Célula T auxiliar - T helper cell

Ativação de macrófagos ou células B por células T auxiliares

As células T auxiliares ( T h células ), também conhecidos como CD4 + células ou células CD4-positivas , são um tipo de célula T que desempenham um papel importante no sistema imune , em particular no sistema imunitário adaptativo . Como o nome sugere, eles "ajudam" a atividade de outras células do sistema imunológico ao liberar citocinas , pequenas proteínas mediadoras que alteram o comportamento das células-alvo que expressam receptores para essas citocinas. Essas células ajudam a polarizar a resposta imune no tipo apropriado, dependendo da natureza do insulto imunológico ( vírus vs. bactéria extracelular vs. bactéria intracelular vs. helmintos vs. fungo vs. protista). Eles são geralmente considerados essenciais na troca de classe de anticorpos de células B , quebrando a tolerância cruzada em células dendríticas, na ativação e no crescimento de células T citotóxicas e na maximização da atividade bactericida de fagócitos , como macrófagos e neutrófilos .

As células T h maduras expressam a proteína de superfície CD4 e são referidas como células T CD4 + . Essas células T CD4 + são geralmente tratadas como tendo um papel predefinido como células T auxiliares dentro do sistema imunológico . Por exemplo, quando uma célula apresentadora de antígeno exibe um antígeno peptídico nas proteínas MHC de classe II , uma célula CD4 + ajudará essas células por meio de uma combinação de interações de célula a célula (por exemplo, CD40 (proteína) e CD40L ) e por meio de citocinas .

O CD154 , também chamado de ligante de CD40 ou CD40L , é uma proteína da superfície celularque medeia a função auxiliar das células T em um processo dependente de contato e é um membro dasuperfamília de moléculasdo TNF . Ele se liga ao CD40 nas células apresentadoras de antígenos (APC), o que leva a muitos efeitos dependendo do tipo de célula alvo. O CD154 atua como uma molécula coestimuladora e é particularmente importante em um subconjunto de células T chamadas células auxiliares foliculares T ( células T FH ). EmcélulasT FH , o CD154 promove a maturação e função das células B, envolvendo o CD40 na superfície das células B e, portanto, facilitando a comunicação célula-célula. Um defeito neste gene resulta na incapacidade de se submeter à troca de classe de imunoglobulina e está associado à síndrome de hiper IgM . A ausência de CD154 também interrompe a formação de centros germinativos e, portanto, proíbe a maturação por afinidade do anticorpo, um processo importante no sistema imune adaptativo que permite a geração de anticorpos de alta afinidade que protegem contra futuros desafios por patógenos.

A importância das células T auxiliares coletivamente pode ser vista a partir do HIV , um vírus que infecta principalmente células T CD4 + (mas é capaz de infectar outras células importantes do sistema imunológico, como macrófagos que expressam CD4). Nos estágios avançados da infecção pelo HIV, a perda de células T CD4 + funcionais leva ao estágio sintomático da infecção conhecido como síndrome da imunodeficiência adquirida ( AIDS ). Quando o HIV é detectado no início do sangue ou outros fluidos corporais, a adesão adequada à terapia anti-retroviral impedirá a progressão do HIV para AIDS e permitirá que o corpo restaure naturalmente sua própria contagem de células CD4 (uma pequena proporção de indivíduos é capaz de alcançar o controle prolongado de carga viral sem declínio significativo nos níveis de células T ao longo do tempo sem o auxílio de terapia anti-retroviral, que são denominados " controladores de elite " ou " não progressores de longo prazo "). O HIV é um exemplo de distúrbio de imunodeficiência secundária . As imunodeficiências primárias são condições genéticas que resultam em defeitos imunológicos que impedem a eliminação adequada de infecções e as deficiências de células T são particularmente devastadoras. Um exemplo é a SCID (imunodeficiência combinada grave), que tem muitas causas e varia em seu fenótipo preciso dependendo da causa. Enquanto a maioria das formas de SCID resulta na ausência de ambas as linhagens de células T e B, a SCID atípica é caracterizada (em parte) por um nível normal de células B, mas profunda deficiência de células T. No entanto, devido à deficiência de células T auxiliares, as células B têm função profundamente prejudicada.

