Célula T - T cell

Célula linfocitária T
Célula T Humana Saudável.jpg
Micrografia eletrônica de varredura de uma célula T humana
Red White Blood cells.jpg
Micrografia eletrônica de varredura de um glóbulo vermelho (esquerda), uma plaqueta (centro) e um linfócito T (direita); colorido
Detalhes
Sistema Sistema imunológico
Identificadores
Latina linfócito T
Malha D013601
º H2.00.04.1.02007
FMA 62870
Termos anatômicos da microanatomia

Uma célula T é um tipo de linfócito . As células T são um dos glóbulos brancos importantes do sistema imunológico e desempenham um papel central na resposta imunológica adaptativa . As células T podem ser distinguidas de outros linfócitos pela presença de um receptor de células T (TCR) em sua superfície celular .

As células T nascem de células-tronco hematopoéticas , encontradas na medula óssea. As células T em desenvolvimento então migram para a glândula timo para amadurecer. As células T derivam seu nome deste órgão onde se desenvolvem (ou amadurecem). Após a migração para o timo, as células precursoras amadurecem em vários tipos distintos de células T. A diferenciação das células T também continua após elas terem deixado o timo. Grupos de subtipos de células T específicos e diferenciados têm uma variedade de funções importantes no controle e na formação da resposta imune .

Uma dessas funções é a morte celular imunomediada e é realizada por dois subtipos principais: células T CD8 + "killer" e CD4 + "helper". (Estes são nomeados pela presença das proteínas de superfície celular CD8 ou CD4 .) As células T CD8 + , também conhecidas como "células T assassinas", são citotóxicas - isso significa que são capazes de matar diretamente as células infectadas por vírus, bem como células cancerosas. As células T CD8 + também são capazes de usar pequenas proteínas de sinalização, conhecidas como citocinas , para recrutar outros tipos de células ao montar uma resposta imune. Uma população diferente de células T, as células T CD4 +, funcionam como "células auxiliares". Ao contrário das células T killer CD8 +, essas células T auxiliares CD4 + funcionam matando indiretamente as células identificadas como estranhas: elas determinam se e como outras partes do sistema imunológico respondem a uma ameaça específica percebida. As células T auxiliares também usam a sinalização de citocinas para influenciar as células B regulatórias diretamente e outras populações de células indiretamente.

As células T reguladoras são outra população distinta de células T que fornecem o mecanismo crítico de tolerância , por meio do qual as células imunes são capazes de distinguir as células invasoras de "si mesmas". Isso evita que as células imunológicas reajam inadequadamente contra as próprias células, o que é conhecido como resposta " auto-imune ". Por esse motivo, essas células T reguladoras também foram chamadas de células T "supressoras". Essas mesmas células T regulatórias também podem ser cooptadas por células cancerosas para evitar o reconhecimento de, e uma resposta imune contra, células tumorais.

Desenvolvimento

Origem, desenvolvimento inicial e migração para o timo

Todas as células T se originam de células-tronco hematopoiéticas (HSC) c-kit + Sca1 + que residem na medula óssea. Em alguns casos, a origem pode ser o fígado fetal durante o desenvolvimento embrionário. O HSC então se diferencia em progenitores multipotentes (MPP) que retêm o potencial de se tornarem células mielóides e linfóides. O processo de diferenciação prossegue então para um progenitor linfoide comum (CLP), que só pode se diferenciar em células T, B ou NK. Essas células CLP então migram através do sangue para o timo, onde são enxertadas. As primeiras células que chegaram ao timo são denominadas duplo-negativas, pois não expressam nem o co-receptor CD4 nem o CD8 . As células CLP recém-chegadas são células CD4 - CD8 - CD44 + CD25 - ckit + e são denominadas células progenitoras tímicas iniciais (ETP). Essas células então passarão por uma rodada de divisão e diminuirão o c-kit e serão chamadas de células DN1.

Desenvolvimento TCR

Uma etapa crítica na maturação das células T é a produção de um receptor funcional de células T (TCR). Cada célula T madura irá conter um TCR único que reage a um padrão aleatório, permitindo que o sistema imunológico reconheça muitos tipos diferentes de patógenos.

