Transportador vesicular de monoamina - Vesicular monoamine transporter

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O transportador de monoamina vesicular (VMAT) é uma proteína de transporte integrado na membrana de vesículas sinápticas de neurónios pré-sinápticos . Ele atua para transportar neurotransmissores monoaminas - como dopamina, serotonina, norepinefrina, epinefrina e histamina - para as vesículas, que liberam os neurotransmissores nas sinapses como mensagens químicas para os neurônios pós-sinápticos. VMATs utilizam um gradiente de prótons gerado por V-ATPases nas membranas das vesículas para alimentar a importação de monoaminas.

Drogas farmacêuticas que visam VMATs têm aplicações possíveis para muitas condições, levando a uma infinidade de pesquisas biológicas. Essas aplicações incluem hipertensão, dependência de drogas, distúrbios psiquiátricos, doença de Parkinson e outros distúrbios neurológicos. Muitos medicamentos que têm como alvo o VMAT atuam como inibidores e alteram a cinética da proteína. Muitas pesquisas sobre os efeitos de VMATs alterados em sistemas biológicos ainda estão em andamento.

Isoformas

As duas isoformas VMAT são:

Monoaminas

As monoaminas transportadas por VMATs são principalmente noradrenalina , adrenalina , dopamina , serotonina , histamina e aminas residuais . Substratos exógenos incluem guanetidina e MPP + .

Descoberta

A pesquisa VMAT começou em 1958 com a descoberta de vesículas secretoras por Nils-Åke Hillarp . Na década de 1970, cientistas como Arvid Carlsson reconheceram a necessidade de entender como os sistemas de transporte e gradientes de íons funcionam em diferentes organismos para explorar novas opções de tratamento, como a reserpina. Os pesquisadores descobriram inibidores que bloqueavam a captação de neurotransmissores nas vesículas, sugerindo a existência de VMATs. Uma década depois, as ferramentas de genética molecular aprimoraram os métodos de identificação de proteínas. Os cientistas usaram essas ferramentas para analisar sequências de DNA e aminoácidos, descobrindo que os transportadores em bactérias e humanos eram muito semelhantes. Essa descoberta ilustrou a importância e a universalidade dos transportadores. Os transportadores foram primeiro identificados estruturalmente pela clonagem de VMATs em ratos. VMAT foi primeiramente isolado e purificado em grânulos de cromafins bovinos, nas formas nativa e desnaturada .

Localização

Existem dois tipos de VMATs expressos em humanos: VMAT1 e VMAT2 . VMAT1 é expresso principalmente em grandes vesículas de núcleo denso (LDCVs) do sistema nervoso periférico. VMAT1 pode ser encontrado em células neuroendócrinas , particularmente grânulos cromafins e enterocromafins, que são amplamente encontrados na medula das glândulas supra-renais .

VMAT2 favorece a expressão numa variedade de células monoaminérgicos do SNC , tais como o cérebro, sistema nervoso simpático , mastitos , e culas contendo histamina no intestino. Também é prevalente nas células β do pâncreas. Também é expressa as plaquetas sanguíneas .

VMAT2 também é co-expresso em células cromafins. A expressão dos dois transportadores em órgãos internos parece diferir entre as espécies: apenas VMAT1 é expresso nas células da medula adrenal de rato, enquanto VMAT2 é o principal transportador nas células da medula adrenal bovina.

Estrutura e função

Um átomo de hidrogênio de dentro da vesícula se liga, induzindo uma mudança conformacional no transportador
A mudança conformacional induzida pela ligação do átomo de hidrogênio permite a ligação da monoamina ao local de transporte ativo
Um segundo átomo de hidrogênio se liga de dentro da vesícula ao transportador, induzindo outra mudança
A monoamina é liberada dentro da vesícula e os dois átomos de hidrogênio são liberados no citosol e o processo de transporte é reiniciado.

