Involução tímica - Thymic involution
Uma das principais características da imunologia dos vertebrados é a involução do timo , o encolhimento ( involução ) do timo com a idade, resultando em mudanças na arquitetura do timo e na diminuição da massa do tecido. Este processo é regulado geneticamente, com o material nucleico responsável sendo um exemplo de uma sequência conservada - mantida por meio da seleção natural (embora as pressões que moldam isso não sejam claras, como será discutido ), uma vez que surgiu em um ancestral comum de todas as espécies que agora o exibem , por meio de um fenômeno conhecido pelos bioinformaticistas como homologia de sequência ortológica . O timo involui em quase todos os vertebrados, desde pássaros, teleósteos , anfíbios e répteis, embora se saiba que o timo de algumas espécies de tubarões não involui. As células T são nomeadas em homenagem ao timo, onde os linfócitos T migram da medula óssea para amadurecer. Sua regressão tem sido associada à redução na vigilância imunológica e ao aumento de doenças infecciosas e incidência de câncer em idosos (em alguns casos, o risco é inversamente proporcional ao tamanho do timo). Embora a involução tímica tenha sido associada à imunossenescência , ela não é induzida pela senescência, pois o órgão começa a involuir desde muito jovem: em humanos, já no primeiro ano após o nascimento.
Progressão
Período neonatal
Embora o timo esteja totalmente desenvolvido antes do nascimento, os recém-nascidos têm um compartimento imunológico periférico essencialmente vazio imediatamente após o nascimento. Portanto, os linfócitos T não estão presentes nos tecidos linfoides periféricos , onde os linfócitos maduros virgens são estimulados a responder aos patógenos. A fim de povoar o sistema periférico, o timo aumenta de tamanho e regula positivamente sua função durante o período neonatal inicial.
Embora algumas fontes continuem a citar a puberdade como o momento do início, estudos mostraram que a involução do timo começa muito mais cedo. A distinção crucial veio da observação de que o timo consiste em dois componentes principais: o verdadeiro espaço epitelial tímico (TES) e o espaço perivascular (EVP). Timopoiese, ou maturação de células T, ocorre apenas na primeira. Em humanos, o TES começa a diminuir a partir do primeiro ano de vida a uma taxa de 3% até a meia-idade (35-45 anos de idade), após o que diminui a uma taxa de 1% até a morte. Hipoteticamente, o timo deveria parar de funcionar por volta dos 105 anos de idade; mas, estudos com pacientes de transplante de medula óssea mostraram que o timo da maioria dos pacientes com mais de quarenta anos não foi capaz de construir um compartimento de células T virgens.
Efeitos da involução
A capacidade do sistema imunológico de montar uma forte resposta protetora depende da diversidade do receptor de células T virgens (TCR). A involução tímica resulta em uma produção diminuída de linfócitos T virgens - células T maduras que são tolerantes a antígenos próprios , responsivas a antígenos estranhos, mas ainda não foram estimuladas por uma substância estranha. Em adultos, acredita-se que as células T virgens sejam mantidas principalmente por meio da proliferação homeostática ou divisão celular de células T virgens existentes. Embora a proliferação homeostática ajude a sustentar o TCR mesmo com atividade tímica mínima ou quase ausente, ela não aumenta a diversidade do receptor. Por razões ainda desconhecidas, a diversidade de TCR cai drasticamente por volta dos 65 anos. Acredita-se que a perda da função tímica e a diversidade de TCR contribuam para a imunovigilância mais fraca dos idosos, incluindo casos crescentes de doenças como câncer, autoimunidade e infecções oportunistas.
Involução tímica aguda e implicações do tratamento
Há evidências crescentes de que a involução tímica é plástica e pode ser interrompida ou revertida terapeuticamente para ajudar a estimular o sistema imunológico. Na verdade, em certas circunstâncias, foi demonstrado que o timo sofre involução tímica aguda (alternativamente chamada de involução transitória). Por exemplo, a involução transitória foi induzida em humanos e outros animais por estresses como infecções , gravidez e desnutrição . O timo também diminui durante a hibernação e, em sapos, muda de tamanho dependendo da estação, diminuindo no inverno. Estudos sobre involução tímica aguda podem ajudar no desenvolvimento de tratamentos para pacientes que, por exemplo, são incapazes de restaurar a função imunológica após quimioterapia , radiação ionizante ou infecções como o HIV . A pesquisa mostrou que a taxa de involução do timo diminui quando, para os homens, os testículos , ou para as mulheres, os ovários são removidos; demonstrando que os hormônios sexuais , e principalmente a testosterona , têm uma influência marcante no processo de involução . No entanto, a maneira como os hormônios sexuais moderam esse processo ainda não é totalmente compreendida. Em outra pesquisa, os resultados do ensaio Greg Fahy TRIIM mostraram reversão clinicamente significativa da involução do timo após a administração do hormônio de crescimento humano (HGH), dehidroepiandrosterona (DHEA) e metformina . Os dois resultados podem significar que a inibição de HGH e mTOR na autofagia reverte a involução do timo com a testosterona avançando a involução do timo.
Pressões seletivas desconhecidas
A involução tímica permanece um mistério evolutivo, uma vez que ocorre na maioria dos vertebrados, apesar de seus efeitos negativos. Uma vez que não é induzido pela senescência, muitos cientistas levantaram a hipótese de que pode ter havido pressões evolutivas para o órgão involuir. Algumas hipóteses são as seguintes: As células T em desenvolvimento que interagem fortemente com o antígeno apresentado no timo são induzidas a sofrer morte celular programada. O efeito pretendido é a exclusão de células T autorreativas. Isso funciona bem quando o antígeno apresentado no timo é realmente de origem própria, mas o antígeno de micróbios patogênicos que se infiltram no timo tem o potencial de subverter todo o processo. Em vez de excluir as células T que causariam autoimunidade, as células T capazes de eliminar o patógeno infiltrante são excluídas. Foi proposto que uma maneira de minimizar esse problema é produzir o máximo possível de células T de vida longa durante o período de vida, quando o timo é mais provável de estar intocado, o que geralmente seria quando os organismos são muito jovens e sob o proteção de um sistema imunológico materno funcional. Assim, em camundongos e humanos, por exemplo, a melhor época para ter um timo prodigiosamente funcional é antes do nascimento. Por sua vez, é bem conhecido da teoria de Williams da evolução da senescência que a seleção forte para função inicial aprimorada acomoda prontamente, por meio da pleiotropia antagônica , efeitos deletérios que ocorrem mais tarde, potencialmente responsáveis pela morte especialmente precoce do timo. A hipótese do soma descartável e a hipótese da história de vida dizem da mesma forma que as compensações estão envolvidas na involução do timo. Uma vez que o sistema imunológico deve competir com outros sistemas corporais, notadamente a reprodução, por recursos fisiológicos limitados, o corpo deve investir no sistema imunológico de forma diferenciada em diferentes estágios da vida. Há um alto investimento imunológico na juventude, uma vez que a memória imunológica é baixa. Existem também hipóteses que sugerem que a involução tímica é diretamente adaptativa. Por exemplo, algumas hipóteses propuseram que a involução tímica pode ajudar a evitar a autoimunidade ou outros perigos, prevenção de infecção e produção de um repertório ideal de células T. A deficiência de zinco também pode desempenhar um papel.