O TCR consiste em dois componentes principais, as cadeias alfa e beta. Ambos contêm elementos aleatórios projetados para produzir uma ampla variedade de TCRs diferentes, mas também devem ser testados para garantir que funcionem. Primeiro, as células T tentam criar uma cadeia beta funcional, testando-a contra uma cadeia alfa simulada. Em seguida, eles tentam criar uma cadeia alfa funcional. Uma vez que um TCR funcional tenha sido produzido, as células T devem mostrar que seu TCR pode reconhecer o complexo MHC do corpo (seleção positiva) e que não reage às próprias proteínas (seleção negativa).

Seleção TCR-Beta

No estágio DN2 (CD44 + CD25 + ), as células regulam positivamente os genes de recombinação RAG1 e RAG2 e reorganizam o locus TCRβ, combinando VDJ e genes da região constante em uma tentativa de criar uma cadeia TCRβ funcional. À medida que o timócito em desenvolvimento progride para o estágio DN3 (CD44 - CD25 + ), a célula T expressa uma cadeia α invariante chamada pré-Tα ao lado do gene TCRβ. Se a cadeia β rearranjada emparelha com sucesso com a cadeia α invariante, são produzidos sinais que cessam o rearranjo da cadeia β (e silencia o alelo alternativo). Embora esses sinais exijam este pré-TCR na superfície celular, eles são independentes da ligação do ligante ao pré-TCR. Se o pré-TCR se formar, a célula regula negativamente CD25 e é denominada célula DN4 (CD25 - CD44 - ). Essas células então passam por um ciclo de proliferação e começam a reorganizar o locus TCRα.

Seleção positiva

Timócitos duplo-positivos (CD4 + / CD8 + ) migram profundamente para o córtex tímico , onde se apresentam com autoantígenos . Esses autoantígenos são expressos por células epiteliais corticais tímicas em moléculas de MHC na superfície das células epiteliais corticais. Apenas os timócitos que interagem com MHC-I ou MHC-II receberão um "sinal de sobrevivência" vital. Todos os que não podem (se não interagirem com força suficiente) morrerão por "morte por negligência" (sem sinal de sobrevivência). Este processo garante que as células T selecionadas terão uma afinidade MHC que pode servir a funções úteis no corpo (ou seja, as células devem ser capazes de interagir com MHC e complexos de peptídeo para afetar as respostas imunológicas). A grande maioria dos timócitos em desenvolvimento morrerá durante esse processo. O processo de seleção positiva leva vários dias.

O destino de um timócito é determinado durante a seleção positiva. Células duplamente positivas (CD4 + / CD8 + ) que interagem bem com moléculas de MHC de classe II acabarão se tornando células CD4 + , enquanto os timócitos que interagem bem com moléculas de MHC de classe I amadurecem em células CD8 + . A célula AT torna-se uma célula CD4 + ao regular negativamente a expressão de seus receptores de superfície celular CD8. Se a célula não perder seu sinal, ela continuará a diminuir a regulação de CD8 e se tornará uma célula CD4 + , única célula positiva.

Este processo não remove os timócitos que podem causar autoimunidade . As células potencialmente autoimunes são removidas pelo processo de seleção negativa, que ocorre na medula tímica (discutido abaixo).

Seleção Negativa

A seleção negativa remove os timócitos que são capazes de se ligar fortemente aos "próprios" peptídeos do MHC. Os timócitos que sobrevivem à seleção positiva migram em direção ao limite do córtex e da medula no timo. Enquanto na medula, eles são novamente apresentados a um autoantígeno apresentado no complexo MHC de células epiteliais tímicas medulares (mTECs). Os mTECs devem ser AIRE + para expressar adequadamente os autoantígenos de todos os tecidos do corpo em seus peptídeos MHC de classe I. Alguns mTECs são fagocitados por células dendríticas do timo; isso permite a apresentação de autoantígenos em moléculas de MHC de classe II (células CD4 + selecionadas positivamente devem interagir com moléculas de MHC de classe II, portanto, APCs, que possuem MHC de classe II, devem estar presentes para a seleção negativa de células T CD4 + ). Os timócitos que interagem muito fortemente com o autoantígeno recebem um sinal apoptótico que leva à morte celular. No entanto, algumas dessas células são selecionadas para se tornarem células Treg . As células restantes saem do timo como células T maduras ingênuas , também conhecidas como emigrantes tímicos recentes. Este processo é um importante componente da tolerância central e serve para prevenir a formação de células T autorreativas, capazes de induzir doenças autoimunes no hospedeiro.

