Talassemia - Thalassemia
| Talassemia | |
|---|---|
| Outros nomes | Talassemia, anemia mediterrânea |
 | |
| Esfregaço de sangue periférico de uma pessoa com talassemia Delta Beta | |
| Pronúncia | |
| Especialidade | Hematologia |
| Sintomas | Sensação de cansaço , pele pálida , baço dilatado , pele amarelada , urina escura |
| Causas | Genético ( autossômico recessivo ) |
| Método de diagnóstico | Exames de sangue, exames genéticos |
| Tratamento | Transfusões de sangue , quelação de ferro , ácido fólico |
| Frequência | 280 milhões (2015) |
| Mortes | 16.800 (2015) |
As talassemias são doenças hereditárias do sangue caracterizadas pela diminuição da produção de hemoglobina . Os sintomas dependem do tipo e podem variar de nenhum a grave. Freqüentemente, há anemia leve a grave (níveis baixos de glóbulos vermelhos ou hemoglobina). A anemia pode resultar em sensação de cansaço e pele pálida . Também pode haver problemas ósseos, baço dilatado , pele amarelada e urina escura. O crescimento lento pode ocorrer em crianças.
As talassemias são doenças genéticas herdadas dos pais de uma pessoa. Existem dois tipos principais, talassemia alfa e talassemia beta . A gravidade da alfa e beta talassemia depende de quantos dos quatro genes da alfa globina ou dois genes da beta globina estão ausentes. O diagnóstico geralmente é feito por exames de sangue, incluindo hemograma completo , testes especiais de hemoglobina e testes genéticos. O diagnóstico pode ocorrer antes do nascimento por meio de testes pré - natais .
O tratamento depende do tipo e da gravidade. O tratamento para aqueles com doença mais grave geralmente inclui transfusões de sangue regulares , quelação de ferro e ácido fólico . A quelação de ferro pode ser feita com deferoxamina , deferasirox ou deferiprona . Ocasionalmente, um transplante de medula óssea pode ser uma opção. As complicações podem incluir sobrecarga de ferro das transfusões, resultando em doenças cardíacas ou hepáticas , infecções e osteoporose . Se o baço ficar excessivamente aumentado, a remoção cirúrgica pode ser necessária. Pacientes com talassemia que não respondem bem às transfusões de sangue podem tomar hidroxiureia ou talidomida e, às vezes, uma combinação de ambas. A hidroxiureia é o único medicamento aprovado pela FDA para a talassemia. Pacientes que tomaram 10 mg / kg de hidroxiureia todos os dias durante um ano apresentaram níveis de hemoglobina significativamente mais elevados e foi um tratamento bem tolerado para pacientes que não responderam bem às transfusões de sangue. Outro indutor de hemoglobina inclui a talidomida, embora não tenha sido testada em um ambiente clínico. A combinação de talidomida e hidroxiureia resultou em níveis de hemoglobina aumentando significativamente em pacientes dependentes de transfusão e não dependentes de transfusão
Em 2015, a talassemia ocorre em cerca de 280 milhões de pessoas, com cerca de 439.000 com doença grave. É mais comum entre pessoas de ascendência italiana, grega, turca, do Oriente Médio , sul da Ásia e africana. Homens e mulheres apresentam taxas semelhantes de doenças. Resultou em 16.800 mortes em 2015, contra 36.000 mortes em 1990. Aqueles que têm graus menores de talassemia, semelhantes aos com traço falciforme , têm alguma proteção contra a malária , explicando porque são mais comuns em regiões do mundo onde a malária existe.
sinais e sintomas
- Sobrecarga de ferro : pessoas com talassemia podem obter uma sobrecarga de ferro em seus corpos, seja pela própria doença ou por freqüentes transfusões de sangue. Muito ferro pode resultar em danos ao coração, fígado e sistema endócrino , que inclui glândulas que produzem hormônios que regulam os processos em todo o corpo. O dano é caracterizado por depósitos excessivos de ferro. Sem terapia de quelação de ferro adequada, quase todos os pacientes com talassemia beta acumulam níveis de ferro potencialmente fatais.