É fundamental entender que ver as células T h como uma entidade imunológica monolítica é falacioso porque elas são extremamente diversas em termos de função e sua interação com as células parceiras (isso é desenvolvido abaixo). Em geral, células T ingênuas maduras (aquelas que passaram pelos pontos de verificação de desenvolvimento no timo, mas ainda não encontraram seu antígeno cognato) são estimuladas por células apresentadoras de antígeno profissionais para adquirir um módulo efetor. Estes são definidos pela presença de um fator de transcrição determinante de linhagem (ou especificador de linhagem) (também chamado de regulador mestre , embora o termo tenha sido criticado por ser muito redutor). A perda de função em uma linhagem que especifica o fator de transcrição resulta na ausência da classe correspondente de células T auxiliares, o que pode ser devastador para a saúde do hospedeiro. Por exemplo, as células T reguladoras convencionais ( células T reg ) são definidas pela expressão de FoxP3 (Forkhead Box P3) e a perda da função deste fator de transcrição resulta em uma condição chamada síndrome IPEX (imunodisregulação polendocrinopatia, enteropatia ligada ao X), que é caracterizado por respostas imunes fora de controle que causam danos graves aos tecidos, bem como doença autoimune fulminante (observe que esta é uma doença autoimune e não meramente a presença de autorreatividade) porque esta população de células T auxiliares não está presente para amortecê-las. Em alguns casos, uma mutação de perda de função pode ocorrer mais a montante do fator de transcrição que especifica a linhagem. Por exemplo, na síndrome de Hiper IgE há uma mutação no gene STAT3 que é responsável por induzir o fator de transcrição RORγT em resposta à combinação de TGF-β e IL-6 ou IL-21 que especifica células T H 17. Como resultado da ausência dessas células, os pacientes têm infecções fúngicas graves e têm dificuldade em responder a patógenos bacterianos piogênicos (embora também tenham outros defeitos imunológicos porque STAT3 também está envolvida em outras vias de sinalização). A deficiência de STAT3 também compromete a capacidade de gerar células T FH .

Ativação de células T auxiliares ingênuas

Ativação de células B dependentes de células T, mostrando células B de células TH2 (à esquerda) (à direita) e várias moléculas de interação feitas por conta própria de acordo com Janeway et al, Immunologie (Berlin, 2002)

Após o desenvolvimento das células T no timo , essas células (denominadas emigrantes tímicos recentes (RTE)) saem do timo e se dirigem aos órgãos linfoides secundários (SLO; baço e nódulos linfáticos ). Digno de nota, apenas uma minoria muito pequena de células T egressas do timo (as estimativas geralmente variam de 1-5%, mas alguns especialistas acham que mesmo isso é generoso). A maturação de RTE em SLO resulta na geração de células T maduras ingênuas (ingênuas, o que significa que nunca foram expostas ao antígeno ao qual estão programadas para responder), mas as células T ingênuas agora carecem ou têm expressão de RTE regulada para baixo (reduzida) marcadores de superfície relacionados, como CD31 , PTK7 , receptor de complemento 1 e 2 ( CR1 , CR2 ) e a produção de interleucina 8 (IL-8) . Como todas as células T, elas expressam o complexo receptor de células T - CD3 . O receptor de células T (TCR) consiste em regiões constantes e variáveis. A região variável determina a qual antígeno a célula T pode responder. As células T CD4 + têm TCRs com afinidade para MHC de Classe II , e CD4 está envolvido na determinação da afinidade de MHC durante a maturação no timo . As proteínas do MHC de classe II geralmente são encontradas apenas na superfície das células apresentadoras de antígenos profissionais (APCs). As células apresentadoras de antígenos profissionais são principalmente células dendríticas , macrófagos e células B , embora as células dendríticas sejam o único grupo de células que expressa MHC Classe II constitutivamente (em todos os momentos). Algumas APCs também ligam antígenos nativos (ou não processados) à sua superfície, como células dendríticas foliculares (estas não são o mesmo tipo de células que as células dendríticas do sistema imunológico, mas têm uma origem não hematopoiética e, em geral, não têm MHC Classe II, o que significa que não são verdadeiras células apresentadoras de antígenos profissionais; no entanto, as células dendríticas foliculares podem adquirir proteínas MHC de Classe II por meio de exossomos que se ligam a elas). As células T requerem que os antígenos sejam processados em fragmentos curtos que formam epítopos lineares em MHC de classe II (no caso de células T auxiliares porque expressam CD4) ou MHC de classe I (no caso de células T citotóxicas que expressam CD8 ). Os bolsos de ligação do MHC Classe II são flexíveis em relação ao comprimento dos peptídeos que seguram. Geralmente, existem 9 resíduos de aminoácidos centrais com vários aminoácidos flanqueadores que formam um comprimento de cerca de 12-16 aminoácidos no total, mas são conhecidos por conter até 25 aminoácidos. Em comparação, as proteínas MHC de classe I têm geralmente 9-10 peptídeos de comprimento. A ativação de células T naive é comumente explicada em termos do modelo de 3 sinais, elaborado a seguir.

Ativação (sinal 1)

A apresentação do antígeno estimula as células T CD8 + e CD4 + naïve a se tornarem, respectivamente, células CD8 + "citotóxicas" maduras e células CD4 + "auxiliares".