A seleção β é o primeiro ponto de verificação, onde as células T que são capazes de formar um pré-TCR funcional com uma cadeia alfa invariante e uma cadeia beta funcional podem continuar o desenvolvimento no timo. Em seguida, a seleção positiva verifica se as células T reorganizaram com sucesso seu locus TCRα e são capazes de reconhecer complexos de peptídeo-MHC com afinidade apropriada. A seleção negativa na medula oblitera as células T que se ligam fortemente aos autoantígenos expressos nas moléculas de MHC. Esses processos de seleção permitem a tolerância do próprio sistema imunológico. As células T típicas que deixam o timo (pela junção corticomedular) são autorrestritas, autotolerantes e positivas.

Saída tímica

Cerca de 98% dos timócitos morrem durante os processos de desenvolvimento no timo, falhando na seleção positiva ou na seleção negativa, enquanto os outros 2% sobrevivem e deixam o timo para se tornarem células T imunocompetentes maduras. O timo contribui com menos células à medida que a pessoa envelhece. Como o timo encolhe cerca de 3% ao ano durante a meia-idade, ocorre uma queda correspondente na produção tímica de células T ingênuas , deixando a expansão e regeneração das células T periféricas para desempenhar um papel maior na proteção dos idosos.

Tipos de células T

As células T são agrupadas em uma série de subconjuntos com base em sua função. As células T CD4 e CD8 são selecionadas no timo, mas sofrem diferenciação adicional na periferia em células especializadas que têm funções diferentes. Os subconjuntos de células T foram inicialmente definidos por função, mas também têm padrões de expressão de genes ou proteínas associados.

Descrição dos vários subconjuntos principais de células T CD4-positivas com citocinas e fatores de transcrição associados correspondentes.

Células T adaptativas convencionais

Células T auxiliares CD4 +

As células T auxiliares ( células T H ) auxiliam outros linfócitos, incluindo a maturação das células B em células plasmáticas e células B de memória e ativação de células T citotóxicas e macrófagos . Essas células também são conhecidas como células T CD4 + , pois expressam a glicoproteína CD4 em suas superfícies. As células T auxiliares tornam-se ativadas quando são apresentadas a antígenos peptídicos por moléculas MHC de classe II , que são expressas na superfície das células apresentadoras de antígenos (APCs). Uma vez ativados, eles se dividem rapidamente e secretam citocinas que regulam ou auxiliam a resposta imune. Essas células podem se diferenciar em um de vários subtipos, que têm funções diferentes. As citocinas direcionam as células T para subtipos específicos.

Subconjuntos de células T auxiliares CD4 +
Tipo de célula Citocinas Produzidas Fator chave de transcrição Papel na defesa imunológica Doenças relacionadas
Th1 IFNγ Tbet Produz uma resposta inflamatória, chave para defesa contra bactérias intracelulares, vírus e câncer. MS, diabetes tipo 1
Th2 IL-4 GATA-3 Auxiliar na diferenciação e produção de anticorpos pelas células B Asma e outras doenças alérgicas
Th17 IL-17 RORγt Defesa contra patógenos intestinais e nas barreiras da mucosa MS, artrite reumatóide, psoríase
Th9 IL-9 IRF4, PU.1 Defesa contra helmintos (vermes parasitas) Esclerose múltipla
Tfh IL-21, IL-4 Bcl-6 Ajudam as células B a produzirem anticorpos Asma e outras doenças alérgicas

Células T CD8 + citotóxicas

Imagem de superresolução de um grupo de células T citotóxicas em torno de uma célula cancerosa

As células T citotóxicas ( células T C , CTLs, células T killer, células T killer) destroem células infectadas por vírus e células tumorais e também estão implicadas na rejeição de transplantes . Essas células são definidas pela expressão da proteína CD8 em sua superfície celular. As células T citotóxicas reconhecem seus alvos ligando-se a peptídeos curtos (8-11 aminoácidos de comprimento) associados a moléculas MHC de classe I , presentes na superfície de todas as células nucleadas. As células T citotóxicas também produzem as principais citocinas IL-2 e IFNγ. Essas citocinas influenciam as funções efetoras de outras células, em particular macrófagos e células NK.