- Infecção: Pessoas com talassemia apresentam risco aumentado de infecção. Isso é especialmente verdadeiro se o baço foi removido.
- Deformidades ósseas: a talassemia pode fazer a medula óssea se expandir, o que causa o alargamento dos ossos. Isso pode resultar em estrutura óssea anormal, especialmente na face e no crânio. A expansão da medula óssea também torna os ossos finos e quebradiços, aumentando o risco de fratura óssea.
- Baço dilatado : o baço ajuda a combater infecções e filtra material indesejado, como células sanguíneas velhas ou danificadas. A talassemia costuma ser acompanhada pela destruição de um grande número de glóbulos vermelhos e a tarefa de remover essas células causa o aumento do baço. A esplenomegalia pode piorar a anemia e reduzir a vida útil dos glóbulos vermelhos transfundidos. O aumento severo do baço pode exigir sua remoção.
- Taxas de crescimento lentas : a anemia pode fazer com que o crescimento de uma criança diminua. A puberdade também pode ser retardada em crianças com talassemia.
- Problemas cardíacos: doenças, como insuficiência cardíaca congestiva e ritmos cardíacos anormais, podem estar associadas a talassemia grave.
Biologia estrutural da hemoglobina
As hemoglobinas humanas normais são proteínas tetraméricas compostas por dois pares de cadeias de globina, cada uma das quais contém uma cadeia semelhante a alfa (semelhante a α) e uma cadeia semelhante a beta (semelhante a β). Cada cadeia de globina está associada a uma porção heme que contém ferro. Ao longo da vida, a síntese das cadeias do tipo alfa e do tipo beta (também chamadas de não-alfa) é balanceada de modo que sua proporção seja relativamente constante e não haja excesso de nenhum dos tipos.
As cadeias específicas de alfa e beta que são incorporadas à Hb são altamente reguladas durante o desenvolvimento:
- As Hbs embrionárias são expressas nas primeiras quatro a seis semanas de embriogênese e desaparecem por volta da oitava semana de gestação à medida que são substituídas pela Hb fetal. Hbs embrionárias incluem:
- Hb Gower-1, composta por duas globinas ζ (globinas zeta) e duas globinas ε (globinas épsilon) (ζ2ε2)
- Hb Gower-2, composta por duas globinas alfa e duas globinas épsilon (α2ε2)
- Hb Portland, composta por duas zeta globinas e duas gamaglobinas (ζ2γ2)
- A Hb fetal (Hb F) é produzida a partir de aproximadamente oito semanas de gestação até o nascimento e constitui aproximadamente 80 por cento da Hb no recém-nascido a termo. Ela diminui durante os primeiros meses de vida e, no estado normal, constitui <1 por cento da Hb total na primeira infância. A Hb F é composta por duas alfa globinas e duas gamaglobinas (α2γ2).
- A Hb adulta ( Hb A ) é a Hb predominante em crianças a partir dos seis meses de idade; constitui 96-97% da Hb total em indivíduos sem hemoglobinopatia. É composto por duas alfa globinas e duas beta globinas (α2β2).
- A Hb A2 é uma Hb adulta menor que normalmente responde por aproximadamente 2,5-3,5% da Hb total a partir dos seis meses de idade. É composto por duas globinas alfa e duas globinas delta (α2δ2).
Causa
Ambas as talassemias α e β são frequentemente herdadas de forma autossômica recessiva . Casos de dominantemente a- e p-talassemias hereditárias têm sido relatados, a primeira das quais estava numa família irlandesa com duas deleções de 4 e 11 pb do exão 3 interrompido por uma insero de 5 pb no gene da globina β. Para as formas autossômicas recessivas da doença, ambos os pais devem ser portadores para que a criança seja afetada. Se ambos os pais carregam um traço de hemoglobinopatia, o risco é de 25% para cada gravidez de uma criança afetada.