Durante uma resposta imune, as células apresentadoras de antígenos profissionais (APCs) endocitose antígenos (normalmente bactérias ou vírus ), que passam por processamento , então viajam do local da infecção para os nódulos linfáticos . Normalmente, o APC responsável é uma célula dendrítica. Se o antígeno expressa padrões moleculares apropriados (às vezes conhecido como sinal 0), ele pode induzir a maturação da célula dendrítica, o que resulta em expressão aumentada de moléculas coestimulatórias necessárias para ativar as células T (ver sinal 2) e MHC Classe II. Uma vez nos linfonodos, as APCs começam a apresentar peptídeos de antígenos que estão ligados ao MHC de Classe II, permitindo que as células T CD4 + que expressam os TCRs específicos contra o complexo peptídeo / MHC se ativem.

Quando uma célula T h encontra e reconhece o antígeno em um APC, o complexo TCR - CD3 liga-se fortemente ao complexo peptídeo-MHC presente na superfície de APCs profissionais. CD4 , um co-receptor do complexo TCR, também se liga a uma seção diferente da molécula de MHC. Estima-se que aproximadamente 50 dessas interações são necessárias para a ativação de uma célula T auxiliar e conjuntos conhecidos como microclusters foram observados formando-se entre os complexos TCR-CD3-CD4 da célula T e as proteínas MHC Classe II da célula dendrítica na zona de contato. Quando todos eles se juntam, o CD4 é capaz de recrutar uma quinase chamada Lck, que fosforila os motivos de ativação de imunotirosina (ITAMs) presentes nas cadeias CD3 gama, delta, épsilon e zeta. A proteína ZAP-70 pode ligar esses ITAMs fosforilados por meio de seu domínio SH2 e, então, ela mesma se torna fosforilada, onde orquestra a sinalização a jusante necessária para a ativação de células T. A ativação de Lck é controlada pelas ações opostas de CD45 e Csk . CD45 ativa Lck por desfosforilação de uma tirosina em sua cauda C-terminal, enquanto Csk fosforila Lck naquele local. A perda de CD45 produz uma forma de SCID porque a falha em ativar Lck impede a sinalização de células T apropriada. As células T de memória também fazem uso dessa via e têm níveis mais elevados de Lck expresso e a função de Csk é inibida nessas células.

A ligação do antigénio MHC para o complexo de TCR e CD4 também pode ajudar a APC e o T h aderem célula durante T h a activação das células, mas a integrina protea LFA-1 na célula T e ICAM na APC são as moléculas primárias de adesão nesta interação celular.

Não se sabe qual é o papel da região extracelular relativamente volumosa do CD45 durante as interações celulares, mas o CD45 tem várias isoformas que mudam de tamanho dependendo da ativação da célula T h e do estado de maturação. Por exemplo, CD45 encurta em comprimento após a ativação de T h (CD45RA + para CD45RO + ), mas se esta mudança no comprimento influencia a ativação é desconhecido. Foi proposto que o CD45RA maior pode diminuir a acessibilidade do receptor de células T para a molécula de antígeno-MHC, necessitando assim de um aumento na afinidade (e especificidade) da célula T para ativação. No entanto, uma vez que a ativação tenha ocorrido, o CD45 encurta, permitindo interações mais fáceis e ativação como uma célula T auxiliar efetora.

Sobrevivência (sinal 2)

Tendo recebido o primeiro sinal TCR / CD3, a célula T naïve deve ativar uma segunda via bioquímica independente, conhecida como Sinal 2. Esta etapa de verificação é uma medida de proteção para garantir que uma célula T está respondendo a um antígeno estranho. Se este segundo sinal não estiver presente durante a exposição inicial ao antígeno, a célula T presume que é auto-reativa. Isso faz com que a célula se torne anérgica (a anergia é gerada a partir das alterações bioquímicas desprotegidas do Sinal 1). As células anérgicas não responderão a nenhum antígeno no futuro, mesmo se ambos os sinais estiverem presentes mais tarde. Acredita-se geralmente que essas células circulam por todo o corpo sem nenhum valor até que sofram apoptose .

O segundo sinal envolve uma interação entre o CD28 na célula T CD4 + e as proteínas CD80 (B7.1) ou CD86 (B7.2) nas APCs profissionais. Tanto o CD80 quanto o CD86 ativam o receptor CD28. Essas proteínas também são conhecidas como moléculas coestimulatórias .

Embora o estágio de verificação seja necessário para a ativação de células T auxiliares virgens, a importância desse estágio é melhor demonstrada durante o mecanismo de ativação semelhante de células T citotóxicas CD8 + . Como as células T CD8 + virgens não têm tendência real para fontes estranhas, essas células T devem contar com a ativação de CD28 para a confirmação de que reconhecem um antígeno estranho (já que CD80 / CD86 é expresso apenas por APCs ativas). O CD28 desempenha um papel importante na redução do risco de autoimunidade das células T contra os antígenos do hospedeiro.

