Célula T helper 17 - T helper 17 cell
As células T auxiliares 17 ( T h 17 ) são um subconjunto de células T auxiliares pró-inflamatórias definidas pela sua produção de interleucina 17 (IL-17). Eles estão relacionados às células T reguladoras e os sinais que fazem com que os T h 17s se diferenciem, na verdade, inibem a diferenciação de Tregs. No entanto, T h 17s são distintos em termos de desenvolvimento das linhagens T h 1 e T h 2 . As células T h 17 desempenham um papel importante na manutenção das barreiras da mucosa e contribuindo para a eliminação do patógeno nas superfícies da mucosa; tais células Th17 protetoras e não patogênicas foram denominadas células Treg17 .
Eles também foram implicados em doenças autoimunes e inflamatórias. A perda de populações de células T h 17 nas superfícies da mucosa tem sido associada à inflamação crônica e translocação microbiana. Estas células Th17 regulatórias podem ser geradas por TGF-beta mais IL-6 in vitro.
Diferenciação
Como as células T reguladoras convencionais (Treg), a indução de células Treg17 reguladoras pode desempenhar um papel importante na modulação e prevenção de certas doenças autoimunes. As células Treg17 (Regulatórias Th17 ) são geradas a partir de células T CD4 +.
O fator de transformação de crescimento beta (TGF-β), interleucina 6 (IL-6), interleucina 21 (IL-21) e interleucina 23 (IL-23) contribuem para a formação de T h 17 em camundongos e humanos. Os principais fatores na diferenciação das células T h 17 são o transdutor de sinal e o ativador da transcrição 3 ( Stat3 ) e os receptores órfãos relacionados ao receptor de ácido retinóico gama ( RORγ ) e alfa (RORα). As células T h 17 são diferenciadas quando as células T naive são expostas às citocinas mencionadas acima. Essas citocinas são produzidas por células apresentadoras de antígenos ativados (APCs) após o contato com patógenos. As células T h 17 podem alterar seu programa de diferenciação, em última análise, dando origem a células patogênicas protetoras ou pró-inflamatórias. As células T h 17 protetoras e não patogênicas induzidas por IL-6 e TGF-β são denominadas células Treg17 . As células T h 17 patogênicas são induzidas por IL-23 e IL-1β . IL-21, produzida pelas próprias células T h 17, também mostrou iniciar uma via alternativa para a ativação das populações T h 17. Tanto o interferon gama (IFNγ) quanto a IL-4 , os principais estimuladores da diferenciação de T h 1 e T h 2, respectivamente, mostraram inibir a diferenciação de T h 17.
Semelhante às células Th17, o desenvolvimento de Treg17 dependeu do fator de transcrição Stat3 .
Função
As células T h 17 desempenham um papel na imunidade adaptativa protegendo o corpo contra patógenos. No entanto, a imunidade antifúngica parece estar limitada a locais específicos com efeitos prejudiciais observados. Suas principais citocinas efetoras são IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22, além do fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos ( GM-CSF ). As citocinas da família IL-17 (IL-17A e IL-17F) têm como alvo células do sistema imunológico inato e células epiteliais, entre outras, para produzir G-CSF e IL-8 (CXCL8), o que leva à produção e recrutamento de neutrófilos . Desta forma, a linhagem de células T h 17 parece ser um dos três principais subconjuntos de células T efetoras, uma vez que essas células estão envolvidas na regulação de neutrófilos, enquanto as células Th2 regulam eosinófilos , basófilos e mastócitos , e as células Th1 regulam macrófagos e monócitos . Assim, três subconjuntos de células T auxiliares são capazes de influenciar a parte mieloide do sistema imunológico, amplamente responsável pela defesa inata contra patógenos.
As células Treg17 com fenótipo regulatório com propriedades imunossupressoras in vivo no intestino também foram identificadas como células rTh17.