Os genes envolvidos na talassemia controlam a produção de hemoglobina saudável. A hemoglobina se liga ao oxigênio nos pulmões e o libera quando as hemácias atingem os tecidos periféricos, como o fígado. A ligação e a liberação de oxigênio pela hemoglobina são essenciais para a sobrevivência.
Evolução
Ter uma única variante genética para a talassemia pode proteger contra a malária e, portanto, pode ser uma vantagem.
Pessoas com diagnóstico de talassemia beta heterozigótica (portadora) têm alguma proteção contra doenças coronárias .
Fisiopatologia
Normalmente, a maioria da hemoglobina adulta ( HbA ) é composta por quatro cadeias de proteínas, duas cadeias α e duas β-globinas dispostas em um heterotetrâmero . Na talassemia, os pacientes apresentam defeitos na cadeia α ou β-globina, causando produção de glóbulos vermelhos anormais.
As talassemias são classificadas de acordo com a cadeia da molécula de hemoglobina afetada. Nas α-talassemias , a produção da cadeia α-globina é afetada, enquanto na β-talassemia , a produção da cadeia β-globina é afetada.
As cadeias de β-globina são codificadas por um único gene no cromossomo 11 ; As cadeias de α-globina são codificadas por dois genes intimamente ligados no cromossomo 16 . Assim, em uma pessoa normal com duas cópias de cada cromossomo, dois loci codificam a cadeia β e quatro loci codificam a cadeia α. A exclusão de um dos loci α tem uma alta prevalência em pessoas de ascendência africana ou asiática, tornando-as mais propensas a desenvolver α-talassemia . As β-talassemias não são comuns apenas em africanos , mas também em gregos , turcos e italianos .
Alfa-talassemias
As α-talassemias envolvem os genes HBA1 e HBA2 , herdados de forma recessiva mendeliana . Existem dois loci gênicos e, portanto, quatro alelos. Existem dois loci genéticos para α-globina, portanto, quatro alelos estão em células diplóides. Dois alelos são maternos e dois alelos são de origem paterna. A gravidade das α-talassemias está correlacionada com o número de α-globina afetada; alelos: quanto maiores, mais graves serão as manifestações da doença. Alfa-talassemias resultam na diminuição da produção de alfa-globina; portanto, menos cadeias de alfa-globina são produzidas, resultando em excesso de cadeias β em adultos e excesso de cadeias γ em recém-nascidos. As cadeias β em excesso formam tetrâmeros instáveis (chamados de hemoglobina H ou HbH de 4 cadeias beta), que têm curvas de dissociação de oxigênio anormais. Alfa talassemias freqüentemente são encontradas em pessoas do Sudeste Asiático, Oriente Médio, China e pessoas de ascendência africana.
| # de alelos ausentes | Tipos de alfa talassemia | Sintomas |
|---|---|---|
| 1 | Portadora silenciosa | Sem sintomas |
| 2 | Traço de talassemia alfa | Anemia menor |
| 3 | Doença da hemoglobina H | Anemia leve a moderada; pode levar uma vida normal |
| 4 | Hidropisia fetal | A morte geralmente ocorre no útero ou no nascimento |
Beta-talassemia
As beta talassemias são devidas a mutações no gene HBB no cromossomo 11, também herdado de forma autossômica recessiva. A gravidade da doença depende da natureza da mutação e da presença de mutações em um ou ambos os alelos.
Os alelos mutados são chamados de β + quando a função parcial é conservada (ou a proteína tem uma função reduzida, ou funciona normalmente, mas é produzida em quantidade reduzida) ou β o , quando nenhuma proteína funcional é produzida.
A situação de ambos os alelos determina o quadro clínico:
- A talassemia beta maior ( anemia mediterrânea ou anemia de Cooley ) é causada por um genótipo β o / β o . Nenhuma cadeia β funcional é produzida e, portanto, nenhuma hemoglobina A pode ser montada. Esta é a forma mais grave de β-talassemia;
- O intermediário β talassemia é causado por um genótipo β + / β o ou β + / β + . Nessa forma, alguma hemoglobina A é produzida;
- A talassemia menor β é causada por um genótipo β / β o ou β / β + . Apenas um dos dois alelos da β globina contém uma mutação, portanto a produção da cadeia β não é terrivelmente comprometida e os pacientes podem ser relativamente assintomáticos.