Células T de memória

As células T virgens de antígeno se expandem e se diferenciam em células T de memória e efetoras após encontrarem seu antígeno cognato no contexto de uma molécula MHC na superfície de uma célula apresentadora de antígeno profissional (por exemplo, uma célula dendrítica). A coestimulação apropriada deve estar presente no momento do encontro com o antígeno para que esse processo ocorra. Historicamente, pensava-se que as células T de memória pertencessem aos subtipos efetores ou de memória central, cada um com seu próprio conjunto distinto de marcadores de superfície celular (veja abaixo). Posteriormente, várias novas populações de células T de memória foram descobertas, incluindo células T de memória residentes em tecidos (Trm), células-tronco de TSCM de memória e células T de memória virtual. O único tema unificador para todos os subtipos de células T de memória é que eles têm vida longa e podem se expandir rapidamente para um grande número de células T efetoras após a reexposição ao seu antígeno cognato. Por esse mecanismo, eles fornecem ao sistema imunológico "memória" contra patógenos previamente encontrados. As células T de memória podem ser CD4 + ou CD8 + e geralmente expressam CD45RO .

Subtipos de células T de memória:

  • As células T de memória central (células T CM ) expressam CD45RO, receptor de quimiocina CC tipo 7 (CCR7) e L-selectina (CD62L). As células T de memória central também têm expressão intermediária a alta de CD44 . Essa subpopulação de memória é comumente encontrada nos gânglios linfáticos e na circulação periférica. (Nota - a expressão de CD44 é geralmente usada para distinguir células T de memória ingênuas de murino).
  • As células T efetoras de memória (células T EM e células T EMRA ) expressam CD45RO, mas não têm expressão de CCR7 e L-selectina . Eles também têm expressão intermediária a alta de CD44 . Essas células T de memória não têm receptores de linfonodos e, portanto, são encontradas na circulação periférica e nos tecidos. T EMRA significa células de memória efetoras terminalmente diferenciadas que re-expressam CD45RA, que é um marcador geralmente encontrado em células T virgens.
  • As células T de memória residentes nos tecidos (T RM ) ocupam os tecidos (pele, pulmão, etc.) sem recircular. Um marcador de superfície celular que tem sido associado ao T RM é o interno αeβ7, também conhecido como CD103.
  • As células T de memória virtual diferem dos outros subconjuntos de memória porque não se originam após um evento de expansão clonal forte. Assim, embora essa população como um todo seja abundante na circulação periférica, os clones de células T de memória virtual individuais residem em frequências relativamente baixas. Uma teoria é que a proliferação homeostática dá origem a essa população de células T. Embora as células T de memória virtual CD8 tenham sido as primeiras a serem descritas, agora se sabe que também existem células T de memória virtual CD4.

Células T CD4 + regulatórias

As células T regulatórias são cruciais para a manutenção da tolerância imunológica . Seu papel principal é desligar a imunidade mediada por células T no final de uma reação imune e suprimir as células T autorreativas que escaparam do processo de seleção negativa no timo.

Duas classes principais de células CD4 + T reg células foram descritas - FOXP3 + T reg células e FOXP3 - T reg células.

As células T regulatórias podem se desenvolver durante o desenvolvimento normal no timo e são então conhecidas como células Treg do timo, ou podem ser induzidas perifericamente e são chamadas de células Treg derivadas perifericamente. Esses dois subconjuntos eram anteriormente chamados de "ocorrência natural" e "adaptativo" (ou "induzido"), respectivamente. Ambos os subconjuntos requerem a expressão do fator de transcrição FOXP3, que pode ser usado para identificar as células. Mutações no gene FOXP3 podem prevenir o desenvolvimento de células T regulatórias, causando a doença autoimune fatal IPEX .

Vários outros tipos de células T têm atividade supressora, mas não expressam FOXP3 constitutivamente. Isso inclui as células Tr1 e Th3 , que se acredita que se originam durante uma resposta imune e atuam produzindo moléculas supressoras. As células Tr1 estão associadas a IL-10 e as células Th3 estão associadas a TGF-beta . Recentemente, as células Treg17 foram adicionadas a esta lista.

