Transportador de monoamina vesicular 1 - Vesicular monoamine transporter 1

SLC18A1
Identificadores
Apelido SLC18A1 , CGAT, VAT1, VMAT1, transportador de monoamina vesicular 1, família de transportador de soluto 18 membro A1
IDs externos OMIM : 193002 MGI : 106684 HomoloGene : 20664 GeneCards : SLC18A1
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez
Conjunto
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001135691
NM_001142324
NM_001142325
NM_003053

NM_153054

RefSeq (proteína)

NP_001129163
NP_001135796
NP_001135797
NP_003044

NP_694694

Localização (UCSC) Chr 8: 20,14 - 20,18 Mb Chr 8: 69,04 - 69,09 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
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O transportador vesicular de monoamina 1 (VMAT1), também conhecido como transportador de amina grânulo cromafins (CGAT) ou membro da família de transportador de soluto 18 (SLC18A1), é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene SLC18A1 . VMAT1 é uma proteína de membrana integral , que está embutida nas vesículas sinápticas e serve para transferir monoaminas , como norepinefrina , epinefrina , dopamina e serotonina , entre o citosol e as vesículas sinápticas. SLC18A1 é uma isoforma do transportador de monoamina vesicular .

Descoberta

A ideia de que deve haver proteínas de transporte específicas associadas à captação de monoaminas e acetilcolina nas vesículas desenvolveu-se a partir da descoberta de inibidores específicos que interferiam na neurotransmissão de monoaminas e também depletavam monoaminas nos tecidos neuroendócrinos . VMAT1 e VMAT2 foram identificados pela primeira vez em ratos após clonagem de cDNAs para proteínas que deram às células receptoras que acumulam não amina a capacidade de sequestrar monoaminas. Subsequentemente, VMATs humanos foram clonados usando bibliotecas de cDNA humano com os homólogos de rato como sondas, e ensaios de captação de amina em células heterólogas foram realizados para verificar as propriedades de transporte.

Estrutura

Em todas as espécies de mamíferos , VMATs foram encontrados para ser estruturalmente bem conservados; VMAT1s têm uma identidade de sequência geral superior a 80%. No entanto, existe apenas uma identidade de sequência de 60% entre o VMAT1 humano e o VMAT2.

VMAT1 é uma glicoproteína ácida com peso aparente de 40 kDa . Embora a estrutura cristalográfica ainda não tenha sido totalmente resolvida, VMAT1 é conhecido por ter doze domínios transmembrana (TMDs), com base na análise da escala de hidrofobicidade Kyte-Doolittle ou dez TMDs, com base no alinhamento MAXHOM. O alinhamento MAXHOM foi determinado usando o programa "profile-fed neural network systems from Heidelberg" (PHD). A principal diferença entre esses dois modelos decorre da colocação dos DTMs II e IV na luz da vesícula ou no citoplasma .

Localização

Tipos de células

VMATs são encontrados em uma variedade de tipos de células em todo o corpo, no entanto, VMAT1 é encontrado exclusivamente em células neuroendócrinas , em contraste com VMAT2, que também é encontrado no SNP e no SNC . Especificamente, VMAT1 é encontrado em células cromafins , células enterocromafins e pequenas células intensamente fluorescentes (SIFs). As células cromafins são responsáveis ​​pela liberação das catecolaminas (norepinefrina e epinefrina ) na circulação sistêmica . As células enterocromafins são responsáveis ​​pelo armazenamento de serotonina no trato gastrointestinal. SIFs são interneurônios associados ao sistema nervoso simpático que são gerenciados pela dopamina.

Vesículas

VMAT1 é encontrado tanto em grandes vesículas de núcleo denso (LDCVs) quanto em pequenas vesículas sinápticas (SSVs). Isso foi descoberto através do estudo de células da medula adrenal de ratos (células PC12). LDCVs têm 70-200 nm de tamanho e existem em todo o neurônio ( soma , dendritos , etc.). Os SSVs são muito menores (geralmente cerca de 40 nm) e normalmente existem como aglomerados na fenda pré-sináptica.

Função

Transporte ativo de monoaminas

Força motriz

Um exemplo de transporte ativo secundário

O transporte ativo de monoaminas do citosol para as vesículas de armazenamento opera contra um grande gradiente de concentração (> 10 5 ). O transporte ativo secundário é o tipo de transporte ativo usado, o que significa que VMAT1 é um antiporter . Este transporte é facilitado pelo gradiente de prótons gerado pela proteína ATPase de prótons . O transporte interno da monoamina é acoplado ao efluxo de dois prótons por monoamina. Acredita-se que o primeiro próton cause uma mudança na conformação do VMAT1 , que empurra um local de ligação de amina de alta afinidade , ao qual a monoamina se liga. O segundo próton, então, causa uma segunda mudança na conformação que puxa a monoamina para a vesícula e reduz muito a afinidade do local de ligação para as aminas. Uma série de testes sugere que His 419, localizado entre os TMDs X e XI, desempenha um papel fundamental na primeira dessas alterações conformacionais, e que o Asp 431, localizado no TMD XI, faz o mesmo durante a segunda alteração.

