Colecalciferol - Cholecalciferol
Dados clínicos | |
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Pronúncia | / ˌ k oʊ l ə k Æ l s ɪ f ə r ɒ l / |
Outros nomes | vitamina D 3 , 7-desidrocolesterol ativado |
AHFS / Drugs.com | Fatos sobre drogas profissionais |
Dados de licença | |
Vias de administração |
Por via oral, injeção intramuscular |
Código ATC | |
Status legal | |
Status legal | |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
Painel CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.000.612 |
Dados químicos e físicos | |
Fórmula | C 27 H 44 O |
Massa molar | 384,648 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Ponto de fusão | 83 a 86 ° C (181 a 187 ° F) |
Ponto de ebulição | 496,4 ° C (925,5 ° F) |
Solubilidade em Água | Praticamente insolúvel em água, livremente solúvel em etanol, metanol e alguns outros solventes orgânicos. Ligeiramente solúvel em óleos vegetais. |
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O colecalciferol , também conhecido como vitamina D 3 e colecalciferol , é um tipo de vitamina D produzida pela pele quando exposta à luz solar; também é encontrado em alguns alimentos e pode ser tomado como um suplemento dietético .
O colecalciferol é produzido na pele após a exposição à luz UVB . É convertido no fígado em calcifediol (25-hidroxivitamina D) que é então convertido no rim em calcitriol (1,25-di-hidroxivitamina D). Uma de suas ações é aumentar a captação de cálcio pelo intestino. Pode ser encontrada em alimentos como alguns peixes , fígado bovino, ovos e queijo. Certos alimentos como leite, suco de frutas, iogurte e margarina também podem ter colecalciferol adicionado a eles em alguns países, incluindo os Estados Unidos.
O colecalciferol pode ser tomado como suplemento alimentar oral para prevenir a deficiência de vitamina D ou como medicamento para tratar doenças associadas, incluindo raquitismo . Também é usado para hipofosfatemia familiar , hipoparatireoidismo que causa baixo nível de cálcio no sangue e síndrome de Fanconi . Os suplementos de vitamina D podem não ser eficazes em pessoas com doença renal grave . Doses excessivas em humanos podem resultar em vômito, constipação, fraqueza e confusão. Outros riscos incluem pedras nos rins . Doses superiores a 40.000 UI (1.000 μg) por dia geralmente são necessárias antes que ocorra um alto nível de cálcio no sangue . Doses normais, 800–2000 UI por dia, são seguras na gravidez .
O colecalciferol foi descrito pela primeira vez em 1936. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . Em 2019, era o 84º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 9 milhões de prescrições. O colecalciferol está disponível como medicamento genérico e sem receita . O colecalciferol também é usado em doses muito mais altas para matar roedores .
Usos médicos
Deficiência de vitamina D
O colecalciferol é uma forma de vitamina D que é sintetizada naturalmente na pele e funciona como um pró-hormônio, sendo convertida em calcitriol . Isso é importante para manter os níveis de cálcio e promover a saúde e o desenvolvimento dos ossos. Como medicamento, o colecalciferol pode ser tomado como suplemento dietético para prevenir ou tratar a deficiência de vitamina D. Um grama é 40.000.000 (40x10 6 ) IU , equivalentemente 1 IU é 0,025 µg. Os valores de referência da ingestão alimentar de vitamina D (colecalciferol e / ou ergocalciferol) foram estabelecidos e as recomendações variam dependendo do país:
- Nos EUA: 15 µg / d (600 UI por dia) para todos os indivíduos (homens, mulheres, mulheres grávidas / lactantes) com idades entre 1 e 70 anos, inclusive. Para todos os indivíduos com mais de 70 anos, recomenda-se 20 µg / d (800 UI por dia).
- Na UE: 20 µg / d (800 UI por dia)
- Na França: 25 µg / d (1000 UI por dia)
Os baixos níveis de vitamina D são mais comumente encontrados em indivíduos que vivem nas latitudes do norte, ou com outras razões para a falta de exposição regular ao sol, incluindo ser confinado em casa, frágil, idoso, obeso, ter a pele mais escura ou usar roupas que cubram a maior parte do pele. Suplementos são recomendados para esses grupos de pessoas.
O Institute of Medicine em 2010 recomendou uma ingestão máxima de vitamina D de 4.000 UI / dia, descobrindo que a dose para o menor nível de efeito adverso observado é de 40.000 UI diariamente por pelo menos 12 semanas, e que houve um único caso de toxicidade acima de 10.000 UI após mais de 7 anos de ingestão diária; este caso de toxicidade ocorreu em circunstâncias que levaram outros pesquisadores a contestá-lo como um caso confiável a ser considerado ao fazer recomendações de ingestão de vitamina D. Os pacientes com deficiência grave de vitamina D precisarão de tratamento com uma dose de ataque ; sua magnitude pode ser calculada com base no nível sérico real de 25-hidroxivitamina D e no peso corporal.