Uma vez que a célula T virgem tem ambas as vias ativadas, as mudanças bioquímicas induzidas pelo Sinal 1 são alteradas, permitindo que a célula se ative em vez de sofrer anergia. O segundo sinal fica obsoleto; apenas o primeiro sinal é necessário para ativação futura. Isso também é verdadeiro para as células T de memória, que é um exemplo de imunidade aprendida . Respostas mais rápidas ocorrem após a reinfecção porque as células T de memória já foram confirmadas e podem produzir células efetoras muito mais cedo.

Diferenciação (sinal 3)

Uma vez que a ativação de dois sinais está completa, a célula T auxiliar (T h ) então se permite proliferar . Ele consegue isso ao liberar um potente fator de crescimento de células T chamado interleucina 2 (IL-2), que atua sobre si mesmo de forma autócrina . As células T ativadas também produzem a subunidade alfa do receptor de IL-2 ( CD25 ou IL-2R), permitindo um receptor totalmente funcional que pode se ligar à IL-2, que por sua vez ativa as vias de proliferação de células T.

A secreção autócrina ou parácrina de IL-2 pode ligar-se à mesma célula T h ou T h vizinhas através do IL-2R, conduzindo assim a proliferação e expansão clonal. As células T h que recebem os sinais de ativação e proliferação se tornarão células T h 0 (T helper 0), células que secretam IL-2, IL-4 e interferon gama (IFN-γ). As células T h 0 irão então se diferenciar em células T h 1 ou T h 2 dependendo do ambiente da citocina . IFN-γ conduz a produção de células T h 1 enquanto IL-10 e IL-4 inibem a produção de células T h 1. Por outro lado, IL-4 conduz a produção de células T h 2 e IFN-γ inibe as células T h 2. Essas citocinas são pleiotrópicas e realizam muitas outras funções da resposta imune.

Função Efetora

Em 1991, três grupos relataram a descoberta de CD154, que é a base molecular da função auxiliar das células T. Seth Lederman na Universidade de Columbia gerou um anticorpo monoclonal murino, 5c8, que inibiu a função auxiliar de células T dependentes de contato em células humanas que caracterizou a proteína de superfície de 32 kDa expressa transitoriamente em células T CD4 + . Richard Armitage, da Immunex, clonou um cDNA que codifica para CD154 pesquisando uma biblioteca de expressão com CD40-Ig. Randolph Noelle, da Dartmouth Medical School, gerou um anticorpo que se ligou a uma proteína de 39 kDa em células T murinas e inibiu a função auxiliar.

Determinação da resposta das células T efetoras

As células T auxiliares são capazes de influenciar uma variedade de células imunes, e a resposta das células T gerada (incluindo os sinais extracelulares , como as citocinas ) pode ser essencial para um resultado bem-sucedido da infecção. Para serem eficazes, as células T auxiliares devem determinar quais citocinas permitirão que o sistema imunológico seja mais útil ou benéfico para o hospedeiro. Compreender exatamente como as células T auxiliares respondem aos desafios imunológicos é atualmente de grande interesse em imunologia , porque tal conhecimento pode ser muito útil no tratamento de doenças e no aumento da eficácia da vacinação .

Modelo T h 1 / T h 2

As células T auxiliares em proliferação que se desenvolvem em células T efetoras se diferenciam em dois subtipos principais de células conhecidas como células T h 1 e T h 2 (também conhecidas como células T auxiliares Tipo 1 e Tipo 2, respectivamente).

As células T h 1 auxiliares levam a um aumento da resposta mediada por células (principalmente por macrófagos e células T citotóxicas ), tipicamente contra bactérias intracelulares e protozoários. Eles são desencadeados pela citocina polarizadora IL-12 e suas citocinas efetoras são IFN-γ e IL-2. As principais células efetoras da imunidade T h 1 são macrófagos, bem como células T CD8, células B de IgG e células T CD4 IFN-γ. Os principais fatores de transcrição de T h 1 são STAT4 e T-bet. O IFN-γ secretado pelas células T CD4 pode ativar macrófagos para fagocitar e digerir bactérias intracelulares e protozoários. Além disso, o IFN-γ pode ativar a iNOS (óxido nítrico sintase induzível) para produzir radicais livres de óxido nítrico para matar diretamente bactérias intracelulares e protozoários. A hiperativação de T h 1 contra autoantígenos causará reação de hipersensibilidade Tipo IV ou de tipo retardado. A reação tuberculínica ou diabetes tipo 1 pertencem a esta categoria de autoimunidade.