Células T semelhantes a inatas

As células T semelhantes a inatas ou células T não convencionais representam alguns subconjuntos de células T que se comportam de maneira diferente na imunidade. Eles desencadeiam respostas imunes rápidas, independentemente da expressão do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), ao contrário de suas contrapartes convencionais (células T auxiliares CD4 e células T citotóxicas CD8), que são dependentes do reconhecimento de antígenos peptídicos no contexto da molécula de MHC. No geral, existem três grandes populações de células T não convencionais: células NKT, células MAIT e células T gammadelta. Agora, seus papéis funcionais já estão bem estabelecidos no contexto de infecções e câncer. Além disso, esses subconjuntos de células T estão sendo traduzidos em muitas terapias contra doenças malignas, como a leucemia, por exemplo.

Célula T natural killer

As células T natural killer ( células NKT - não confundir com as células natural killer do sistema imunológico inato) ligam o sistema imunológico adaptativo ao sistema imunológico inato . Ao contrário das células T convencionais que reconhecem antígenos de peptídeos protéicos apresentados por moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), as células NKT reconhecem antígenos glicolipídicos apresentados por CD1d . Uma vez ativadas, essas células podem desempenhar funções atribuídas às células T auxiliares e citotóxicas: produção de citocinas e liberação de moléculas citolíticas / que matam células. Eles também são capazes de reconhecer e eliminar algumas células tumorais e células infectadas com vírus do herpes.

Células T invariantes associadas à mucosa

As células T invariantes associadas à mucosa (MAIT) exibem qualidades inatas semelhantes a efetoras. Em humanos, as células MAIT são encontradas no sangue, fígado, pulmões e mucosa , defendendo contra a atividade microbiana e infecções. A proteína semelhante ao MHC de classe I , MR1 , é responsável por apresentar às células MAIT metabólitos da vitamina B produzidos por bactérias . Após a apresentação do antígeno estranho pelo MR1, as células MAIT secretam citocinas pró-inflamatórias e são capazes de lisar células infectadas por bactérias. As células MAIT também podem ser ativadas por meio de sinalização independente de MR1. Além de possuir funções semelhantes às inatas, este subconjunto de células T suporta a resposta imune adaptativa e possui um fenótipo semelhante à memória. Além disso, acredita-se que as células MAIT desempenhem um papel em doenças autoimunes , como esclerose múltipla , artrite e doença inflamatória intestinal , embora evidências definitivas ainda não tenham sido publicadas.

Células T gama delta

As células T gama delta (células T γδ) representam um pequeno subconjunto de células T que possuem um TCR γδ em vez do TCR αβ na superfície celular. A maioria das células T expressa cadeias de TCR αβ. Este grupo de células T é muito menos comum em humanos e camundongos (cerca de 2% do total de células T) e são encontrados principalmente na mucosa intestinal , em uma população de linfócitos intraepiteliais . Em coelhos, ovelhas e galinhas, o número de células T γδ pode chegar a 60% do total de células T. As moléculas antigênicas que ativam as células T γδ ainda são em sua maioria desconhecidas. No entanto, as células T γδ não são restritas ao MHC e parecem ser capazes de reconhecer proteínas inteiras, em vez de exigir que os peptídeos sejam apresentados por moléculas de MHC em APCs . Algumas células T γδ murinas reconhecem moléculas MHC de classe IB. As células T γδ humanas que usam os fragmentos do gene Vγ9 e Vδ2 constituem a principal população de células T γδ no sangue periférico e são únicas por responderem especificamente e rapidamente a um conjunto de precursores isoprenóides fosforilados não peptídicos , coletivamente denominados fosfoantígenos , que são produzidos por praticamente todas as células vivas. Os fosfoantígenos mais comuns de células animais e humanas (incluindo células cancerosas) são isopentenil pirofosfato (IPP) e seu isômero dimetilalil pirofosfato (DMPP). Muitos micróbios produzem o composto altamente ativo hidroxi-DMAPP ( HMB-PP ) e correspondentes conjugados de mononucleotídeos, além de IPP e DMAPP. As células vegetais produzem os dois tipos de fosfoantígenos. Drogas que activam células Vγ9 / Vδ2 T humanas compreendem phosphoantigens e sintéticas aminobifosfonatos , que regulam positivamente endógeno IPP / DMAPP.

Ativação

A via de ativação dos linfócitos T: as células T contribuem para as defesas imunológicas de duas maneiras principais; alguns dirigem e regulam as respostas imunológicas; outros atacam diretamente as células infectadas ou cancerosas.