Existem relatos conflitantes sobre a eficácia relativa do colecalciferol (D 3 ) versus ergocalciferol (D 2 ), com alguns estudos sugerindo menor eficácia do D 2 e outros não mostrando nenhuma diferença. Existem diferenças na absorção, ligação e inativação das duas formas, com evidências geralmente favorecendo o colecalciferol no aumento dos níveis no sangue, embora mais pesquisas sejam necessárias.
Um uso muito menos comum da terapia com colecalciferol no raquitismo utiliza uma única dose grande e é chamado de terapia de stoss . O tratamento é administrado por via oral ou por injeção intramuscular de 300.000 UI (7.500 µg) a 500.000 UI (12.500 µg = 12,5 mg), em dose única ou, às vezes, em duas a quatro doses divididas. Existem preocupações sobre a segurança de tais doses grandes.
Outras doenças
Uma meta-análise de 2007 concluiu que a ingestão diária de 1000 a 2000 UI de vitamina D3 poderia reduzir a incidência de câncer colorretal com risco mínimo. Além disso, um estudo de 2008 publicado na Cancer Research mostrou que a adição de vitamina D 3 (junto com cálcio) à dieta de alguns ratos alimentados com um regime semelhante em conteúdo nutricional a uma nova dieta ocidental com 1000 UI de colecalciferol por dia evitou o desenvolvimento de câncer de cólon. Em humanos, com 400 UI por dia, não houve efeito dos suplementos de colecalciferol no risco de câncer colorretal.
Os suplementos não são recomendados para a prevenção do câncer, pois os efeitos do colecalciferol são muito pequenos. Embora existam correlações entre níveis baixos de colecalciferol no soro sanguíneo e taxas mais altas de vários tipos de câncer, esclerose múltipla , tuberculose , doenças cardíacas e diabetes, o consenso é que os níveis de suplementação não são benéficos. Pensa-se que a tuberculose pode resultar em níveis mais baixos. No entanto, não está totalmente claro como os dois estão relacionados.
Bioquímica
Estrutura
Colecalciferol é uma das cinco formas de vitamina D . O colecalciferol é um secosteróide , ou seja, uma molécula de esteróide com um anel aberto.
Mecanismo de ação
Por si só, o colecalciferol é inativo. É convertido em sua forma ativa por duas hidroxilações : a primeira no fígado, por CYP2R1 ou CYP27A1 , para formar 25-hidroxicolecalciferol ( calcifediol , 25-OH vitamina D 3 ). A segunda hidroxilação ocorre principalmente no rim através da ação do CYP27B1 para converter 25-OH vitamina D 3 em 1,25-dihidroxicolecalciferol ( calcitriol , 1,25- (OH) 2 vitamina D 3 ). Todos estes metabolitos são ligados no sangue para a proteína de vitamina D-binding . A ação do calcitriol é mediada pelo receptor da vitamina D , um receptor nuclear que regula a síntese de centenas de proteínas e está presente em praticamente todas as células do corpo.
Biossíntese
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O 7-desidrocolesterol é o precursor do colecalciferol. Dentro da camada epidérmica da pele, o 7-desidrocolesterol sofre uma reação eletrocíclica como resultado da luz UVB em comprimentos de onda entre 290 e 315 nm, com pico de síntese ocorrendo entre 295 e 300 nm. Isso resulta na abertura do anel B do precursor da vitamina por meio de uma via conrotatória, produzindo a pré- vitamina D3 (pré-colecalciferol). Num processo que é independente de luz UV, o pré-colecalciferol é então submetido a uma [1,7] antarafacial sigmatrópico rearranjo e aí finalmente isomeriza a forma de vitamina D 3 .
Os comprimentos de onda UVB ativos estão presentes na luz solar, e quantidades suficientes de colecalciferol podem ser produzidas com exposição moderada da pele, dependendo da força do sol. A hora do dia, a estação do ano e a altitude afetam a intensidade do sol, e a poluição, a cobertura de nuvens ou o vidro reduzem a quantidade de exposição aos raios UVB. A exposição do rosto, braços e pernas, em média 5–30 minutos duas vezes por semana, pode ser suficiente, mas quanto mais escura a pele e mais fraca a luz solar, mais minutos de exposição são necessários. A overdose de vitamina D é impossível devido à exposição aos raios ultravioleta; a pele atinge um equilíbrio onde a vitamina se degrada tão rápido quanto é criada.
O colecalciferol pode ser produzido na pele a partir da luz emitida pelas lâmpadas UV nas câmaras de bronzeamento , que produzem ultravioleta principalmente no espectro UVA , mas normalmente produzem 4% a 10% das emissões UV totais como UVB. Os níveis sanguíneos são mais elevados nas utilizações frequentes de salões de bronzeamento.
Pode-se contestar se o colecalciferol e todas as formas de vitamina D são, por definição, " vitaminas ", uma vez que a definição de vitaminas inclui que a substância não pode ser sintetizada pelo corpo e deve ser ingerida. O colecalciferol é sintetizado pelo corpo durante a exposição à radiação UVB.