As células auxiliares T h 2 levam a uma resposta imune humoral , tipicamente contra parasitas extracelulares, como helmintos . São desencadeados pelas citocinas polarizadoras IL-4 e IL-2, e suas citocinas efetoras são IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 e IL-25. As principais células efetoras são eosinófilos, basófilos e mastócitos, bem como células B e células T CD4 IL-4 / IL-5. Os principais fatores de transcrição de T h 2 são STAT6 e GATA3 . IL-4 é a citocina de feedback positivo para a diferenciação de células T h 2. Além disso, a IL-4 estimula as células B a produzirem anticorpos IgE, que por sua vez estimulam os mastócitos a liberar histamina , serotonina e leucotrieno para causar broncoconstrição, peristaltismo intestinal, acidificação do fluido gástrico para expelir helmintos. A IL-5 das células T CD4 ativará os eosinófilos para atacar os helmintos. A IL-10 suprime a diferenciação das células T h 1 e a função das células dendríticas. A superativação de T h 2 contra o antígeno causará hipersensibilidade do Tipo I, que é uma reação alérgica mediada por IgE. A rinite alérgica, a dermatite atópica e a asma pertencem a esta categoria de hiperativação. Além de expressar diferentes citocinas, as células T h 2 também diferem das células T h 1 em seus glicanos de superfície celular (oligossacarídeos), o que as torna menos suscetíveis a alguns indutores de morte celular.

Modelo T h 1 / T h 2 para células T auxiliares. Um antígeno é ingerido e processado por um APC . Apresenta fragmentos dele para as células T. O superior, T h 0, é uma célula T auxiliar. O fragmento é apresentado a ele por MHC2 . IFN-γ, interferão γ ; TGF-β, fator de crescimento transformador β ; mø, macrófago ; IL-2, interleucina 2 ; IL-4, interleucina 4
Dicotomia Th1 / Th2
Tipo 1 / T h 1 Tipo 2 / T h 2
Tipo de célula principal do parceiro Macrófago , célula T CD8 + Células B , eosinófilos , mastócitos
Citocinas produzidas Interferon gama (IFNγ) e TNF-β . A produção de interleucina 2 e interleucina 10 foi relatada em células T h 1 ativadas . Interleucina 4 , interleucina 5 , interleucina 6 , interleucina 9 , interleucina 10 , interleucina 13
Estimulação imunológica promovida Sistema imunológico celular . Maximiza a eficácia de eliminação dos macrófagos e a proliferação de células T CD8 + citotóxicas . Também promove a produção de IgG, um anticorpo opsonizante. Sistema imunológico humoral . Estimula a proliferação de células B , para induzir a troca de classe de anticorpos de células B e para aumentar a produção de anticorpos neutralizantes (IgG, IgM e IgA, bem como anticorpos IgE).
Outras funções A citocina Tipo 1 IFNγ aumenta a produção de interleucina 12 por células dendríticas e macrófagos e, por meio de feedback positivo, IL-12 estimula a produção de IFNγ em células T auxiliares, promovendo assim o perfil T h 1. O IFNγ também inibe a produção de citocinas como a interleucina 4 , uma importante citocina associada à resposta do Tipo 2 e, portanto, também atua para preservar sua própria resposta. A resposta do Tipo 2 promove seu próprio perfil usando duas citocinas diferentes. A interleucina 4 atua nas células T auxiliares para promover a produção de citocinas T h 2 (incluindo ela mesma; é auto-reguladora), enquanto a interleucina 10 (IL-10) inibe uma variedade de citocinas, incluindo interleucina 2 e IFNγ em células T auxiliares e IL-12 em células dendríticas e macrófagos. A ação combinada dessas duas citocinas sugere que, uma vez que a célula T decidiu produzir essas citocinas, essa decisão é preservada (e também incentiva outras células T a fazer o mesmo).

Embora saibamos sobre os tipos de padrões de citocinas que as células T auxiliares tendem a produzir, entendemos menos sobre como os próprios padrões são decididos. Várias evidências sugerem que o tipo de APC que apresenta o antígeno para a célula T tem uma grande influência em seu perfil. Outras evidências sugerem que a concentração de antígeno apresentada à célula T durante a ativação primária influencia sua escolha. A presença de algumas citocinas (como as mencionadas acima) também influenciará a resposta que eventualmente será gerada, mas nosso entendimento está longe de ser completo.

Células auxiliares T h 17

As células auxiliares T h 17 são um subconjunto de células T auxiliares distintas do desenvolvimento das linhagens T h 1 e T h 2 que produzem interleucina 17 (IL-17). As células T h produzem IL-17, que é uma substância pró-inflamatória. Isso significa que é especialmente bom no combate a patógenos extracelulares e fungos.

Células auxiliares THαβ

As células auxiliares THαβ fornecem imunidade ao hospedeiro contra vírus. Sua diferenciação é desencadeada por IFN α / β ou IL-10 . Sua principal citocina efetora é a IL-10. Suas principais células efetoras são as células NK , bem como as células T CD8, células B IgG e células T CD4 IL-10. Os principais fatores de transcrição do THαβ são STAT1 e STAT3, bem como IRFs. A IL-10 das células T CD4 ativa o ADCC das células NK para células infectadas com vírus de apoptose e para induzir a fragmentação do DNA do hospedeiro e do vírus. O IFN alfa / beta pode suprimir a transcrição para evitar a replicação e transmissão do vírus. A superativação de THαβ contra autoantígeno causará hipersensibilidade citotóxica dependente de anticorpo tipo 2. A miastenia gravis ou doença de Graves pertencem a esta categoria.