A ativação das células T CD4 + ocorre através do envolvimento simultâneo do receptor da célula T e uma molécula coestimuladora (como CD28 ou ICOS ) na célula T pelo peptídeo do complexo principal de histocompatibilidade (MHCII) e moléculas coestimulatórias no APC. Ambos são necessários para a produção de uma resposta imune eficaz; na ausência de coestimulação , a sinalização do receptor de células T sozinha resulta em anergia . As vias de sinalização a jusante das moléculas coestimulatórias geralmente envolvem a via de PI3K gerando PIP3 na membrana plasmática e recrutando o domínio de PH contendo moléculas de sinalização como PDK1 que são essenciais para a ativação de PKC-θ e eventual produção de IL-2 . A resposta ideal de células T CD8 + depende da sinalização de CD4 + . As células CD4 + são úteis na ativação antigênica inicial de células T CD8 naive e na sustentação de células T CD8 + de memória após uma infecção aguda. Portanto, a ativação das células T CD4 + pode ser benéfica para a ação das células T CD8 + .

O primeiro sinal é fornecido pela ligação do receptor de células T ao seu peptídeo cognato apresentado em MHCII em um APC. MHCII é restrito às chamadas células apresentadoras de antígenos profissionais , como células dendríticas, células B e macrófagos, para citar alguns. Os peptídeos apresentados às células T CD8 + pelas moléculas MHC classe I têm de 8 a 13 aminoácidos de comprimento; os peptídeos apresentados às células CD4 + pelas moléculas de MHC de classe II são mais longos, geralmente de 12 a 25 aminoácidos de comprimento, pois as extremidades da fenda de ligação da molécula de MHC de classe II estão abertas.

O segundo sinal vem da coestimulação, na qual os receptores de superfície no APC são induzidos por um número relativamente pequeno de estímulos, geralmente produtos de patógenos, mas às vezes produtos da decomposição de células, como corpos necróticos ou proteínas de choque térmico . O único receptor coestimulador expresso constitutivamente por células T naive é o CD28, então a coestimulação para essas células vem das proteínas CD80 e CD86 , que juntas constituem a proteína B7 , (B7.1 e B7.2, respectivamente) no APC. Outros receptores são expressos na ativação da célula T, como OX40 e ICOS, mas estes dependem amplamente do CD28 para sua expressão. O segundo sinal permite que a célula T responda a um antígeno. Sem ele, a célula T torna-se anérgica e torna-se mais difícil para ela se ativar no futuro. Este mecanismo evita respostas inadequadas ao próprio, uma vez que os autopeptídeos geralmente não serão apresentados com coestimulação adequada. Uma vez que uma célula T tenha sido ativada apropriadamente (ou seja, recebeu o sinal um e o sinal dois), ela altera a expressão de uma variedade de proteínas na superfície celular. Os marcadores de ativação de células T incluem CD69, CD71 e CD25 (também um marcador para células Treg) e HLA-DR (um marcador de ativação de células T humanas). A expressão de CTLA-4 também é regulada positivamente em células T ativadas, que por sua vez superam a competição de CD28 pela ligação às proteínas B7. Este é um mecanismo de ponto de verificação para evitar a ativação excessiva da célula T. As células T ativadas também mudam seu perfil de glicosilação da superfície celular.

O receptor de células T existe como um complexo de várias proteínas. O receptor de células T real é composto por duas cadeias de peptídeos separadas, que são produzidas a partir dos genes alfa e beta do receptor de células T independentes ( TCRα e TCRβ ). As outras proteínas do complexo são as proteínas CD3 : heterodímeros CD3εγ e CD3εδ e, mais importante, um homodímero CD3ζ, que tem um total de seis motivos ITAM . Os motivos ITAM no CD3ζ podem ser fosforilados por Lck e, por sua vez, recrutar ZAP-70 . Lck e / ou ZAP-70 também podem fosforilar as tirosinas em muitas outras moléculas, entre elas CD28, LAT e SLP-76 , o que permite a agregação de complexos de sinalização em torno dessas proteínas.