Ambas as isoformas de VMAT, VMAT1 e VMAT2, são glicoproteínas ácidas com peso molecular de aproximadamente 70 kDa. Ambas as isoformas são proteínas transmembrana com 12 domínios transmembrana (TMD).

O VMAT atua no carregamento dos neurotransmissores dopamina, serotonina, histamina, norepinefrina e epinefrina nas vesículas de transporte. Coletivamente, esses neurotransmissores são chamados de monoaminas. VMAT usa o mesmo mecanismo de transporte para todos os tipos de monoaminas. Os VMATs transportam monoaminas do citosol para vesículas de armazenamento de alta concentração. As vesículas de transporte são liberadas no espaço entre os neurônios, chamado de fenda sináptica , onde transmitem uma mensagem química ao próximo neurônio. VMATs também funcionam na classificação, armazenamento e liberação de neurotransmissores e acredita-se que participem na proteção desses neurotransmissores da autoxidação . VMATs também são conhecidos por continuar a modificação bioquímica após o carregamento de certos neurotransmissores.

O empacotamento das vesículas requer uma grande fonte de energia para armazenar um grande número de neurotransmissores em um pequeno espaço vesicular em altas concentrações. O transporte VMAT depende do pH e do gradiente eletroquímico gerado por uma H + -ATPase vesicular para esta fonte de energia. O modelo atual da função VMAT propõe que o efluxo de dois prótons contra o gradiente de H + seja acoplado ao influxo de uma monoamina. O primeiro efluxo de H + gera uma conformação de transportador associada a um sítio de ligação de amina de alta afinidade na fase citosólica; o segundo efluxo de H + é acoplado a uma segunda grande mudança conformacional que leva ao transporte da amina do lado citosólico para a vesícula, reduzindo a afinidade de ligação da amina.

Estudos indicam que o resíduo de aminoácido His419, localizado no domínio entre TMD X e XI de VMAT1 de rato, desempenha um papel no acoplamento de energia ao transporte de amina, auxiliando na primeira mudança conformacional dependente de próton. Foi proposto que a Reserpina (RES) inibe VMAT ao interagir com esta conformação.

A análise da sequência do gene VMAT demonstra que 4 resíduos de ácido aspártico na região intermediária de TMD I, VI, X e XI e um resíduo de lisina em TMDII têm sequências de genes altamente conservadas, sugerindo que esses resíduos desempenham um papel crítico na estrutura e função do transportador. Especificamente, os resíduos Lys 139 e Asp 427 são pensados ​​para compor um par de íons que promove a interação de alta afinidade com substratos e inibidores VMAT. Acredita-se que o resíduo Asp431 localizado em TMD XI seja crítico para o transporte de amina, mas não interage com a ligação do RES; acredita-se que esse resíduo complete o ciclo de transporte do substrato.

Cinética

VMATs têm um Vmax relativamente baixo , com uma taxa estimada de 5–20 / seg dependendo do substrato. O enchimento da vesícula pode limitar a liberação de monoamina dos neurônios com altas taxas de disparo.

A afinidade de ligação de amina específica varia de acordo com a isoforma VMAT; estudos indicam que as catecolaminas dopamina, norepinefrina e epinefrina têm afinidade três vezes maior para a ligação de VMAT2 do que para a ligação e absorção de VMAT1. A imidazoleamina histamina tem uma afinidade trinta vezes maior para VMAT2 em comparação com VMAT1 e acredita-se que se ligue a um local diferente daquele de outras monoaminas. Ao contrário das catecolaminas e da histamina, a indoleamina serotonina (5HT) se liga a VMAT1 e VMAT2 com afinidade semelhante para ambas as isoformas transportadoras.

VMAT1 tem um número de rotatividade menor e uma afinidade mais baixa para a maioria dos substratos de monoamina do que VMAT2. Isso pode ser devido à localização do VMAT2 no sistema nervoso central, que exige uma recuperação rápida da liberação do neurotransmissor para se preparar para a liberação subsequente. As eficiências de captação de cada substrato VMAT podem ser classificadas em ordem de eficiência da seguinte forma: serotonina, dopamina, epinefrina e norepinefrina.