Limitações para o modelo T h 1 / T h 2

As interações entre as citocinas do modelo T h 1 / T h 2 podem ser mais complicadas em alguns animais. Por exemplo, a citocina T h 2 IL-10 inibe a produção de citocinas de ambos os subconjuntos T h em humanos. A IL-10 humana (hIL-10) suprime a proliferação e a produção de citocinas de todas as células T e a atividade dos macrófagos, mas continua a estimular as células plasmáticas , garantindo que a produção de anticorpos ainda ocorra. Como tal, não se acredita que hIL-10 promova verdadeiramente a resposta T h 2 em humanos, mas atua para prevenir a superestimulação de células T auxiliares enquanto maximiza a produção de anticorpos .

Existem também outros tipos de células T que podem influenciar a expressão e ativação de células T auxiliares, como células T reguladoras naturais , juntamente com perfis de citocinas menos comuns, como o subconjunto T h 3 de células T auxiliares. Termos como "regulador" e "supressão" tornaram-se ambíguos após a descoberta de que as células T CD4 + auxiliares também são capazes de regular (e suprimir) suas próprias respostas fora das células T reguladoras dedicadas.

Uma grande diferença entre as células T regulatórias e as células T efetoras é que as células T regulatórias normalmente servem para modular e desativar a resposta imune, enquanto os grupos de células T efetoras geralmente começam com citocinas promotoras da imunidade e, em seguida, mudam para citocinas inibitórias mais tarde em seu ciclo de vida. Este último é uma característica das células T h 3, que se transformam em um subconjunto regulador após sua ativação inicial e produção de citocinas.

Ambas as células T reguladoras e T h células 3 produzir a citocina fator de crescimento transformador-beta (TGF-β) e IL-10. Ambas as citocinas são inibidoras das células T auxiliares; O TGF-β suprime a atividade da maior parte do sistema imunológico. Há evidências que sugerem que o TGF-β pode não suprimir células Th2 ativadas tão efetivamente quanto pode suprimir células ingênuas, mas normalmente não é considerado uma citocina Th2.

A caracterização de outro novo subtipo de T helper, células T helper 17 (T h 17) lançou mais dúvidas sobre o modelo básico de T h 1 / T h 2. Essas células produtoras de IL-17 foram inicialmente descritas como uma população patogênica implicada na autoimunidade, mas agora acredita-se que tenham suas próprias funções efetoras e regulatórias distintas. Digno de nota, evidências recentes sugerem que a plasticidade funcional é uma capacidade intrínseca das células T auxiliares. De fato, um estudo em camundongos demonstrou que as células T h 17 se transformam em células T h 1 in vivo . Além disso, um estudo subsequente mostrou que a extensa plasticidade das células T auxiliares também é proeminente no homem.

Muitas das citocinas neste artigo também são expressas por outras células do sistema imunológico (consulte citocinas individuais para obter detalhes), e está se tornando claro que, embora o modelo T h 1 / T h 2 original seja esclarecedor e forneça informações sobre as funções do auxiliar T células, é muito simples definir toda a sua função ou ações. Alguns imunologistas questionam o modelo completamente, já que alguns estudos in vivo sugerem que as células T auxiliares individuais geralmente não correspondem aos perfis de citocinas específicas do modelo T h , e muitas células expressam citocinas de ambos os perfis. Dito isso, o modelo T h ainda desempenhou um papel importante no desenvolvimento de nossa compreensão dos papéis e do comportamento das células T auxiliares e das citocinas que elas produzem durante uma resposta imune.

Estudos científicos recentes de Stockinger et al. revelou que outro subconjunto T auxiliar pode existir. As células Th9 são consideradas um subconjunto de células T produtoras de IL9 ( interleucina 9 ) focado na defesa de infecções por helmintos .

Célula T de memória

Historicamente, pensava-se que as células T de memória pertencessem aos subtipos efetores ou de memória central, cada um com seu próprio conjunto distinto de marcadores de superfície celular. As células T de memória central residem nos nódulos linfáticos, enquanto as células T efetoras de memória não têm o receptor de quimiocina CC tipo 7 (CCR7) e os receptores de L-selectina (CD62L), o que as impede de trafegar para os nódulos linfáticos.

Populações adicionais de células T de memória são agora conhecidas pela existência. Isso inclui células T (Trm) de memória residente em tecido e células T de memória virtual. O único tema unificador para todos os subtipos de células T de memória é que eles têm vida longa e podem se expandir rapidamente para um grande número de células T efetoras ao encontrar seu antígeno cognato. Por esse mecanismo, eles fornecem ao sistema imunológico "memória" contra patógenos previamente encontrados.