LAT fosforilado recruta SLP-76 para a membrana, onde pode então trazer PLC-γ , VAV1 , Itk e potencialmente PI3K . PLC-γ cliva PI (4,5) P2 no folheto interno da membrana para criar os intermediários ativos diacilglicerol ( DAG ), inositol-1,4,5-trisfosfato ( IP3 ); PI3K também atua no PIP2, fosforilando-o para produzir fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato (PIP3). O DAG liga e ativa alguns PKCs. O mais importante nas células T é PKC-θ, crítico para ativar os fatores de transcrição NF-κB e AP-1. O IP3 é liberado da membrana pelo PLC-γ e se difunde rapidamente para ativar os receptores dos canais de cálcio no RE , o que induz a liberação de cálcio no citosol. Cálcio baixo no retículo endoplasmático causa agrupamento STIM1 na membrana ER e leva à ativação dos canais CRAC da membrana celular que permitem que o cálcio adicional flua para o citosol a partir do espaço extracelular. Este cálcio citosólico agregado liga a calmodulina, que pode então ativar a calcineurina . A calcineurina, por sua vez, ativa o NFAT , que então se transloca para o núcleo. O NFAT é um fator de transcrição que ativa a transcrição de um conjunto pleiotrópico de genes, mais notáveis, IL-2, uma citocina que promove a proliferação de células T ativadas em longo prazo.

PLC-γ também pode iniciar a via NF-κB . O DAG ativa PKC-θ, que então fosforila CARMA1, fazendo com que ele se desdobre e funcione como um andaime. Os domínios citosólicos se ligam a um adaptador BCL10 via domínios CARD (domínios de ativação e recrutamento de caspase); que então se liga ao TRAF6, que é ubiquitinado em K63. Esta forma de ubiquitinação não leva à degradação das proteínas-alvo. Em vez disso, serve para recrutar NEMO, IKKα e -β e TAB1-2 / TAK1. TAK 1 fosforila IKK-β, que então fosforila IκB permitindo a ubiquitinação de K48: leva à degradação do proteassoma. Rel A e p50 podem então entrar no núcleo e ligar o elemento de resposta NF-κB. Isso, juntamente com a sinalização NFAT, permite a ativação completa do gene IL-2.

Embora na maioria dos casos a ativação seja dependente do reconhecimento do antígeno pelo TCR, vias alternativas para ativação foram descritas. Por exemplo, foi demonstrado que as células T citotóxicas tornam-se ativadas quando direcionadas por outras células T CD8, levando à tolerização das últimas.

Na primavera de 2014, o experimento de Ativação de Células T no Espaço (TCAS) foi lançado para a Estação Espacial Internacional na missão SpaceX CRS-3 para estudar como "deficiências no sistema imunológico humano são afetadas por um ambiente de microgravidade".

A ativação das células T é modulada por espécies reativas de oxigênio .

Discriminação de antígeno

Uma característica única das células T é sua capacidade de discriminar entre células saudáveis ​​e anormais (por exemplo, infectadas ou cancerosas) no corpo. As células saudáveis ​​tipicamente expressam um grande número de pMHC auto-derivados em sua superfície celular e, embora o receptor de antígeno da célula T possa interagir com pelo menos um subconjunto desses pMHC próprios, a célula T geralmente ignora essas células saudáveis. No entanto, quando essas mesmas células contêm quantidades mínimas de pMHC derivado do patógeno, as células T são capazes de se tornar ativadas e iniciar respostas imunes. A capacidade das células T de ignorar as células saudáveis, mas responder quando essas mesmas células contêm pMHC derivado de patógenos (ou câncer), é conhecida como discriminação de antígeno. Os mecanismos moleculares que fundamentam esse processo são controversos.

Significado clínico

Deficiência

As causas da deficiência de células T incluem linfocitopenia de células T e / ou defeitos na função de células T individuais. A insuficiência completa da função das células T pode resultar de condições hereditárias , como imunodeficiência combinada grave (SCID), síndrome de Omenn e hipoplasia da cartilagem-cabelo . As causas de insuficiências parciais da função das células T incluem a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e condições hereditárias, como a síndrome de DiGeorge (DGS), síndromes de quebra cromossômica (CBSs) e distúrbios combinados de células B e T, como ataxia-telangiectasia (AT ) e síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS).

Os principais patógenos de preocupação nas deficiências de células T são os patógenos intracelulares , incluindo o vírus Herpes simplex , Mycobacterium e Listeria . Além disso, as infecções fúngicas também são mais comuns e graves nas deficiências de células T.