Inibição

Vários inibidores de recaptação de VMATs são conhecidos, incluindo reserpina (RES), tetrabenazina (TBZ), diidrotetrabenazina (DTBZOH) e cetanserina (KET). Pensa-se que o RES exibe inibição competitiva , ligando-se ao mesmo local que o substrato da monoamina, uma vez que estudos demonstraram que pode ser deslocado através da introdução de norepinefrina. Acredita-se que TBZ, DTBZOH e KET exibam inibição não competitiva , ao invés de se ligar a sítios alostéricos e diminuir a atividade do VMAT, em vez de simplesmente bloquear seu sítio de ligação ao substrato. Verificou-se que esses inibidores são menos eficazes na inibição de VMAT1 do que VMAT2, e os efeitos inibitórios das tetrabenazinas em VMAT1 são desprezíveis.

Significado clínico

Câncer de pâncreas

A expressão de VMAT1 em células endócrinas saudáveis ​​foi comparada à expressão de VMAT1 em bebês com hipoglicemia hiperinsulinêmica e adultos com tumores endócrinos pancreáticos. Por meio de imunohistoquímica (IHC) e hibridização in situ (ISH), eles descobriram que VMAT1 e VMAT2 estavam localizados em tipos celulares mutuamente exclusivos, e que nos insulinomas a atividade VMAT2 desapareceu, sugerindo que se apenas a atividade VMAT1 estiver presente no sistema endócrino, este tipo de câncer é provável.

Sistema digestivo

VMAT1 também tem efeitos sobre a modulação da gastrina transformação em células G . Essas células endócrinas intestinais processam precursores de amina e o VMAT1 os puxa para dentro de vesículas para armazenamento. A atividade do VMAT1 nessas células tem um efeito aparentemente inibitório no processamento da gastrina. Essencialmente, isso significa que certos compostos no intestino podem ser levados para essas células G e amplificar ou inibir a função de VMAT1, o que afetará o processamento da gastrina (conversão de G34 em G17).

Além disso, VMAT1 é conhecido por desempenhar um papel na captação e secreção de serotonina no intestino. As células enterocromafins nos intestinos secretam serotonina em resposta à ativação de certos mecanossensores . A regulação da serotonina no intestino é extremamente importante, pois modula o apetite e controla a contração intestinal.

Proteção contra hipotermia

Foi demonstrado que a presença de VMAT1 nas células as protege dos efeitos prejudiciais do resfriamento e reaquecimento associados à hipotermia . As experiências foram realizadas em células e tecidos aórticos e renais . Foram encontradas evidências de que um acúmulo de serotonina usando VMAT1 e TPH1 permitiu a liberação subsequente de serotonina quando exposto a temperaturas frias. Isto permite cistationina beta-sintase (CBS) geração mediada de H 2 S . A proteção contra os danos causados ​​pela hipotermia se deve à redução na geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), que podem induzir apoptose , devido à presença de H 2 S.

Transtornos Mentais, Desordem Mental

VMAT1 (SLC18A1) mapeia para um transtorno bipolar compartilhado (DBP) / locus de esquizofrenia , que está localizado no cromossomo 8p 21. Pensa-se que a interrupção no transporte de neurotransmissores de monoamina devido à variação no gene VMAT1 pode ser relevante para a etiologia destes Transtornos Mentais, Desordem Mental. Um estudo analisou uma população de descendência europeia, examinando os genótipos de um grupo bipolar e de um grupo de controle. O estudo confirmou a expressão de VMAT1 no cérebro em nível de proteína e mRNA , e encontrou uma diferença significativa entre os dois grupos, sugerindo que, pelo menos para pessoas de ascendência europeia, a variação no gene VMAT1 pode conferir suscetibilidade. Um segundo estudo examinou uma população de japoneses, um grupo saudável e outro esquizofrênico. Este estudo resultou em achados em sua maioria inconclusivos, mas algumas indicações de que a variação no gene VMAT1 conferiria suscetibilidade à esquizofrenia em mulheres japonesas. Embora esses estudos forneçam alguns insights promissores sobre a causa de alguns dos transtornos mentais mais prevalentes, é claro que pesquisas adicionais serão necessárias para obter um entendimento completo.

Referências

links externos