Papel na doença

Considerando o papel diverso e importante que as células T auxiliares desempenham no sistema imunológico, não é surpreendente que essas células freqüentemente influenciem a resposta imunológica contra doenças. Eles também parecem cometer erros ocasionais ou gerar respostas que seriam consideradas educadamente não benéficas. Na pior das hipóteses, a resposta da célula T auxiliar pode levar a um desastre e à morte do hospedeiro. Felizmente, essa é uma ocorrência muito rara.

Imunidade antitumoral

Hipersensibilidade

O sistema imunológico deve atingir um equilíbrio de sensibilidade para responder a antígenos estranhos sem responder aos antígenos do próprio hospedeiro. Quando o sistema imunológico responde a níveis muito baixos de antígeno, aos quais normalmente não deveria responder, ocorre uma resposta de hipersensibilidade . Acredita-se que a hipersensibilidade seja a causa da alergia e de algumas doenças autoimunes .

As reações de hipersensibilidade podem ser divididas em quatro tipos:

  • A hipersensibilidade do tipo 1 inclui distúrbios imunológicos comuns, como asma , rinite alérgica (febre dos fenos), eczema , urticária (urticária) e anafilaxia . Todas essas reações envolvem anticorpos IgE , que requerem uma resposta T h 2 durante o desenvolvimento de células T auxiliares. Os tratamentos preventivos, como corticosteróides e montelucaste , concentram-se na supressão de mastócitos ou outras células alérgicas; As células T não desempenham um papel principal durante a resposta inflamatória real. É importante notar que a alocação numérica dos "tipos" de hipersensibilidade não se correlaciona (e não tem nenhuma relação) com a "resposta" no modelo T h .
  • A hipersensibilidade do tipo 2 e do tipo 3 envolve complicações de anticorpos autoimunes ou de baixa afinidade. Em ambas as reações, as células T podem desempenhar um papel cúmplice na geração desses anticorpos auto-específicos, embora algumas dessas reações sob hipersensibilidade tipo 2 sejam consideradas normais em um sistema imunológico saudável (por exemplo, reações do fator Rhesus durante o parto é uma resposta imunológica normal contra antígenos infantis). A compreensão do papel das células T auxiliares nessas respostas é limitada, mas geralmente pensa-se que as citocinas T h 2 promoveriam tais distúrbios. Por exemplo, estudos sugeriram que o lúpus (SLE) e outras doenças autoimunes de natureza semelhante podem estar ligadas à produção de citocinas T h 2.
  • A hipersensibilidade do tipo 4 , também conhecida como hipersensibilidade do tipo retardado , é causada pela superestimulação das células do sistema imunológico, comumente linfócitos e macrófagos , resultando em inflamação crônica e liberação de citocinas. Os anticorpos não desempenham um papel direto neste tipo de alergia. As células T desempenham um papel importante nessa hipersensibilidade, pois se ativam contra o próprio estímulo e promovem a ativação de outras células; particularmente macrófagos via citocinas T h 1.

Outras hipersensibilidades celulares incluem doença auto-imune mediada por células T citotóxicas e um fenômeno semelhante; rejeição de transplante . As células T auxiliares são necessárias para alimentar o desenvolvimento dessas doenças. A fim de criar células T killer auto-reativas suficientes , a interleucina-2 deve ser produzida e fornecida pelas células T CD4 + . As células T CD4 + também podem estimular células, como células assassinas naturais e macrófagos, por meio de citocinas, como interferon-gama , encorajando essas células citotóxicas a matar células hospedeiras em certas circunstâncias.

O mecanismo que as células T killer usam durante a auto-imunidade é quase idêntico à sua resposta contra os vírus , e alguns vírus foram acusados ​​de causar doenças auto-imunes, como diabetes mellitus tipo 1 . A doença autoimune celular ocorre porque os sistemas de reconhecimento do antígeno do hospedeiro falham e o sistema imunológico acredita, por engano, que o antígeno do hospedeiro é estranho. Como resultado, as células T CD8 + tratam a célula hospedeira que apresenta aquele antígeno como infectada e continuam a destruir todas as células hospedeiras (ou, no caso de rejeição de transplante, órgão de transplante) que expressam esse antígeno.

Parte desta seção é uma simplificação. Muitas doenças autoimunes são mais complexas. Um exemplo bem conhecido é a artrite reumatóide , em que tanto os anticorpos quanto as células do sistema imunológico desempenham um papel na patologia. Geralmente, a imunologia da maioria das doenças autoimunes não é bem compreendida.


Infecção por HIV

Talvez o melhor exemplo da importância das células T CD4 + seja demonstrado com a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). O HIV atinge principalmente as células T CD4 + linfóides , mas pode infectar outras células que expressam CD4, como macrófagos e células dendríticas (ambos os grupos expressam CD4 em níveis baixos).