As células Treg17 produzem IL-17 e IL-10 e baixo nível de IL-22 e suprimem as respostas autoimunes e outras respostas imunológicas. As células T CD4 + polarizadas com IL-23 e IL-6 são patogênicas após a transferência adotiva no diabetes tipo 1, enquanto as células polarizadas com TGF-beta e IL-6 não são patogênicas., O receptor de hidrocarboneto de aril intracelular (AhR), que é ativado por certos compostos aromáticos, é especificamente expresso em células Treg17. Essas células são reguladas por IL-23 e TGF-beta. A produção de IL-22 neste subconjunto de células Th17 é regulada por AhR e as células Treg17 dependem da ativação do fator de transcrição Stat3 . Em um estado estacionário, os ligantes TGF-beta e AhR induzem baixa expressão de IL-22 juntamente com alta expressão de AhR, c-MAF, IL-10 e IL-21 que podem desempenhar um papel protetor na regeneração celular e homeostase do microbioma hospedeiro .
As células T h 17 medeiam a regressão de tumores em camundongos, mas também promovem a formação de tumor induzida por inflamação do cólon em camundongos. Como outras células T auxiliares, as células T h 17 interagem intimamente com as células B em resposta a patógenos. As células T h 17 estão envolvidas no recrutamento de células B por meio da sinalização da quimiocina CXCL13, e a atividade T h 17 pode estimular a produção de anticorpos.
As células Treg17 regulam a função das células Th17, que têm papel importante na defesa do hospedeiro contra patógenos fúngicos e bacterianos e participam da patogênese de múltiplas doenças inflamatórias e autoimunes. A deleção seletiva de Stat3 causou colite espontânea grave devido à falta de células Treg17 e aumento de células Th17 patogênicas. O mecanismo de ação das células Treg17 é a expressão do receptor de quimiocina CCR6 , que facilita o tráfego para áreas de inflamação Th17. Isso também é visto em doenças humanas, como glomerulonefrite (GN) nos rins. A conversão de células Th17 patogênicas in vivo na conclusão de um processo de doença inflamatória por TGF-β resulta na geração de células semelhantes a Treg17. Também há conservação entre espécies de células Treg17.
Na doença
A desregulação das células T h 17 tem sido associada a distúrbios autoimunes e inflamação. No caso de doenças autoimunes, a superativação das células T h 17 pode causar uma quantidade inadequada de inflamação, como no caso da artrite reumatóide. As células T h 17 também mostraram ser necessárias para a manutenção da imunidade da mucosa. No HIV, a perda de populações de células T h 17 pode contribuir para a infecção crônica.
Papel nas doenças autoimunes
T h 17 células, particularmente T específicas para auto h 17 células, estão associados com doença auto-imune como a esclerose múltipla, artrite reumatóide e psoríase. A superativação do T h 17 contra o autoantígeno causará o complexo imune tipo 3 e a hipersensibilidade mediada pelo complemento. A artrite reumatóide ou reação de Arthus pertencem a esta categoria. Além da reatividade do autoantígeno, a biologia inerente das células Th17 às quinases MAP de baixa sinalização, especialmente Erk1 / 2 e p38, ajudam a sua sobrevivência ao recusar a morte celular induzida por ativação (AICD). Juntas, a superativação contra autoantígenos e a existência prolongada de células Th17 têm consequências deletérias em doenças autoimunes como a artrite reumatóide.
A erosão óssea causada por células osteoclásticas maduras é comum em pacientes com artrite reumatóide. As células T auxiliares ativadas, como Th1, Th2 e Th17, são encontradas na cavidade sinovial durante o período de inflamação devido à artrite reumatóide. Os mecanismos conhecidos associados à diferenciação de precursores de osteoclastos em osteoclastos maduros envolvem as moléculas de sinalização produzidas por células imuno-associadas, bem como o contato direto célula a célula de osteoblastos e precursores de osteoclastos. No entanto, foi sugerido que Th17 também pode desempenhar um papel mais importante na diferenciação de osteoclastos por meio do contato célula a célula com precursores de osteoclastos.
As células T h 17 podem contribuir para o desenvolvimento da resposta asmática de fase tardia devido ao seu aumento na expressão gênica em relação às células Treg .