Câncer

O câncer de células T é denominado linfoma de células T e é responsável por talvez um em cada dez casos de linfoma não-Hodgkin . As principais formas de linfoma de células T são:

Exaustão

A exaustão de células T é um estado de células T disfuncionais. É caracterizada por perda progressiva da função, mudanças nos perfis de transcrição e expressão sustentada de receptores inibitórios. No início, as células perdem a capacidade de produzir IL-2 e TNFα, seguido pela perda de alta capacidade proliferativa e potencial citotóxico, eventualmente levando à sua deleção. Células T esgotadas normalmente indicam níveis mais altos de CD43 , CD69 e receptores inibitórios combinados com expressão mais baixa de CD62L e CD127 . A exaustão pode se desenvolver durante infecções crônicas, sepse e câncer. As células T esgotadas preservam sua exaustão funcional, mesmo após a exposição repetida ao antígeno.

Durante infecção crônica e sepse

A exaustão das células T pode ser desencadeada por vários fatores, como exposição persistente ao antígeno e falta de ajuda das células T CD4. A exposição ao antígeno também tem efeito no curso da exaustão porque o tempo de exposição mais longo e a carga viral mais alta aumentam a gravidade da exaustão das células T. É necessária uma exposição de pelo menos 2–4 semanas para estabelecer a exaustão. Outro fator capaz de induzir a exaustão são os receptores inibitórios, incluindo a proteína 1 de morte celular programada (PD1), CTLA-4 , proteína 3 da membrana da célula T (TIM3) e proteína do gene 3 de ativação de linfócitos (LAG3). Moléculas solúveis como as citocinas IL-10 ou TGF-β também são capazes de desencadear a exaustão. Os últimos fatores conhecidos que podem desempenhar um papel na exaustão das células T são as células regulatórias. As células Treg podem ser uma fonte de IL-10 e TGF-β e, portanto, podem desempenhar um papel na exaustão de células T. Além disso, a exaustão de células T é revertida após a depleção de células Treg e bloqueio de PD1. A exaustão de células T também pode ocorrer durante a sepse como resultado de uma tempestade de citocinas. Mais tarde, após o encontro séptico inicial, citocinas antiinflamatórias e proteínas pró-apoptóticas assumem o controle para proteger o corpo de danos. A sepse também carrega uma alta carga de antígenos e inflamação. Nesse estágio da sepse, a exaustão das células T aumenta. Atualmente existem estudos com o objetivo de utilizar o bloqueio inibitório dos receptores no tratamento da sepse.

Durante o transplante

Durante a infecção, pode ocorrer exaustão de células T após exposição persistente ao antígeno após transplante de enxerto, situação semelhante ocorre com a presença de aloantígeno. Foi demonstrado que a resposta das células T diminui com o tempo após o transplante de rim. Esses dados sugerem que a exaustão de células T desempenha um papel importante na tolerância de um enxerto, principalmente pela depleção de células T CD8 alorreativas. Vários estudos mostraram efeito positivo da infecção crônica na aceitação do enxerto e sua sobrevivência a longo prazo mediada em parte pela exaustão das células T. Também foi demonstrado que a exaustão de células T do receptor fornece condições suficientes para a transferência de células NK . Embora existam dados mostrando que a indução da exaustão das células T pode ser benéfica para o transplante, ela também traz desvantagens entre as quais podem ser contados o aumento do número de infecções e o risco de desenvolvimento de tumor.

Durante o câncer

Durante o câncer, a exaustão das células T desempenha um papel na proteção do tumor. De acordo com pesquisas, algumas células associadas ao câncer, bem como as próprias células tumorais, podem induzir ativamente a exaustão das células T no local do tumor. A exaustão das células T também pode desempenhar um papel nas recaídas do câncer, como foi mostrado na leucemia. Alguns estudos sugeriram que é possível prever a recidiva da leucemia com base na expressão dos receptores inibitórios PD-1 e TIM-3 pelas células T. Muitos experimentos e ensaios clínicos enfocaram os bloqueadores do ponto de controle imunológico na terapia do câncer, com alguns deles aprovados como terapias válidas que agora estão em uso clínico. Os receptores inibitórios direcionados por esses procedimentos médicos são vitais para a exaustão das células T e bloqueá-los pode reverter essas mudanças.

Veja também

Referências

links externos