As metanfetaminas diminuem o Vmax, enquanto a cocaína aumenta o Vmax reversivelmente no cérebro de ratos.

Inibição

Os efeitos da inibição de VMAT foram estudados em profundidade em modelos animais. Camundongos homozigotos mutantes VMAT (- / -) se movem pouco, se alimentam mal e morrem poucos dias após o nascimento.

Mais especificamente, a inibição de VMAT2 pode causar um aumento nos níveis de catecolaminas citosólicas. Isso pode resultar em um aumento do efluxo de catecolaminas através da membrana plasmática , esgotando as concentrações de catecolaminas e causando aumento do estresse oxidativo e dano oxidativo ao neurônio.

Mutantes VMAT heterozigotos apresentam hipersensibilidade à anfetamina , cocaína e MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), sendo esta última uma substância causalmente ligada à doença de Parkinson em roedores. Isso sugere um papel protetor dos VMATs contra o estresse oxidativo por meio da remoção dessas substâncias do citosol.

Os inibidores VMAT incluem:

Estruturas de site de ligação

Afinidades e estruturas de ligação de ligante

Dois locais de ligação conhecidos para inibidores VMAT incluem o local de ligação da reserpina (RES) e o local de ligação da tetrabenazina (TBZ) . Algumas evidências sugerem que esses dois locais podem se sobrepor ou podem realmente existir como duas conformações separadas do mesmo local de ligação. Os inibidores VMAT tendem a cair em duas classes; aqueles que interagem com o sítio de ligação RES e aqueles que interagem com o sítio de ligação TBZ.

Reserpina (RES), Metoxitetrabenazina (MTBZ) e a droga Amiodarona ligam-se à conformação do sítio de ligação do RES. Tetrabenazina (TBZ, também chamada de Nitoman e Xenazina), Diidrotetrabenazina (DTBZOH), Cetanserina (KET) e a droga Lobelina ligam-se ao sítio / conformação de ligação de TBZ. Anfetamina , metanfetamina e GZ-7931 também são conhecidos por interagir com VMAT2.

A afinidade do inibidor varia entre as isoformas VMAT. RES e KET têm maior afinidade inibitória para o transporte 5HT mediado por VMAT2 do que para VMAT1; TBZ parece inibir exclusivamente VMAT2.

Acredita-se que os resíduos aspartato-33 e serinas-180, 181 e 182 estejam envolvidos no reconhecimento do substrato; esses resíduos interagem com o grupo amino protonado e o grupo hidroxila nos anéis catecol ou indol .

Acredita-se que a cocaína e o metilfenidato (MPD, também conhecido como Ritalina e Concerta) interagem com o VMAT2 de tal forma que causa uma mudança na proteína VMAT2 "de uma fração associada à membrana plasmática para uma fração enriquecida com vesículas e não associada à membrana".

Local de ligação da reserpina

Consistente com a afinidade de ligação à catecolamina, a Reserpina (RES) tem uma afinidade três vezes maior para VMAT2 do que para VMAT1. O sítio de ligação do RES é conhecido por ser hidrofóbico e acredita-se que isso contribua para a afinidade de ligação do ligante. A metanfetamina se liga ao local da reserpina nos VMATs.

O modelo de trabalho atual propõe que RES e o substrato se liguem a um único local em uma estrutura conformacional modulada por gradiente de pH do transportador. Essa conformação ocorre após o transporte de um próton através da membrana e para dentro da vesícula; O transporte de prótons conduz o local de reconhecimento do substrato do lúmen para a superfície citoplasmática da vesícula para o RES e a ligação do substrato. A metoxitetrabenazina (MTBZ) pode se ligar ao sítio de ligação do RES, com base em estudos que indicam que o RES inibiu significativamente a ligação ao MTBZ. Acredita-se também que a droga amiodarona inibe a captação vesicular da monoamina ao se ligar ao sítio de ligação do RES.

