Stuart Schreiber - Stuart Schreiber

Stuart L. Schreiber
Nascer ( 06/02/1956 )6 de fevereiro de 1956 (65 anos)
Alma mater University of Virginia
Harvard University
Conhecido por Síntese Orgânica
Biologia Química Biologia
Humana
Descoberta de Terapêutica
Prêmios Prêmio Arthur C. Cope (2015)
Prêmio Wolf (2016)
Carreira científica
Campos Biologia Química
Instituições Yale University
Harvard University
Broad Institute
Orientador de doutorado Robert Burns Woodward
Yoshito Kishi

Stuart L. Schreiber (nascido em 6 de fevereiro de 1956) é um cientista da Universidade de Harvard e cofundador do Broad Institute . Ele tem sido ativo em biologia química , especialmente no uso de pequenas moléculas como sondas de biologia e medicina. Moléculas pequenas são as moléculas da vida mais associadas ao fluxo dinâmico de informações; estes trabalham em conjunto com as macromoléculas (DNA, RNA, proteínas) que são a base para o fluxo de informações herdadas.

Educação e treinamento

Schreiber obteve o título de Bacharel em Química pela Universidade da Virgínia em 1977, após o qual ingressou na Universidade de Harvard como aluno de graduação em Química. Ele se juntou ao grupo de pesquisa de Robert B. Woodward e após a morte de Woodward continuou seus estudos sob a supervisão de Yoshito Kishi . Em 1980, ele ingressou no corpo docente da Universidade de Yale como professor assistente de Química e, em 1988, mudou-se para a Universidade de Harvard como Professor Morris Loeb.

Trabalho nas décadas de 1980 e 1990

Schreiber iniciou seu trabalho de pesquisa em síntese orgânica, enfocando conceitos como o uso de [2 + 2] fotociclodições para estabelecer estereoquímica em moléculas complexas, a fragmentação de hidroperóxidos para produzir macrolídeos , estereocontrole auxiliar, seletividade de grupo e síntese bidirecional. Realizações notáveis ​​incluem a síntese total de produtos naturais complexos, como talaromicina B, asteltoxina, avenaciolida, gloeosporona, hikizimicina, micoticina A, epoxidictimeno e o imunossupressor FK-506 .

Seguindo seu trabalho sobre a proteína de ligação a FK506 FKBP12 em 1988, Schreiber relatou que as pequenas moléculas FK506 e ciclosporina inibem a atividade da fosfatase calcineurina formando os complexos ternários FKBP12-FK506-calcineurina e ciclofilina-ciclosporina-calcineurina. Este trabalho, juntamente com o trabalho de Gerald Crabtree da Stanford University sobre as proteínas NFAT , levou à elucidação da via de sinalização cálcio- calcineurina - NFAT . A via Ras-Raf-MAPK não foi elucidada por mais um ano.

Em 1993, Schreiber e Crabtree desenvolveram " dimerizadores de pequenas moléculas ", que fornecem ativação de pequenas moléculas sobre várias moléculas e vias de sinalização (por exemplo, Fas, insulina, TGFβ e receptores de células T) por meio de efeitos de proximidade. Schreiber e Crabtree demonstraram que pequenas moléculas podem ativar uma via de sinalização em um animal com controle temporal e espacial. Os kits de dimerizador foram distribuídos gratuitamente resultando em muitas publicações revisadas por pares. Sua promessa em terapia gênica foi destacada pela capacidade de uma pequena molécula de ativar um receptor de EPO regulado por molécula pequena e de induzir eritropoiese ( Ariad Pharmaceuticals , Inc.), e mais recentemente em ensaios clínicos humanos para o tratamento de enxerto-vs- doença do hospedeiro.

Em 1994, Schreiber e colegas investigaram (independentemente com David Sabitini ) o regulador mestre da detecção de nutrientes, mTOR. Eles descobriram que a pequena molécula de rapamicina se liga simultaneamente a FKBP12 e mTOR (originalmente chamada de proteína de ligação à rapamicina FKBP12, FRAP). Usando a síntese orientada para a diversidade e a seleção de moléculas pequenas, Schreiber ilumina a rede de sinalização de resposta a nutrientes envolvendo proteínas TOR em leveduras e mTOR em células de mamíferos. Moléculas pequenas, como uretupamina e rapamicina, mostraram-se particularmente eficazes em revelar a capacidade de proteínas como mTOR, Tor1p, Tor2p e Ure2p de receber múltiplas entradas e processá-las adequadamente para múltiplas saídas (em analogia aos processadores multicanal) . Várias empresas farmacêuticas estão agora visando a rede de sinalização de nutrientes para o tratamento de várias formas de câncer, incluindo tumores sólidos.