A talassemia beta ocorre com mais frequência em pessoas de origem mediterrânea. Em menor grau, chineses, outros asiáticos e afro-americanos podem ser afetados.
Delta talassemia
Assim como as cadeias alfa e beta presentes na hemoglobina, cerca de 3% da hemoglobina adulta é composta por cadeias alfa e delta. Assim como na talassemia beta, podem ocorrer mutações que afetam a capacidade desse gene de produzir cadeias delta.
Hemoglobinopatias combinadas
A talassemia pode coexistir com outras hemoglobinopatias . Os mais comuns são:
- Hemoglobina E / talassemia: comum no Camboja , Tailândia e partes da Índia , é clinicamente semelhante à talassemia β maior ou talassemia intermediária.
- Hemoglobina S / talassemia: comum em populações africanas e mediterrâneas , é clinicamente semelhante à anemia falciforme , com a característica adicional de esplenomegalia .
- Hemoglobina C / talassemia: comum nas populações mediterrânea e africana , a hemoglobina C / β o talassemia causa uma anemia hemolítica moderadamente grave com esplenomegalia; a hemoglobina C / β + talassemia produz uma doença mais branda.
- Hemoglobina D / talassemia: comum nas partes noroeste da Índia e Paquistão ( região de Punjab ).
Diagnóstico
A talassemia pode ser diagnosticada por meio de hemograma completo , eletroforese de hemoglobina ou cromatografia líquida de alto desempenho e teste de DNA. A eletroforese de hemoglobina não está amplamente disponível em países em desenvolvimento, portanto, o índice de Mentzer também pode ser usado para o diagnóstico de talassemia; não é um teste definitivo, mas pode sugerir a possibilidade de talassemia. O índice de Mentzer pode ser calculado a partir do relatório completo do hemograma.
Prevenção
O Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas recomenda que todas as pessoas que pensam em engravidar sejam testadas para ver se têm talassemia. Aconselhamento genético e testes genéticos são recomendados para famílias que carregam um traço de talassemia.
Existe uma política de rastreio em Chipre para reduzir a taxa de talassemia, que, desde a implementação do programa na década de 1970 (que também inclui rastreio pré-natal e aborto), reduziu o número de crianças nascidas com a doença de um em cada 158 nascimentos para quase zero. A Grécia também tem um programa de triagem para identificar as pessoas que são portadoras.
No Irã, como uma triagem pré-marital, os índices de hemácias do homem são verificados primeiro. Se ele tiver microcitose ( hemoglobina celular média <27 pg ou volume médio de hemácias <80 fl), a mulher é testada. Quando ambos são microcíticos, suas concentrações de hemoglobina A2 são medidas. Se ambos tiverem concentração acima de 3,5% (diagnóstico de traço talassêmico), são encaminhados ao posto de saúde local designado para aconselhamento genético .
Campanhas de conscientização em grande escala estão sendo organizadas na Índia por organizações governamentais e não governamentais em favor da triagem pré-marital voluntária para detectar portadores de talassemia e o casamento entre os dois portadores é fortemente desencorajado.
Gestão
Talassemia leve: pessoas com traços de talassemia não requerem cuidados médicos ou de acompanhamento após o diagnóstico inicial ser feito. Pessoas com traço de talassemia β devem ser advertidas de que sua condição pode ser diagnosticada erroneamente como a anemia por deficiência de ferro mais comum . Eles devem evitar o uso rotineiro de suplementos de ferro ; a deficiência de ferro pode se desenvolver, entretanto, durante a gravidez ou por sangramento crônico. O aconselhamento é indicado para todas as pessoas com doenças genéticas, especialmente quando a família corre o risco de contrair uma forma grave da doença que pode ser evitada.