As três etapas na síntese e ativação da vitamina D 3 são reguladas da seguinte forma:
- O colecalciferol é sintetizado na pele a partir do 7-desidrocolesterol sob a ação da luz ultravioleta B (UVB). Ele atinge um equilíbrio após vários minutos, dependendo da intensidade da UVB à luz do sol - determinada pela latitude, estação, cobertura de nuvens e altitude - e da idade e grau de pigmentação da pele.
- A hidroxilação no retículo endoplasmático dos hepatócitos hepáticos de colecalciferol em calcifediol (25-hidroxicolecalciferol) por 25-hidroxilase é fracamente regulada, se é que é, e os níveis sanguíneos desta molécula refletem amplamente a quantidade de colecalciferol produzido na pele combinado com qualquer vitamina D 2 ou D 3 ingeridos.
- A hidroxilação nos rins de calcifediol em calcitriol por 1-alfa-hidroxilase é rigidamente regulada: é estimulada pelo hormônio da paratireóide e serve como o principal ponto de controle na produção do hormônio circulante ativo calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D 3 ).
Produção industrial
O colecalciferol é produzido industrialmente para uso em suplementos vitamínicos e para fortificar alimentos . Como medicamento farmacêutico , é denominado colecalciferol ( USAN ) ou colecalciferol ( INN , BAN ). É produzido pela irradiação ultravioleta do 7-desidrocolesterol extraído da lanolina encontrada na lã de ovelha . O colesterol é extraído da gordura da lã e dos álcoois da cera da lã obtidos da limpeza da lã após a tosquia. O colesterol passa por um processo de quatro etapas para formar o 7-desidrocolesterol, o mesmo composto que é produzido na pele dos animais. O 7-desidrocolesterol é então irradiado com luz ultravioleta. Alguns isômeros indesejados são formados durante a irradiação: eles são removidos por várias técnicas, deixando uma resina que derrete em cerca da temperatura ambiente e geralmente tem uma potência de 25.000.000 a 30.000.000 unidades internacionais por grama.
O colecalciferol também é produzido industrialmente para uso em suplementos vitamínicos a partir de líquenes , o que é adequado para veganos.
Estabilidade
O colecalciferol é muito sensível à radiação ultravioleta e irá rapidamente, mas de forma reversível, se decompor para formar supra-esteróis , que podem se converter irreversivelmente em ergosterol .
Rodenticida
Os roedores são um pouco mais suscetíveis a altas doses do que outras espécies, e o colecalciferol tem sido usado em iscas venenosas para o controle dessas pragas.
O mecanismo do colecalciferol em altas doses é que ele pode produzir " hipercalcemia , que resulta em calcificação sistêmica dos tecidos moles, levando à insuficiência renal , anormalidades cardíacas , hipertensão , depressão do SNC e distúrbios gastrointestinais. Os sinais geralmente se desenvolvem dentro de 18-36 horas após a ingestão e pode incluir depressão, perda de apetite , poliúria e polidipsia . " O colecalciferol em alta dose tende a se acumular rapidamente no tecido adiposo, embora seja liberado mais lentamente, o que tende a atrasar o tempo de morte por vários dias a partir do momento em que a isca em alta dose é introduzida.
Na Nova Zelândia , gambás se tornaram uma praga importante. Para o controle do gambá , o colecalciferol tem sido usado como ingrediente ativo em iscas letais. O LD 50 é de 16,8 mg / kg, mas apenas 9,8 mg / kg se carbonato de cálcio for adicionado à isca. Os rins e o coração são órgãos-alvo. DL 50 de 4,4 mg / kg foi relatado em coelhos, com letalidade para quase todos os coelhos que ingeriram doses superiores a 15 mg / kg. A toxicidade foi relatada em uma ampla gama de dosagens de colcalciferol, com LD 50 tão alta quanto 88 mg / kg ou tão baixa quanto 2 mcg / kg relatada para cães.
Os pesquisadores relataram que o composto é menos tóxico para espécies não-alvo do que as gerações anteriores de rodenticidas anticoagulantes ( varfarina e congêneres ) ou Bromethalin , e que a intoxicação por retransmissão (envenenamento por comer um animal envenenado) não foi documentada. No entanto, a mesma fonte relata que o uso de colecalciferol em rodenticidas ainda pode representar um risco significativo para outros animais, como cães e gatos, quando a isca de rodenticida ou outras formas de colcalciferol são ingeridas diretamente.
Veja também
- Hipervitaminose D , envenenamento por vitamina D
- Ergocalciferol , vitamina D 2 .
- 25-hidroxivitamina D3 1-alfa-hidroxilase , uma enzima renal que converte calcifediol em calcitriol.
Referências
links externos
- Página do NIST Chemistry WebBook para colecalciferol
- Metabolismo da vitamina D, hormônios sexuais e função reprodutiva masculina.
- "Colecalciferol" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.