Transtorno de repetição de trinucleotídeos - Trinucleotide repeat disorder

Desordem de repetição de trinucleotídeos
Outros nomes Distúrbios de expansão repetição de trinucleotídeos , distúrbios de expansão repetição tripla ou distúrbios reiteração Codon

Os distúrbios de repetição de trinucleotídeos , também conhecidos como doenças de expansão de microssatélites, são um conjunto de mais de 50 distúrbios genéticos causados ​​pela expansão de repetição de trinucleotídeos , um tipo de mutação em que as repetições de três nucleotídeos ( repetições de trinucleotídeos ) aumentam no número de cópias até cruzarem um limite acima do qual eles se tornam instáveis. Dependendo de sua localização, a repetição instável de trinucleotídeos pode causar defeitos em uma proteína codificada por um gene ; mudar a regulação da expressão gênica ; produzem um RNA tóxico ou levam à instabilidade do cromossomo . Em geral, quanto maior a expansão, mais rápido o início da doença e mais grave ela se torna.

As repetições de trinucleotídeos são um subconjunto de uma classe maior de repetições de microssatélites instáveis que ocorrem em todos os genomas .

A primeira doença trinucleotide repita a ser identificado foi síndrome do X frágil , que já foi mapeado para o braço longo do cromossomo X . Os pacientes carregam de 230 a 4000 repetições CGG no gene que causa a síndrome do X frágil, enquanto indivíduos não afetados têm até 50 repetições e os portadores da doença têm 60 a 230 repetições. A instabilidade cromossômica resultante da expansão desse trinucleotídeo se apresenta clinicamente como deficiência intelectual , características faciais distintas e macroorquidismo em homens. A segunda doença de repetição de trincas de DNA, a síndrome do XE frágil , também foi identificada no cromossomo X, mas descobriu-se que era o resultado de uma repetição expandida de CCG. A descoberta de que as repetições de trinucleotídeos podem se expandir durante a transmissão intergeracional e podem causar doenças foi a primeira evidência de que nem todas as mutações causadoras de doenças são transmitidas de forma estável de pais para filhos.

Existem várias categorias conhecidas de distúrbio de repetição de trinucleotídeos. A categoria I inclui a doença de Huntington (DH) e as ataxias espinocerebelares . Estes são causados ​​por uma expansão de repetição CAG em porções codificadoras de proteínas, ou exões , de genes específicos. As expansões da categoria II também são encontradas nos exons e tendem a ser mais fenotipicamente diversificadas, com expansões heterogêneas que geralmente são pequenas em magnitude. A categoria III inclui a síndrome do X frágil, distrofia miotônica , duas das ataxias espinocerebelares, epilepsia mioclônica juvenil e ataxia de Friedreich . Essas doenças são caracterizadas por expansões repetidas tipicamente muito maiores do que os dois primeiros grupos, e as repetições estão localizadas nos íntrons, e não nos exons.

Tipos

Alguns dos problemas nas síndromes de repetição de trinucleotídeos resultam de alterações na região codificadora do gene, enquanto outros são causados ​​pela regulação gênica alterada . Em mais da metade desses distúrbios, o trinucleotídeo repetido, ou códon , é CAG. Em uma região de codificação, o CAG codifica a glutamina (Q), então as repetições do CAG resultam em um trato de poliglutamina . Essas doenças são comumente chamadas de doenças de poliglutamina (ou polyQ) . Os códons repetidos nos distúrbios restantes não codificam para a glutamina e são classificados como doenças não poliglutaminas.

Doenças de poliglutamina (PolyQ)

Modelo Gene PolyQ normal repete PolyQ patogênico repete
DRPLA ( atrofia dentatorubropallidoluysian ) ATN1 ou DRPLA 6 - 35 49-88
HD ( doença de Huntington ) HTT 6 - 35 36 - 250
SBMA ( atrofia muscular espinhal e bulbar ) AR 4 - 34 35 - 72
SCA1 ( ataxia espinocerebelar tipo 1 ) ATXN1 6 - 35 49-88
SCA2 ( ataxia espinocerebelar tipo 2) ATXN2 14-32 33 - 77
SCA3 ( ataxia espinocerebelar tipo 3 ou doença de Machado-Joseph ) ATXN3 12 - 40 55-86
SCA6 ( ataxia espinocerebelar tipo 6 ) CACNA1A 4 - 18 21-30
SCA7 ( ataxia espinocerebelar tipo 7) ATXN7 7 a 17 38 - 120
SCA12 ( ataxia espinocerebelar tipo 12) PPP2R2B 7 a 41 43 - 51
SCA17 ( ataxia espinocerebelar tipo 17) TBP 25-42 47-63