Local de ligação da tetrabenazina

Acredita-se que a tetrabenazina (TBZ) e a di-hidrotetrabenazina (DTBZOH) se ligam a um sítio de ligação diferente do sítio de ligação RES / substrato, ou a uma conformação diferente do sítio de ligação RES / substrato. Acredita-se que este local esteja localizado no terminal N , com base em estudos feitos em VMAT2 bovino. Tirosina-434 e aspartato-461 são identificados como sendo responsáveis ​​pela interação de alta afinidade de TBZ, serotonina e histamina em VMAT2. Ao contrário da metanfetamina, a anfetamina liga-se ao local TBZ em hVMAT2.

Ao contrário da inibição da reserpina, a inibição de TBZ é afetada apenas por concentrações muito altas de monoaminas; no entanto, injeções únicas de reserpina podem inibir a ligação de TBZ. A cetanserina (KET) e a droga Lobelina também se ligam à conformação do sítio de ligação TBZ.

Locais de glicosolação: terminais ligados a N e C

Existem três a quatro locais de glicosolação na matriz vesicular em uma alça entre TMDI e TMDII. Em biologia, a matriz da vesícula se refere ao material ou tecido entre as células nas quais estruturas mais especializadas estão inseridas. Dois dos locais de glicosilação, o terminal de glicosilação ligado a N e o terminal ligado a C , estão localizados na porção citosólica da vesícula.

A maior quantidade de variância genética entre VMAT1 e VMAT2 existe perto dos terminais N- e C- na fase citosólica e na alça glicosilada entre os domínios transmembrana I e II.

C-Terminus e ciclo de tráfico VMAT

Acredita-se que vários motivos envolvidos no ciclo de tráfico VMAT sejam codificados no terminal C. Um motivo de dileucina no terminal C é necessário para a endocitose VMAT2 . Estudos sugerem que os resíduos ácidos no motivo da dileucina separam o VMAT2 das vesículas secretoras constitutivas e entram na via secretora regulada . Os resíduos hidrofóbicos no motivo dileucina são pensados ​​para acoplar ainda mais com os resíduos ácidos como uma unidade única para ajudar a classificar VMAT2 para grandes vesículas de curso denso. Os resíduos de glutamato ácido localizados a montante do motivo dileucina são conhecidos por serem importantes para a localização de VMAT2 em grandes vesículas de núcleo denso; esses resíduos também são conservados em VMAT1.

Expressão genética e regulação do transportador

Embora VMAT1 e VMAT2 sejam codificados por dois genes diferentes , as sequências genéticas individuais demonstram alta homologia. Polimorfismos no VMAT2 que afetam a regulação e a expressão quantitativa podem representar fatores de risco genéticos para a doença de Parkinson. Além disso, um gene VMAT1 específico ( SLC18A1 ) tem vários polimorfismos associados que têm um locus 8p21.3 que foi fortemente conectado à suscetibilidade à esquizofrenia .

A superexpressão de VMAT2 resulta em secreção aumentada de neurotransmissor após estimulação celular. Os dados sugerem que a deleção dos genes VMAT2 não afeta o tamanho das pequenas vesículas de núcleo claro.

Os VMATs podem ser regulados por mudanças na transcrição , modificações pós-transcricionais, como fosforilação e splicing de mRNA de exons e inativação do transporte vesicular facilitada por proteínas G heterotriméricas . Pensa-se que os grânulos cromafins possuem estas proteínas G heterotriméricas que se mostraram ser reguladoras de pequenas vesículas de núcleo claro.

A regulação do tipo de proteína G heterotrimérica específica é dependente do tecido para VMAT2; não se sabe se este é o caso de VMAT1 . A proteína G heterotrimérica Gαo2 diminui a atividade VMAT1 nas células da medula adrenal e pancreática e ativa as proteínas G heterotriméricas que inibem a atividade VMAT2 no cérebro, independentemente de estarem localizadas em vesículas de núcleo claro pequeno ou núcleo denso grande. A proteína G heterotrimérica Gαq ativada regula negativamente o transporte de serotonina mediado por VMAT2 nas plaquetas sanguíneas, mas este não é o caso no cérebro onde Gαq inibe completamente a atividade de VMAT2. Embora a via de sinalização exata para a regulação mediada pela proteína G dos VMATs não seja conhecida, foi recentemente descrito que as proteínas G implicadas atuam diretamente nos próprios VMATs.