Em 1995, Schreiber e colaboradores descobriram que a pequena molécula de lactacistina se liga e inibe subunidades catalíticas específicas do proteassoma , um complexo proteico responsável pela maior parte da proteólise na célula, bem como pela ativação proteolítica de certos substratos proteicos. Como um inibidor não peptídico do proteassoma, a lactacisina tem se mostrado útil no estudo da função do proteassoma. A lactacistina modifica a treonina amino-terminal de subunidades específicas do proteassoma. Este trabalho ajudou a estabelecer o proteassoma como uma classe mecanicamente nova de protease: uma protease de treonina amino-terminal . O trabalho levou ao uso de bortezomibe para tratar mieloma múltiplo .

Em 1996, Schreiber e colaboradores usaram as pequenas moléculas trapoxina e depudecina para investigar as histonas desacetilases (HDACs). Antes do trabalho de Schreiber nesta área, as proteínas HDAC não tinham sido isoladas. Coincidente com o trabalho do HDAC, David Allis e colegas relataram um trabalho sobre as histonas acetiltransferases (HATs). Essas duas contribuições catalisaram muitas pesquisas nessa área, eventualmente levando à caracterização de numerosas enzimas modificadoras de histonas, suas “marcas” de histonas resultantes e numerosas proteínas que se ligam a essas marcas. Ao fazer uma abordagem global para compreender a função da cromatina, Schreiber propôs um “modelo de rede de sinalização” da cromatina e comparou-o a uma visão alternativa, a “hipótese do código da histona” apresentada por Strahl e Allis. Esses estudos iluminaram a cromatina como um elemento-chave regulador da expressão gênica, em vez de simplesmente um elemento estrutural usado para a compactação do DNA.

Biologia química

Schreiber aplicou pequenas moléculas à biologia por meio do desenvolvimento da síntese orientada para a diversidade (DOS), genética química e ChemBank. Schreiber mostrou que o DOS pode produzir pequenas moléculas distribuídas de maneiras definidas no espaço químico em virtude de seus diferentes esqueletos e estereoquímica, e que pode fornecer alças químicas em produtos antecipando a necessidade de química de acompanhamento usando, por exemplo, síntese combinatória e a chamada estratégia Build / Couple / Pair de síntese química modular. As vias do DOS e as novas técnicas para a triagem de pequenas moléculas forneceram muitos insights novos e potencialmente perturbadores da biologia. Sondas de pequenas moléculas de histona e tubulina desacetilases, fatores de transcrição, proteínas de ancoragem citoplasmática, proteínas de sinalização de desenvolvimento (por exemplo, histacina, tubacina, haptamida, uretupamina, concentramida e calmodulofilina), entre muitos outros, foram descobertos no laboratório de Schreiber usando diversidade -síntese orientada e genética química. A triagem multidimensional foi introduzida em 2002 e forneceu insights sobre tumorigênese, polaridade celular e espaço químico, entre outros.

Schreiber também contribuiu para projetos de descoberta de pequenas moléculas mais convencionais. Ele colaborou com Tim Mitchison para descobrir o monastrol - o primeiro inibidor de pequenas moléculas da mitose que não tem como alvo a tubulina . Monastrol demonstrou inibir a cinesina-5 , uma proteína motora, e foi usado para obter novos insights sobre as funções da cinesina-5. Esse trabalho levou a empresa farmacêutica Merck, entre outras, a buscar drogas anticâncer que têm como alvo a cinesina-5 humana.

