Trimetoprima / sulfametoxazol - Trimethoprim/sulfamethoxazole

Trimetoprima / sulfametoxazol
Trimetoprima e sulfametoxazol.svg
Trimetoprima (superior) e sulfametoxazol (inferior)
Combinação de
Sulfametoxazol Antibiótico sulfonamida
Trimetoprima Inibidor da diidrofolato redutase
Dados clínicos
Nomes comerciais Bactrim, Cotrim, Septra, outros
Outros nomes Cotrimoxazol ( BAN UK )
AHFS / Drugs.com Monografia
Dados de licença

Categoria de gravidez
Vias de
administração
Via oral, intravenosa
Código ATC
Status legal
Status legal
Identificadores
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEBI
Painel CompTox ( EPA )
  (verificar)

Trimetoprima / sulfametoxazol ( TMP / SMX ), também conhecido como cotrimoxazol entre outros nomes, é um antibiótico de combinação usado para tratar uma variedade de infecções bacterianas . Consiste em uma parte de trimetoprima para cinco partes de sulfametoxazol . É usado para infecções do trato urinário , infecções de pele por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), diarreia de viajantes , infecções do trato respiratório e cólera , entre outras. Pode ser usado para tratar e prevenir pneumonia pneumocística e toxoplasmose em pessoas com HIV / AIDS e outras causas de imunossupressão. Pode ser administrado por via oral ou intravenosa.

Os efeitos colaterais comuns incluem náusea , vômito , erupção na pele e diarreia . Reações alérgicas graves e infecção por Clostridium difficile podem ocorrer ocasionalmente. Seu uso na gravidez não é recomendado. Parece ser seguro para uso durante a amamentação , desde que o bebê seja saudável. TMP / SMX geralmente resulta em morte bacteriana. Ele age bloqueando a produção e o uso de folato pelos microrganismos.

O TMP / SMX foi vendido pela primeira vez em 1974. Ele está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde . Ele está disponível como um medicamento genérico . Em 2018, era o 91º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 8  milhões de prescrições.

Usos médicos

O cotrimoxazol foi considerado mais eficaz do que qualquer um de seus componentes individualmente no tratamento de infecções bacterianas, embora isso tenha sido contestado posteriormente. Por apresentar maior incidência de efeitos adversos, incluindo respostas alérgicas, seu uso foi restrito em muitos países a circunstâncias muito específicas em que sua eficácia aprimorada foi demonstrada. Pode ser eficaz em uma variedade de infecções do trato respiratório superior e inferior , infecções renais e do trato urinário , infecções do trato gastrointestinal, infecções de pele e feridas, sepse e outras infecções causadas por organismos sensíveis. O cotrimoxazol diminui o risco de recorrência da retinocoroidite . O problema global do avanço da resistência antimicrobiana levou a um interesse renovado no uso de cotrimoxazol mais recentemente.

Susceptibilidade

Os organismos contra os quais o cotrimoxazol pode ser eficaz incluem:

Os únicos organismos não suscetíveis notáveis ​​são Pseudomonas aeruginosa , o mycoplasmae e Francisella tularensis (o organismo causador da tularemia ).

Gravidez e amamentação

Seu uso durante a gravidez é contra-indicado, embora tenha sido classificado na categoria C de gravidez australiana e na categoria D de gravidez americana. Seu uso durante o primeiro trimestre (durante a organogênese ) e 12 semanas antes da gravidez foi associado a um risco aumentado de malformações congênitas. especialmente malformações associadas à deficiência de ácido fólico materno (que está mais provavelmente relacionado ao mecanismo de ação do cotrimoxazol), como defeitos do tubo neural , como espinha bífida , malformações cardiovasculares (por exemplo, anomalia de Ebstein ), defeitos do trato urinário, fendas orais e pé torto em estudos epidemiológicos. Seu uso mais tarde durante a gravidez também aumenta o risco de parto prematuro (odds ratio: 1,51) e baixo peso ao nascer (odds ratio: 1,67). Os estudos em animais produziram resultados desanimadores semelhantes.