Contribuição das células Th17 na patogênese do HIV
O esgotamento das populações de células Th17 no intestino rompe a barreira intestinal, aumenta os níveis de movimento das bactérias para fora do intestino por meio da translocação microbiana e contribui para a infecção crônica pelo HIV e a progressão para AIDS. A translocação microbiana resulta em bactérias movendo-se para fora do lúmen intestinal, para a lâmina própria , para os gânglios linfáticos e além para os tecidos não linfáticos. Pode causar a ativação imune constante observada em todo o corpo nos estágios finais do HIV. O aumento das populações de células Th17 no intestino demonstrou ser um tratamento eficaz e possivelmente preventivo.
Embora todas as células T CD4 + intestinais sejam gravemente depletadas pelo HIV, a perda de células Th17 intestinais em particular tem sido associada a sintomas de infecção crônica e patogênica por HIV e SIV. A translocação microbiana é um fator importante que contribui para a inflamação crônica e ativação imunológica no contexto do HIV. Em casos não patogênicos de SIV, a translocação microbiana não é observada. As células Th17 previnem a infecção por HIV grave, mantendo a barreira epitelial intestinal durante a infecção pelo HIV no intestino. Por causa de seus altos níveis de expressão do CCR5, o co-receptor do HIV, eles são preferencialmente infectados e esgotados. Assim, é por meio da depleção das células Th17 que ocorre a translocação microbiana.
Além disso, a perda de células Th17 no intestino leva a uma perda de equilíbrio entre as células Th17 inflamatórias e as células Treg, suas contrapartes antiinflamatórias. Devido às suas propriedades imunossupressoras, acredita-se que diminuam a resposta antiviral ao HIV, contribuindo para a patogênese. Há mais atividade Treg em comparação com a atividade Th17, e a resposta imune ao vírus é menos agressiva e eficaz.
Foi demonstrado que a revitalização das células Th17 diminui os sintomas de infecção crônica, incluindo a diminuição da inflamação, e resulta em melhores respostas ao tratamento anti-retroviral altamente ativo (HAART) . Este é um achado importante - a translocação microbiana resulta em falta de resposta à HAART. Os pacientes continuam a apresentar sintomas e não apresentam uma carga viral tão reduzida quanto o esperado. Em um modelo de macaco SIV-rhesus, verificou-se que a administração de IL-21 , uma citocina que estimula a diferenciação e proliferação Th17, diminui a translocação microbiana ao aumentar as populações de células Th17. Espera-se que mais imunoterapias direcionadas às células Th17 possam ajudar os pacientes que não respondem bem à HAART.
Além disso, as células Th17 são reservatórios celulares de vírus em pacientes submetidos à terapia antirretroviral (além do principal santuário celular que são as células Th foliculares) e devem contribuir para a latência da infecção pelo HIV (Gosselin et al. J Immunol 2010).
Contribuição das células Th17 na tuberculose
Estudos recentes reconheceram que as células T Th17 podem desempenhar um papel na tuberculose. Células T polifuncionais com características de células T Th17 são depletadas em indivíduos que progridem para TB ativa após a infecção. Em tecido pulmonar recentemente ressecado, de indivíduos com TB ativa ou prévia, foram identificadas células T CD4 + que são enriquecidas em células produtoras de IL-17, incluindo células T específicas para antígenos. Um estudo de coorte realizado no Peru demonstrou que os indivíduos que progrediram para desenvolver TB ativa após a infecção foram esgotados em células T Th17 funcionantes.
Papel da vitamina D
Verificou-se que a forma ativa da vitamina D (1,25-Diidroxivitamina D3) 'prejudica gravemente' a produção das citocinas IL-17 e IL-17F pelas células Th17. Assim, a forma ativa da vitamina D é um inibidor direto da diferenciação de Th17. Dessa forma, a administração oral de vitamina D3 foi proposta como uma ferramenta promissora para o tratamento de doenças mediadas por Th17. Em pacientes jovens com asma, as células dendríticas tratadas com 1,25-Diidroxivitamina D3 reduziram significativamente a porcentagem de células Th17, bem como a produção de IL-17.
História da pesquisa
Pesquisa intensiva iniciada em 2004 em modelos de camundongos elucidou seus fatores de transcrição e as citocinas que provocam a diferenciação.
Referências