Significado clínico

VMAT2 demonstrou contribuir para muitos distúrbios neurológicos clínicos, incluindo dependência de drogas, distúrbios do humor e estresse, bem como doença de Parkinson e doença de Alzheimer.

Mal de Parkinson

Estudos indicam que o mRNA VMAT2 está presente em todos os grupos de células danificados pela doença de Parkinson (DP); essas descobertas identificaram o VMAT2 como um alvo para a prevenção de Parkinson. A presença de VMAT2 não protege independentemente os neurônios do dano parkinsoniano; no entanto, foi demonstrado que uma diminuição na expressão de VMAT2 se correlaciona com a suscetibilidade à doença de ParKINSON e isso pode ser devido a uma razão entre o transportador de dopamina e VMAT2.

Com base no entendimento de que os níveis aumentados de dopamina citosólica levam à morte de células dopaminérgicas em DP, foi proposto que polimorfismos regulatórios em VMAT2 afetam a expressão quantitativa de VMAT2 e podem servir como um fator de risco genético para DP. Especificamente, a região do promotor SLC18A2 para o gene VMAT2 foi identificada como uma área onde vários polimorfismos formam haplótipos discretos .

Transtornos de Humor

Estudos usando um modelo genético de roedor para entender a depressão clínica em humanos sugerem que as alterações genéticas ou funcionais do VMAT2 podem desempenhar um papel na depressão. Níveis reduzidos de VMAT2 foram identificados em sub-regiões específicas do estriado envolvido na depressão clínica, incluindo a concha do núcleo accumbens , mas não o núcleo, a área tegmental ventral e a substância negra pars compacta . Os níveis reduzidos da proteína VMAT2 não foram acompanhados por níveis semelhantes de alterações do mRNA do VMAT2. Com base nesses achados, foi proposto que a atividade VMAT2 não é alterada no nível de expressão genética, mas pode ser alterada no nível funcional de maneiras que podem se correlacionar com a depressão clínica.

Dependência de drogas

Sabe-se que muitas drogas psicoestimulantes interagem com VMAT, incluindo análogos de anfetaminas , como metanfetamina (METH), cocaína e ecstasy (MDMA). Consulte a seção Farmacologia deste artigo para obter mais informações sobre as interações desses medicamentos.

Farmacologia

Conforme abordado acima, os inibidores VMAT tendem a cair em duas classes; aqueles que interagem com o sítio de ligação RES e aqueles que interagem com o sítio de ligação TBZ.

Reserpina , metoxitetrabenazina e o fármaco amiodarona ligam-se à conformação do sítio de ligação do RES .

A tetrabenazina (com a marca Nitoman e Xenazina), a di-hidrotetrabenazina, a cetanserina e o fármaco lobelina ligam-se ao sítio / conformação de ligação TBZ .

As anfetaminas substituídas , incluindo, mas não se limitando a metanfetamina , bem como cocaína , são conhecidas por interagirem com VMAT2. Estudos indicam que tanto as anfetaminas quanto a cocaína agem para aumentar a liberação não exocitótica de dopamina em regiões específicas do cérebro, interagindo diretamente com a função VMAT2.

Metanfetamina

VMAT é o principal alvo da metanfetamina . Estudos indicam que anfetaminas substituídas, incluindo metanfetamina, interagem com VMAT2 no local / conformação de ligação TBZ / DTBZOH. Ao agir como um antagonista competitivo , a metanfetamina bloqueia a capacidade da célula pré-sináptica de usar VMAT para empacotamento vesicular.