Parece ser seguro para uso durante a amamentação , desde que o bebê seja saudável.

Bebês

Seu uso em menores de 2 meses não é recomendado devido ao risco de efeitos colaterais adversos.

Efeitos adversos

Contra-indicações

As contra-indicações incluem o seguinte:

  • Hipersensibilidade conhecida ao trimetoprim, sulfonamidas ou qualquer outro ingrediente nas formulações
  • Gravidez - especialmente no período anterior ao nascimento
  • Insuficiência hepática grave, dano acentuado do parênquima hepático ou icterícia.
  • Distúrbios hematológicos graves e porfiria (devido ao componente sulfonamida da preparação).
  • Doença renal crônica grave (CrCl <15 ml / min), onde medições repetidas da concentração plasmática não podem ser realizadas
  • Cotrimoxazol não deve ser administrado a neonatos durante as primeiras 6 semanas, exceto para o tratamento / profilaxia de Pneumocystis jirovecii ( P. carinii ) em bebês de quatro semanas de idade ou mais.

Interações

Seu uso é desaconselhado em pacientes sendo tratados concomitantemente com:

  • Inibidores da ECA como captopril , enalapril , lisinopril , perindopril e ramipril devido ao potencial de efeitos hipercalêmicos aditivos
  • Prilocaína - risco aditivo de metahemoglobinemia
  • Antiarrítmicos como amiodarona (risco aumentado de arritmias ventriculares) e dofetilide (risco aumentado de prolongamento do intervalo QT)
  • Antibacterianos como a dapsona (aumenta os níveis plasmáticos de ambos os medicamentos), metenamina (aumento do risco de cristalúria) e rifampicina (pois pode levar a um aumento do nível plasmático de rifampicina e redução dos níveis plasmáticos de trimetoprima)
  • Anticoagulantes como varfarina e acenocumarol - os efeitos anticoagulantes de qualquer uma das drogas são potencializados por esta combinação
  • Sulfonilureias - efeitos aumentados
  • Fenitoína , meia-vida da fenitoína é aumentada
  • Antifolatos como pirimetamina , proguanil e metotrexato aumentam o risco de efeitos colaterais associados, como toxicidade da medula óssea . A suplementação de ácido fólico deve ser considerada. Existe um risco significativo de anemia megaloblástica com doses de pirimetamina superiores a 25 mg / sem.
  • Antivirais , mais especificamente, lamivudina (aumento das concentrações plasmáticas de lamivudina), zalcitabina (aumento das concentrações plasmáticas de zalcitabina) e zidovudina (aumento do risco de reações hematológicas)
  • A procainamida e / ou amantadina podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas bilateral ou unilateralmente.
  • Clozapina e outros antipsicóticos - risco aumentado de efeitos colaterais hematológicos
  • Antineoplásicos análogos de nucleosídeos, como azatioprina e mercaptopurina - risco aumentado de toxicidade hematológica
  • Digoxina - aumento dos níveis de digoxina em uma proporção de pacientes idosos
  • Diuréticos - pacientes idosos recebendo diuréticos tiazídicos apresentam risco aumentado de desenvolver trombocitopenia durante o uso de cotrimoxazol
  • Ciclosporina - os doentes que receberam um transplante renal e estão a receber cotrimoxazol e ciclosporina concomitantemente apresentam um risco aumentado de deterioração reversível da função renal.
  • Espironolactona - o uso concomitante pode aumentar a probabilidade de hipercalemia, especialmente em idosos. A porção trimetoprima atua prevenindo a excreção de potássio no túbulo distal do néfron.
  • Aminobenzoato de potássio - efeitos das sulfonamidas (como o sulfametoxazol) inibidos.
  • Testes laboratoriais - trimetoprima e sulfonamidas interferem nos testes de diagnóstico, incluindo metotrexato sérico e níveis elevados de creatinina sérica , também testes de uréia, glicose urinária e urobilinogênio.