Schreiber usou pequenas moléculas para estudar três áreas específicas da biologia e, depois, por meio da aplicação mais geral de pequenas moléculas na pesquisa biomédica. Foram criados centros de triagem acadêmicos que simulam o Instituto Harvard de Química e Biologia Celular e o Broad Institute; nos Estados Unidos, tem havido um esforço nacional para expandir essa capacidade por meio do NIH Road Map patrocinado pelo governo. Os departamentos de química mudaram seus nomes para incluir o termo biologia química e novos periódicos foram introduzidos (Cell Chemical Biology, ChemBioChem, Nature Chemical Biology, ACS Chemical Biology]) para cobrir o campo. Schreiber esteve envolvido na fundação de várias empresas biofarmacêuticas cujas pesquisas se baseiam na biologia química: Vertex Pharmaceuticals, Inc. (VRTX), Ariad Pharmaceuticals, Inc. (ARIA), Infinity Pharmaceuticals, Inc (INFI), Forma Therapeutics, H3 Biomedicina e Jnana Therapeutics. Essas empresas produziram novas terapêuticas em várias áreas de doenças, incluindo fibrose cística e câncer.

Outras pesquisas

Schreiber colaborou com a empresa farmacêutica Eisai. Outro trabalho focado em alvejar os estados resistentes à terapia do câncer.

Prêmios selecionados

  • Prêmio ACS em Química Pura (1989) "Por investigações pioneiras na síntese e modo de ação de produtos naturais."
  • Ciba-Geigy Drew Award for Biomedical Research : Molecular Basis for Immune Regulation (1992). "Pela descoberta das imunofilinas e por seu papel na elucidação da via de sinalização do cálcio-calcineurina-NFAT."
  • Prêmio Leo Hendrik Baekeland, Seção North Jersey da ACS (1993). "Por realizações excepcionais em química criativa."
  • Prêmio Eli Lilly em Química Biológica , ACS (1993). "Para pesquisa fundamental em química biológica."
  • Prêmio American Chemical Society em Synthetic Organic Chemistry (1994). "Para realizações criativas na interface de síntese orgânica, biologia molecular e biologia celular, como exemplificado por descobertas marcantes na área de imunofilina."
  • Prêmio George Ledlie (Universidade de Harvard) (1994). "Por sua pesquisa, que influenciou profundamente a compreensão da química da biologia celular e iluminou os processos fundamentais de reconhecimento molecular e sinalização na biologia celular."
  • Paul Karrer Gold Medal (1994) na Universidade de Zurique .
  • Prêmio Harrison Howe (1995). "Em reconhecimento às realizações na síntese de moléculas orgânicas complexas, progresso na compreensão da ação imunossupressora do FK506 e inovação no reconhecimento molecular e seu papel na sinalização intracelular."
  • Warren Triennial Award (compartilhado com Leland Hartwell) (1995). “Para criar um novo campo na química orgânica, o que Phil Sharp cunhou 'biologia celular química'. Nestes estudos, pequenas moléculas foram sintetizadas e usadas para compreender e controlar as vias de transdução de sinal. Schreiber tornou possível generalizar o uso de pequenas moléculas para estudar a função de proteínas em analogia ao uso de mutações em genética. Esta abordagem iluminou os fundamentos processos em biologia celular e é uma grande promessa na medicina. "
  • Prêmio Tetrahedron para Criatividade em Química Orgânica (1997). "Por suas contribuições fundamentais para a síntese química com implicações biológicas e medicinais."
  • Prêmio ACS de Química Bioorgânica (2000). "Por seu desenvolvimento no campo da genética química, onde pequenas moléculas são usadas para dissecar os circuitos das células usando telas semelhantes à genética."
  • Medalha William H. Nichols (2001). "Para contribuições para a compreensão da química da sinalização intracelular."
  • Prêmio de Pesquisa em Biotecnologia da Chiron Corporation, American Academy of Microbiology (2001). "Para o desenvolvimento de abordagens sistemáticas à biologia usando pequenas moléculas."
  • Society for Biomolecular Screening Achievement Award (2004). "Em reconhecimento aos avanços feitos no campo da biologia química através do desenvolvimento e aplicação de ferramentas que permitem o uso sistemático de pequenas moléculas para elucidar vias biológicas fundamentais."
  • American Association of Cancer Institutes (2004). "Por seu desenvolvimento no campo da biologia química, o que resultou em uma nova abordagem para o tratamento do câncer."
  • Prêmio Arthur C. Cope (2014)
  • Medalha de ouro de Nagoya (2015)
  • Prêmio Wolf (2016). "Por descobertas químicas pioneiras sobre a lógica de transdução de sinal e regulação de genes que levaram a novas terapêuticas importantes e para o avanço da biologia química e da medicina através da descoberta de sondas de pequenas moléculas."
  • Academia Nacional de Medicina , eleita 2018

links externos

Notas e referências