Foi proposto que durante a fase não sintomática da infecção pelo HIV, o vírus tem uma afinidade relativamente baixa para as células T (e tem uma afinidade mais alta para os macrófagos), resultando em uma taxa de eliminação lenta de células T CD4 + pelo sistema imunológico . Isso é inicialmente compensado pela produção de novas células T auxiliares do timo (originalmente da medula óssea ). Uma vez que o vírus se torna linfotrópico (ou T-trópico), no entanto, ele começa a infectar as células T CD4 + com muito mais eficiência (provavelmente devido a uma mudança nos co-receptores aos quais se liga durante a infecção), e o sistema imunológico fica sobrecarregado. Digno de nota, estudos recentes sugerem que apenas ~ 5% das células T CD4 derivadas de linfoides direcionadas pelo HIV são permissivas e tornam-se produtivamente infectadas com o vírus. Mais de 95% das células T CD4 que morrem estão em repouso e são incapazes de suportar uma infecção produtiva. Essas células sofrem infecção abortiva com HIV. A morte celular é desencadeada quando a célula hospedeira detecta intermediários de DNA estranho do HIV e inicia uma via de morte suicida na tentativa de proteger o hospedeiro, levando à ativação da caspase-1 em inflamassomas , causando piroptose (uma forma altamente inflamatória de morte celular programada).

Nesse ponto, ocorre uma inflamação crônica e os níveis de células T CD4 + funcionais começam a diminuir, eventualmente até um ponto em que a população de células T CD4 + é muito pequena para reconhecer toda a gama de antígenos que poderiam ser detectados. O esgotamento das células T CD4 e o desenvolvimento de inflamação crônica são processos característicos da patogênese do HIV que impulsionam a progressão para a síndrome da imunodeficiência adquirida ( AIDS ). As células T CD4 esgotadas para a contagem de células de menos de 200 células / μL no sangue durante a AIDS permitem que vários patógenos escapem do reconhecimento das células T, permitindo assim que infecções oportunistas que normalmente provocariam uma resposta de células T auxiliares para contornar o sistema imunológico. Embora essas situações de desvio completo ocorram apenas quando a resposta das células T auxiliares é absolutamente necessária para a eliminação da infecção, a maioria das infecções aumenta em gravidade e / ou duração porque as células T auxiliares do sistema imunológico fornecem uma resposta imunológica menos eficiente.

Dois componentes do sistema imunológico são particularmente afetados na AIDS, devido à sua dependência de células T CD4 + :

  1. As células T CD8 + não são estimuladas com a mesma eficácia durante o estágio da AIDS na infecção pelo HIV, tornando os pacientes com AIDS muito suscetíveis à maioria dos vírus, incluindo o próprio HIV. Este declínio na morte de células T CD4 + resulta na produção do vírus por um período mais longo (as células T CD4 + infectadas não são mortas tão rapidamente), aumentando a proliferação do vírus e acelerando o desenvolvimento da doença.
  2. A troca de classe de anticorpo diminui significativamente quando a função da célula T auxiliar falha. O sistema imunológico perde sua capacidade de melhorar a afinidade de seus anticorpos e não consegue gerar células B que podem produzir grupos de anticorpos como IgG e IgA . Esses efeitos se devem principalmente à perda de qualquer célula T auxiliar que possa interagir com o linfócito B corretamente. Outro sintoma da AIDS é a redução dos níveis de anticorpos devido à diminuição das citocinas T h 2 (e menos interações por células T auxiliares). Todas essas complicações resultam em um aumento da suscetibilidade a infecções bacterianas agressivas, especialmente em áreas do corpo não acessíveis aos anticorpos IgM .

Se o paciente não responde (ou não recebe) ao tratamento do HIV , geralmente sucumbirá a câncer ou infecções; o sistema imunológico finalmente atinge um ponto em que não é mais coordenado ou estimulado o suficiente para lidar com a doença.

A inibição da expansão das células T CD4 durante a infecção pelo HIV pode ocorrer devido à translocação microbiana de uma forma dependente de IL-10. O desencadeamento de PD-1 expresso em monócitos ativados por seu ligante PD-L1 induz a produção de IL-10, que inibe a função das células T CD4.

COVID-19

Na doença de coronavírus 2019 (COVID-19) , as células B , as células natural killer e as contagens de linfócitos totais diminuem, mas as células CD4 + e CD8 + diminuem muito mais. CD4 + baixo previu maior probabilidade de admissão à unidade de terapia intensiva , e a contagem de células CD4 + foi o único parâmetro que previu a duração do tempo para a depuração do RNA viral . Apesar dos níveis reduzidos de CD4 + , os pacientes COVID-19 com doença grave tinham níveis mais elevados de células T h 1 CD4 + do que os pacientes com doença moderada.

Veja também

Referências

Leitura adicional

links externos