A metanfetamina altera a localização subcelular do VMAT2, que afeta a distribuição da dopamina na célula. O tratamento com metanfetamina realoca o VMAT2 de uma fração enriquecida com vesículas para um local que não é contínuo com as preparações sinaptossomais.

A exposição repetida a anfetaminas pode aumentar o mRNA de VMAT2 em certas regiões do cérebro, com pouco ou nenhum declínio após a retirada da droga.

Um estudo realizado por Sonsalla et al. demonstra que o tratamento com metanfetamina diminui a ligação de DHTBZ e a captação de dopamina vesicular. Outro estudo demonstrou que altas doses múltiplas de metanfetamina removeram os locais de ligação DTBZ das vesículas.

Além de uma interação com o sítio de ligação TBZ / DTBZOH, alguns propõem que anfetaminas substituídas como a metanfetamina diminuem a captação de dopamina devido às fracas propriedades básicas das anfetaminas substituídas. Esta "Hipótese de Base Fraca" propõe que os análogos da anfetamina entram na célula através do transporte e difusão lipofílica e então se difunde através da membrana vesicular, onde se acumula nas vesículas sinápticas e compensa o gradiente eletroquímico do próton na vesícula que conduz o transporte da monoamina através do VMAT. Desta forma, a administração de anfetaminas impediria a captação vesicular de DA através de VMAT e explicaria a descoberta de que a administração de anfetaminas se correlaciona com a diminuição da liberação de dopamina das vesículas e um aumento neurotóxico na dopamina intracelular.

Cocaína

Ao contrário da metanfetamina, a cocaína psicoestimulante interage com VMAT2 de tal forma que mobiliza vesículas expressando VMAT2, causando uma mudança na proteína VMAT2 de uma fração de membrana plasmática (sinaptosomal) para uma fração enriquecida de vesículas que não está associada à membrana sinaptossomal e não retidos em preparações sinaptossomais. Acredita-se que o medicamento metilfenidato (denominado Ritalina e Concerta) interage com o VMAT2 de maneira semelhante.

Além de mobilizar vesículas que expressam VMAT2, a cocaína mostrou aumentar a V max de VMAT2 para dopamina e aumentar o número de locais de ligação de DTBZ. A cocaína também foi mostrado para mobilizar um sinapsina dependente piscina reserva de vesículas sinápticas contendo dopamina, interagindo, assim, com o ciclo de tráfego vesicular para aumentar a libertação de dopamina.

A exposição de curto prazo à cocaína aumenta a densidade VMAT2 no córtex pré-frontal e estriado de cérebros de mamíferos. Teoriza-se que isso seja um mecanismo de defesa contra os efeitos depletivos que a cocaína tem sobre a dopamina citosólica por meio do aumento da capacidade de armazenamento de monoamina . O uso crônico de cocaína foi implicado na redução da imunorreatividade do VMAT2, bem como na diminuição da ligação do DTBZOH em humanos.

A pesquisa sugere que um declínio na proteína VMAT2 por meio do uso prolongado de cocaína pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento de transtornos de humor induzidos pela cocaína .

MDMA

O psicoestimulante MDMA (popularizado como ecstasy ou XTC) é conhecido por afetar os neurônios serotoninérgicos, mas foi demonstrado que inibe a captação sinaptossomal e vesicular de serotonina e dopamina quase na mesma extensão in vitro . estudos in vivo indicam que a exposição de curto prazo ao MDMA causa redução de curto prazo na atividade do VMAT2, que é revertida após 24 horas.

Pesquisa atual

Pesquisa Clinica

Modelos de pesquisa genética mostraram que polimorfismos em SLC18A1 e SLC18A2, os genes que codificam para as proteínas VMAT1 e 2, respectivamente, podem conferir risco para alguns transtornos neuropsiquiátricos ;. no entanto, nenhuma doença específica foi ainda identificada como resultado direto de uma mutação genética em um gene SLC18, o gene que codifica as proteínas VMAT.