Doenças não poliglutamínicas

Modelo Gene Codon Normal Patogênico Mecanismo
FRAXA ( síndrome do X frágil ) FMR1 CGG (5 'UTR) 6 - 53 230+ metilação anormal
FXTAS ( síndrome de tremor / ataxia associado ao X frágil ) FMR1 CGG (5 'UTR) 6 - 53 55-200 expressão aumentada e um novo produto de poliglicina
FRAXE ( retardo mental XE frágil ) AFF2 CCG (5 'UTR) 6 - 35 Mais de 200 metilação anormal
Síndrome de Baratela-Scott XYLT1 GGC (5 'UTR) 6 - 35 Mais de 200 metilação anormal
FRDA ( ataxia de Friedreich ) FXN GAA (intron) 7 - 34 100+ transcrição prejudicada
DM1 ( distrofia miotônica tipo 1) DMPK CTG (3 'UTR) 5 - 34 50+ Baseado em RNA; níveis de expressão DMPK / ZNF9 desequilibrados
SCA8 ( ataxia espinocerebelar tipo 8) SCA8 CTG (RNA) 16-37 110-250 ? RNA

Sintomas e sinais

Um sintoma comum das doenças polyQ é a degeneração progressiva das células nervosas , geralmente afetando as pessoas mais tarde na vida. Embora essas doenças compartilhem o mesmo códon repetido (CAG) e alguns sintomas, as repetições são encontradas em genes diferentes e não relacionados. Em todos os casos, as repetições CAG expandidas são traduzidas em uma sequência ininterrupta de resíduos de glutamina, formando um trato polyQ, e o acúmulo de proteínas polyQ danifica funções celulares importantes, como o sistema ubiquitina-proteassoma . No entanto, diferentes proteínas contendo polyQ danificam diferentes subconjuntos de neurônios, levando a diferentes sintomas. Em 2017, dez distúrbios neurológicos e neuromusculares eram conhecidos por serem causados ​​por um número maior de repetições CAG.

As doenças não polyQ não partilhe quaisquer sintomas específicos e são ao contrário das doenças polyQ. Em algumas dessas doenças, como a síndrome do X Frágil, a patologia é causada pela falta da função normal da proteína codificada pelo gene afetado. Em outras, como na Distrofia Miotônica Tipo 1, a patologia é causada por uma mudança na expressão ou função da proteína mediada por mudanças no RNA mensageiro produzido pela expressão do gene afetado. Em outros ainda, a patologia é causada por conjuntos tóxicos de RNA nos núcleos das células.

Genética

A classificação da repetição de trinucleotídeos e o status da doença resultante dependem do número de repetições CAG na doença de Huntington
Contagem de repetição Classificação Status da doença
<28 Normal Não afetado
28-35 Intermediário Não afetado
36-40 Penetrância reduzida Pode ser afetado
> 40 Penetração total Afetado

Os distúrbios de repetição de trinucleotídeos geralmente mostram antecipação genética : sua gravidade aumenta com cada geração sucessiva que os herda. Isso provavelmente é explicado pela adição de repetições CAG no gene afetado conforme o gene é transmitido de pais para filhos. Por exemplo, a doença de Huntington ocorre quando há mais de 35 repetições CAG no gene que codifica a proteína HTT . Um pai com 35 repetições seria considerado normal e não apresentaria nenhum sintoma da doença. No entanto, a prole desse pai estaria em um risco aumentado de desenvolver Huntington em comparação com a população em geral, pois seria necessário apenas a adição de mais um códon CAG para causar a produção de mHTT (HTT mutante), a proteína responsável pela doença.

A doença de Huntington raramente ocorre espontaneamente; quase sempre é o resultado da herança do gene defeituoso de um pai afetado. No entanto, ocorrem casos esporádicos de Huntington em indivíduos que não têm história da doença em suas famílias. Dentre esses casos esporádicos, há maior frequência de indivíduos com um dos pais que já possui um número significativo de repetições CAG no gene HTT , principalmente aqueles cujas repetições se aproximam do número (36) necessário para a manifestação da doença. Cada geração sucessiva em uma família afetada por Huntington pode adicionar repetições CAG adicionais e, quanto maior o número de repetições, mais grave é a doença e mais precoce é o seu início. Como resultado, as famílias que sofrem de Huntington há muitas gerações apresentam uma idade precoce de início da doença e uma progressão mais rápida da doença.

Expansões não trinucleotídicas

A maioria das doenças causadas por expansões de repetições simples de DNA envolvem repetições de trinucleotídeos, mas também são conhecidas expansões de repetição de tetra-, penta- e dodecanucleotídeos que causam doenças. Para qualquer distúrbio hereditário específico, apenas uma repetição se expande em um determinado gene.

Mecanismo

A expansão de trigêmeos é causada por deslizamento durante a replicação do DNA ou durante a síntese de reparo do DNA . Como as repetições em tandem têm sequência idêntica uma à outra, o emparelhamento de bases entre duas fitas de DNA pode ocorrer em vários pontos ao longo da sequência. Isso pode levar à formação de estruturas 'loop out' durante a replicação do DNA ou a síntese de reparo do DNA. Isso pode levar à cópia repetida da sequência repetida, expandindo o número de repetições. Foram propostos mecanismos adicionais envolvendo intermediários híbridos de RNA: DNA.

Diagnóstico

Veja também

Referências

links externos