conhecidos desde os tempos da Índia antiga, embora o composto químico em si não tenha sido identificado e caracterizado até o século XIX. Os habitantes desses países tinham conhecimento histórico das espécies Strychnos nux-vomica e feijão de Santo Inácio ( Strychnos ignatii ). Strychnos nux-vomica é uma árvore nativa das florestas tropicais da costa do Malabar, no sul da Índia, Sri Lanka e Indonésia, que atinge uma altura de cerca de 12 metros (39 pés). A árvore tem um tronco torto, curto e grosso e a madeira é bem granulada e muito durável. O fruto tem uma cor laranja e tem o tamanho aproximado de uma maçã grande com uma casca dura e contém cinco sementes, que são cobertas por uma substância suave semelhante à lã. As sementes maduras parecem discos achatados, que são muito duros. Essas sementes são a principal fonte comercial de estricnina e foram primeiro importadas e comercializadas na Europa como um veneno para matar roedores e pequenos predadores . Strychnos ignatii é um arbusto trepadeira lenhoso das Filipinas. O fruto da planta, conhecido como feijão de Santo Inácio, contém até 25 sementes embutidas na polpa. As sementes contêm mais estricnina do que outros alcalóides comerciais. As propriedades de S. nux-vomica e S. ignatii são substancialmente as do alcalóide estricnina.
A estricnina foi descoberta pelos químicos franceses Joseph Bienaimé Caventou e Pierre-Joseph Pelletier em 1818 no grão de Santo Inácio. Em algumas plantas Strychnos , um derivado 9,10-dimetoxi da estricnina, o alcalóide brucina , também está presente. A brucina não é tão venenosa quanto a estricnina. Registros históricos indicam que preparações contendo estricnina (presumivelmente) foram usadas para matar cães, gatos e pássaros na Europa já em 1640. Também foi usado durante a Segunda Guerra Mundial pela Brigada Dirlewanger contra a população civil.
A estrutura da estricnina foi determinada pela primeira vez em 1946 por Sir Robert Robinson e em 1954 este alcalóide foi sintetizado em um laboratório por Robert B. Woodward . Esta é uma das sínteses mais famosas da história da química orgânica. Ambos os químicos ganharam o prêmio Nobel (Robinson em 1947 e Woodward em 1965).
A estricnina foi usada como um artifício para trama nos mistérios de assassinato da autora Agatha Christie .
Melhorador de desempenho
A estricnina foi popularmente usada como um intensificador do desempenho atlético e estimulante recreativo no final do século 19 e no início do século 20, devido aos seus efeitos convulsivos . Maximilian Theodor Buch propôs como uma cura para o alcoolismo na mesma época. Foi pensado para ser semelhante ao café. Seus efeitos são bem descritos na novela de HG Wells , O Homem Invisível : o personagem-título afirma "A estricnina é um grande tônico ... para tirar a flacidez de um homem". O protagonista responde: "É o diabo, ... É o paleolítico na garrafa."