Grande parte da pesquisa atual relacionada ao VMAT explora os fundamentos genéticos dos transtornos neuropsiquiátricos, pois eles podem ser afetados pelas mutações da família SLC18A.

O neurônio dopaminérgico é conhecido por desempenhar um papel central na dependência e no abuso de drogas e o papel potencial do transportador de dopamina (DAT) tem sido bem explorado como um alvo para anfetaminas e cocaína. A pesquisa atual olha para VMAT2 como um alvo para tais psicoestimulantes. Isso é discutido na seção Farmacologia deste artigo. Uma combinação de evidência de imagem, neuroquímica, bioquímica, célula biológica, genética e imunohistoquímica foi compilada para fornecer a compreensão abrangente mais atual do papel que o VMAT2 desempenha no AMPH e no abuso e dependência de cocaína por meio da neurotransmissão aminérgica.

Como VMATs são proteínas de membrana, as informações estruturais são limitadas e os pesquisadores ainda não entenderam completamente a estrutura de ambas as isoformas . Mais estudos são necessários para determinar a estrutura e, portanto, a função completa dessas proteínas. Há evidências preliminares de que o gene para VMAT1 pode estar ligado à suscetibilidade à esquizofrenia , transtorno bipolar e vários transtornos de ansiedade. Mais estudos são necessários para confirmar esses achados e obter uma melhor compreensão do papel dos VMATs no sistema nervoso central .

Vários polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) foram identificados na região de codificação de VMATs. Os efeitos de alguns desses SNPs têm sido a alteração da função, estrutura e regulação do VMAT. Outras investigações desses SNPs é necessária, a fim de distinguir se eles podem ser atribuídos a certas doenças com suspeita de SNP - mutação origens.

A α-sinucleína, uma proteína citosólica encontrada principalmente em terminais nervosos pré-sinápticos , tem interações regulatórias com o tráfego de VMATs. Além disso, mutações envolvendo α-sinucleína foram associadas à doença de Parkinson familiar . Mais pesquisas são necessárias para esclarecer até que ponto essas proteínas modulam o tráfego de VMATs e se elas podem ser exploradas a fim de reunir mais informações sobre o mecanismo exato de como distúrbios como o Parkinson ocorrem e, portanto, como podem ser potencialmente tratado.

Estudos têm demonstrado que, na membrana sináptica , enzimas responsáveis ​​pela síntese de dopamina , tirosina hidroxilase (TH) e aminoácido descarboxilase aromática (AADC) estão física e funcionalmente acopladas ao VMAT2. Inicialmente, pensava-se que a síntese dessas substâncias e o subsequente empacotamento delas em vesículas eram dois processos inteiramente separados. Tal descoberta pode impactar a abordagem dos métodos de tratamento para distúrbios relacionados à dopamina , como esquizofrenia e doença de Parkinson .

Pesquisa animal

A pesquisa atual relacionada ao VMAT usa camundongos knockout VMAT2 para explorar a genética comportamental desse transportador em um modelo animal. Os nocautes VMAT2 são conhecidos por serem letais como homozigotos, mas os nocautes heterozigotos não são letais e são usados ​​em muitos estudos como um modelo animal durável. Para discussões mais completas sobre a pesquisa animal VMAT2, consulte as discussões nos seguintes artigos de revisão: (Lawal & Krantz, 2013),

A partir de camundongos knockout e knockdown, os pesquisadores descobriram que é bom ter superexpressão ou subexpressão dos genes VMAT em algumas circunstâncias. Os camundongos também são usados ​​em estudos de drogas, estudos de particularidade envolvendo o efeito da cocaína e da metanfetamina nos VMATs. Estudos envolvendo animais levaram os cientistas a trabalhar no desenvolvimento de drogas que inibem ou aumentam a função dos VMATs. Os medicamentos que inibem os VMATs podem ser usados ​​na dependência, mas são necessários mais estudos. Aumentar a função dos VMATs também pode ter valor terapêutico.

Referências

links externos

Leitura adicional