Overdose

Os sinais prováveis ​​de toxicidade incluem:

  • Náusea
  • Vômito
  • Tontura
  • Dor de cabeça
  • Depressão mental
  • Confusão
  • Trombocitopenia
  • Uremia
  • Depressão da medula óssea
  • Perda de apetite
  • Cólica
  • Sonolência
  • Inconsciência

O tratamento recomendado para overdose inclui:

  • Administração de carvão ativado
  • Bombeamento de estômago
  • Medidas gerais de suporte
  • Hemodiálise, que é moderadamente eficaz na eliminação do cotrimoxazol do plasma.
  • Tratamento com folinato de cálcio em casos de discrasias sanguíneas
  • Forçando fluidos orais

A alcalinização da urina pode reduzir a toxicidade do sulfametoxazol, mas pode aumentar os efeitos tóxicos do trimetoprim.

Farmacologia

Via de síntese de tetraidrofolato

A sinergia entre o trimetoprim e o sulfametoxazol foi descrita pela primeira vez no final dos anos 1960. O trimetoprima e o sulfametoxazol têm um efeito maior quando administrados em conjunto do que quando administrados separadamente, pois inibem etapas sucessivas na via de síntese do folato . Eles são administrados na proporção de um para cinco em suas formulações de comprimidos, de modo que, quando entram no corpo, sua concentração no sangue e nos tecidos é de aproximadamente um para vinte - a proporção exata necessária para um efeito sinérgico de pico entre os dois.

O sulfametoxazol, uma sulfonamida , induz seus efeitos terapêuticos interferindo na síntese de novo (isto é, de dentro da célula) de folato no interior de organismos microbianos, como protozoários, fungos e bactérias. Ele faz isso competindo com o ácido p- aminobenzóico (PABA) na biossíntese do diidrofolato.

O trimetoprima atua como um inibidor competitivo da di-hidrofolato redutase (DHFR), inibindo assim a síntese de novo do tetra-hidrofolato, a forma biologicamente ativa do folato.

O tetraidrofolato é crucial na síntese de purinas, timidina e metionina, que são necessárias para a produção de DNA e proteínas durante a replicação bacteriana. Assim, o efeito líquido de cada uma dessas drogas é uma interrupção bacteriostática na replicação. Quando combinados, TMP e SMX são bactericidas.

Os efeitos do trimetoprim causam um acúmulo de diidrofolato (DHF) e esse acúmulo pode funcionar contra o efeito inibitório que a droga tem na biossíntese de tetrahidrofolato; é aqui que entra o sulfametoxazol, seu papel é esgotar o excesso de DHF, evitando que seja sintetizado em primeiro lugar.

Farmacocinética de cotrimoxazol
Componente T max (h) V d (L) Ligação proteica t 1/2 (h) Excreção
Sulfametoxazol 1-4 20 66% 8-10 Renal
Trimetoprima 1-4 130 42-45% 10 Renal