Anemia
Pessoas com talassemia grave requerem tratamento médico. Um regime de transfusão de sangue foi a primeira medida eficaz para prolongar a vida.
Terapia de hormônio do crescimento
Há algumas evidências de que a terapia de reposição do hormônio do crescimento pode ajudar a aumentar a taxa de crescimento das crianças com talassemia.
Sobrecarga de ferro
Múltiplas transfusões de sangue podem resultar em sobrecarga de ferro. A sobrecarga de ferro relacionada à talassemia pode ser tratada pela terapia de quelação com os medicamentos deferoxamina , deferiprona ou deferasirox . Esses tratamentos resultaram na melhoria da expectativa de vida daqueles com talassemia major.
A deferoxamina só é eficaz por meio de injeções diárias, o que torna o seu uso a longo prazo mais difícil. Tem a vantagem de ser uma segurança de longo prazo barata e decente. Os efeitos adversos são reações cutâneas primárias ao redor do local da injeção e perda auditiva .
O deferasirox tem o benefício de ser um medicamento oral. Os efeitos colaterais comuns incluem: náuseas, vômitos e diarreia. No entanto, não é eficaz para todos e provavelmente não é adequado para pessoas com problemas cardíacos significativos relacionados à sobrecarga de ferro. O custo também é significativo.
A deferiprona é um medicamento administrado por via oral. Náuseas, vômitos e diarreia são relativamente comuns com seu uso. Ele está disponível na Europa e nos Estados Unidos. Parece ser o agente mais eficaz quando o coração está significativamente envolvido.
Não há evidências de ensaios clínicos randomizados para apoiar a suplementação de zinco na talassemia.
Transplante de medula óssea
O transplante de medula óssea pode oferecer a possibilidade de cura em jovens que têm um doador compatível com HLA . As taxas de sucesso estão na faixa de 80-90%. A mortalidade do procedimento é de cerca de 3%. Não existem ensaios clínicos randomizados que tenham testado a segurança e eficácia do transplante de medula óssea de dadores não idênticos em pessoas com talassemia beta que são dependentes de transfusão de sangue.
Doenças de enxerto contra hospedeiro (GvHD) são um efeito colateral relevante do transplante de medula óssea. Mais pesquisas são necessárias para avaliar se as células do estroma mesenquimal podem ser usadas como profilaxia ou tratamento para GvHD.
Se a pessoa não tiver um doador compatível com HLA compatível, outro método denominado transplante de medula óssea (TMO) de mãe haploidêntica para filho (doador incompatível) pode ser usado. Em um estudo com 31 pessoas, a taxa de sobrevida livre de talassemia foi de 70%, rejeição de 23% e mortalidade de 7%. Os melhores resultados são com pessoas muito jovens.
Epidemiologia
A forma beta da talassemia é particularmente prevalente entre os povos mediterrâneos , e essa associação geográfica é responsável por seu nome original. A talassemia resultou em 25.000 mortes em 2013 contra 36.000 mortes em 1990.
Na Europa, as maiores concentrações da doença são encontradas na Grécia , regiões costeiras da Turquia (particularmente na região do Egeu , como Izmir , Balikesir , Aydin , Mugla , e na região do Mediterrâneo , como Antalya , Adana , Mersin ), em partes da Itália , particularmente no sul da Itália e no vale do Pó inferior. As principais ilhas do Mediterrâneo (exceto as Baleares ), como Sicília , Sardenha , Malta , Córsega , Chipre e Creta, são gravemente afetadas em particular. Outros povos mediterrâneos, bem como aqueles nas proximidades do Mediterrâneo, também têm altas taxas de talassemia, incluindo pessoas do oeste da Ásia e do norte da África . Longe do Mediterrâneo, os sul-asiáticos também são afetados, com a maior concentração de portadores do mundo (16–18% da população) nas Maldivas .