Sociedade e cultura

Aprovação

Indicações para cotrimoxazol
Indicação Estados Unidos
Indicação marcada pela FDA ?
Austrália
Indicação marcada com TGA ?
Reino Unido
Indicação com etiqueta MHRA ?
Suporte de literatura
Exacerbação infecciosa aguda da DPOC sim Não Não Faltam ensaios clínicos.
Profilaxia em indivíduos infectados com HIV Não Não Não Eficaz em um estudo de Uganda sobre morbidade , mortalidade , contagem de células CD4 e carga viral na infecção por HIV.
Inflamação na orelha População pediátrica apenas Não sim Ensaios clínicos confirmaram sua eficácia na otite média crônica ativa e na otite média aguda.
Diarreia , tratamento e profilaxia de viajantes sim Não Não Os ensaios clínicos confirmaram sua eficácia como um tratamento para a diarreia de viajantes.
Infecção do trato urinário sim Não sim Os ensaios clínicos confirmaram sua eficácia nesta indicação.
Infecções bacterianas
Acne vulgaris Não Não Não Pelo menos um ensaio clínico apóia seu uso nesta indicação.
Listeria Não sim Não Faltam ensaios clínicos bem planejados.
Melioidose Não sim Não Os ensaios clínicos confirmaram sua eficácia, com ou sem doxiciclina adjuvante ; embora o cotrimoxazol sozinho pareça preferível.
Coqueluche (tosse convulsa) Não Não Não Uma revisão da cochrane apóia sua eficácia na prevenção da disseminação da coqueluche.
Shigelose sim sim Não Tratamento geralmente aceito para shigelose. Uma revisão recente da Cochrane descobriu que, embora seja um tratamento eficaz para a shigelose, também produz efeitos adversos mais significativos do que outros antibióticos.
Infecções por Staphylococcus aureus Não Não Não Atividade in vitro e in vivo contra infecções por Staphylococcus aureus não resistentes e resistentes à meticilina (MRSA).
Tuberculose Não Não Não Atividade in vitro e in vivo contra cepas de TB não resistentes e MDR.
Doença de Whipple Não Não Não O cotrimoxazol é o tratamento padrão recomendado para a doença de whipple em alguns protocolos de tratamento.
Infecções fúngicas e protozoárias
Isosporíase Não Não Não Os ensaios clínicos confirmaram seu uso nesta indicação.
Malária Não Não Não Os ensaios clínicos confirmaram a sua eficácia tanto no tratamento como na prevenção da malária.
Pneumonia por Pneumocystis jirovecii sim sim sim Seu uso como tratamento profilático é apoiado por um ensaio clínico envolvendo crianças com leucemia linfoblástica aguda . Fora isso e um outro ensaio clínico para a sua eficácia como um tratamento para Pneumocystis pneumonia, os dados sobre a sua utilização no tratamento e na prevenção de Pneumocystis pneumonia é significativamente falta.
Toxoplasmose sim Apenas prevenção sim Os ensaios clínicos confirmaram sua utilidade profilática e terapêutica nos casos de toxoplasmose.

Rota

Pode ser administrado por via oral, como comprimido ou suspensão ou por via intravenosa.

Nomes comerciais

O trimetoprima / sulfametoxazol pode ser abreviado como SXT, TMP-SMX, TMP-SMZ ou TMP-sulfa.

O cotrimoxazol ( BAN ) é fabricado e vendido por muitas empresas diferentes. A seguinte lista de nomes de marcas está incompleta:

  • Bactrim, Bactrimel (fabricado pela Roche e distribuído na Europa)
  • Bactrom (Venezuela)
  • Bibactin (fabricado pela PPM e distribuído no Camboja e em alguns países africanos)
  • Biseptol
  • Cotrimoxazol ( Sandoz )
  • Cotrim
  • Deprim ( AFT Pharmaceuticals )
  • Diseptyl (Israel)
  • Graprima Forte Kaplet (fabricado pela PT Graha Farma e distribuído na Indonésia)
  • Infectrin, Bactrim (Brasil)
  • Novo-Trimel
  • Primotren ( Lek na Eslovênia e em outros países)
  • Polytrim
  • Resprim
  • Sanprima (fabricado pela PT Sanbe Farma e distribuído na Indonésia)
  • Septra ( Aspen Pharmacare e anteriormente GlaxoSmithKline )
  • Septram (Panamá)
  • Septran (GlaxoSmithKline)
  • Septrin (Espanha e Malta)
  • Sulfatrim
  • Teva-Trimel
  • Trisul
  • Vactrim (fabricado e distribuído no Laos)

Custo

Sulfametoxazol / trimetoprima é relativamente barato em 2019.

Referências

links externos