Atualmente, é encontrada em populações que vivem na África, nas Américas e no povo Tharu na região de Terai , no Nepal e na Índia . Acredita-se que seja responsável por um número muito menor de doenças e mortes por malária, o que explica a capacidade histórica de Tharus de sobreviver em áreas com forte infestação de malária, onde outros não conseguiram. As talassemias são particularmente associadas a pessoas de origem mediterrânea, árabes (especialmente palestinos e descendentes de palestinos) e asiáticos. As Maldivas têm a maior incidência de talassemia do mundo, com uma taxa de portadores de 18% da população. A prevalência estimada é de 16% nas pessoas de Chipre , 1% na Tailândia e 3–8% nas populações de Bangladesh , China , Índia , Malásia e Paquistão . As talassemias também ocorrem em descendentes de pessoas de países mediterrâneos (por exemplo, Grécia, Itália, Espanha e outros), na América Latina .
As estimativas sugerem que aproximadamente 1,5% da população global (80-90 milhões de pessoas) são portadores de talassemia beta. No entanto, faltam dados exatos sobre as taxas de portadores em muitas populações, particularmente nas áreas em desenvolvimento do mundo conhecidas ou que se espera que sejam fortemente afetadas. Devido à prevalência da doença em países com pouco conhecimento sobre a talassemia, o acesso ao tratamento e diagnóstico adequados pode ser difícil. Embora existam algumas instalações de diagnóstico e tratamento nos países em desenvolvimento, na maioria dos casos não são fornecidas pelos serviços governamentais e estão disponíveis apenas para pacientes que podem pagá-las. Em geral, as populações mais pobres só têm acesso a instalações de diagnóstico limitadas, juntamente com transfusões de sangue. Em alguns países em desenvolvimento, praticamente não existem instalações para o diagnóstico ou tratamento da talassemia.
Etimologia e sinônimo
A palavra talassemia ( / θ Æ l ɪ s i m i ə / ) deriva do Grego thalassa (θάλασσα), "mar", e Nova Latina -emia (do grego composto haste - Aimia (-αιμία), a partir de haima (αἷμα), "sangue"). Foi cunhado porque a condição chamada "anemia mediterrânea" foi descrita pela primeira vez em pessoas de etnias mediterrâneas . A "anemia mediterrânea" foi renomeada como talassemia maior assim que a genética foi melhor compreendida. A palavra talassemia foi usada pela primeira vez em 1932.
Sociedade e cultura
Em 2008, na Espanha, um bebê foi implantado seletivamente para curar a talassemia de seu irmão . A criança nasceu de um embrião testado para estar livre da doença antes da implantação com fertilização in vitro . O suprimento de sangue do cordão imunologicamente compatível para o bebê foi guardado para transplante para seu irmão. O transplante foi considerado um sucesso. Em 2009, um grupo de médicos e especialistas em Chennai e Coimbatore registrou o tratamento bem-sucedido de talassemia em uma criança usando o sangue do cordão umbilical de um irmão não afetado.
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Terapia de genes
A terapia gênica está sendo estudada para talassemia. O procedimento envolve a coleta de células-tronco hematopoéticas (HSCs) do sangue da pessoa afetada. Os HSCs, então, têm um gene de beta-globina adicionado usando um vetor lentiviral . Depois de destruir a medula óssea da pessoa afetada com uma dose de quimioterapia (um regime de condicionamento mieloablativo), os HSCs alterados são injetados de volta na pessoa afetada, onde são enxertados na medula óssea, onde se proliferam. Isso potencialmente resulta em um aumento progressivo na síntese de hemoglobina A2 em todos os glóbulos vermelhos subsequentes em desenvolvimento, com a resolução resultante da anemia.
Embora uma pessoa com talassemia beta não precise mais de transfusões de sangue após o tratamento em um ensaio clínico, não é um tratamento aprovado em 2018.
Indução de HbF
A indução de HbF é uma tentativa de reativar a transcrição do gene da globina fetal. Os esforços envolvem tentar interromper o promotor do gene da globina fetal .
Referências
links externos
| Classificação | |
|---|---|
| Fontes externas |
- Talassemia em Curlie
- Learning About Thalassemia publicado pelo National Human Genome Research Institute.